Атеросклероз – не только генерализованное, но и постоянно прогрессирующее заболевание. Пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, покрывающие атеросклеротическую бляшку, проявления атеросклероза носят стабильный характер [2]. При появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки освобождается тромб, состоящий из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Тромбообразование на поверхности поврежденной атеромы происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада. Следовательно, препараты, ингибирующие агрегацию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются наиболее обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза [2].
Исторически наибольшей популярностью, в т. ч. в силу экономических причин, пользуется ацетилсалициловая кислота (АСК), которая была синтезирована Шарлем Герхардом в 1853 г. Сотрудник фармацевтического концерна Bayer Феликс Хоффман в процессе работы над улучшением органического синтеза АСК в 1897 г. сумел получить ее в чистом виде. В 1899 г. началось производство препарата под названием «аспирин» в качестве анальгезирующего, жаропонижающего и противовоспалительного средства. Новому препарату дали название, соединив букву «а» от слова «ацетил» и часть «спирин» от немецкого Spisaure, которое, в свою очередь, произошло от латинского названия лабазника вязолистного (Spiraea ulmaria) ‒ растения, содержащего большое количество салициловой кислоты. В 1949 г. Поль Гибсон впервые изложил данные о потенциальной роли АСК в лечении коронарного тромбоза у больных стенокардией [3].
Впервые сообщения о высокой корреляции между применением АСК и снижением частоты транзиторных ишемических атак (ТИА) и инсульта появились в 1970-х годах. Тогда были получены убедительные доказательства эффективности АСК при сердечно-сосудистых заболеваниях [4]. Это позволило Управлению по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами США (FDA) в 1980 г. одобрить назначение АСК для вторичной профилактики ишемического инсульта, а в 1985 г. – инфаркта миокарда (ИМ) [5]. Эффективность, доступность и экономическая польза от применения АСК с учетом широкой распространенности болезней системы кровообращения сделали этот препарат популярным и широко используемым в целях лечения и профилактики ССЗ.
АСК в первичной профилактике ишемического инсульта
Успешный многолетний опыт применения АСК у пациентов с уже имеющейся патологией сердечно-сосудистой системы закономерно навел ученых на предположение, что препарат может быть полезен и лицам без заболевания сердца. Данная гипотеза была реализована в ряде крупных рандомизированных испытаний – PHS [6], BDT [7], TPT [8], HOT [9], PPP [10], WHS [11] – и метаанализов, включая обширный метаанализ ATTC [12].В первом крупном проспективном плацебо-контролируемом исследовании [6], включившем здоровых мужчин, показано статистически значимое уменьшение риска развития ИМ у мужчин старше 50 лет, в то время как существенного влияния на частоту развития ишемического инсульта АСК не оказывала. В дальнейшем целесообразность первичной профилактики с помощью АСК стали изучать у пациентов с факторами риска ССЗ. Так, по данным субанализа исследования HOT [9], пациенты с артериальной гипертензией (АГ), хронической болезнью почек (ХБП) и скоростью клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м2 на фоне терапии АСК имели наиболее низкий риск инсульта [13]. Кроме того, на 51% снизилась общая смертность, на 64% – кардиоваскулярная смертность.
Результаты метаанализа первых пяти исследований [6–10] продемонстрировали достоверное снижение на 32% относительного риска (ОР) ИМ. При этом не наблюдалось существенного влияния на частоту сосудистой смерти, риск возникновения несмертельного инсульта и ишемического инсульта (ОР 0,97; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–1,22), но отмечена тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта (ОР 1,56; 95% ДИ 0,99–2,46).
Однако представленные данные получены в основном у мужчин; только 7% всех сосудистых событий произошли у женщин (180 из 2402 человек), что было явно недостаточно для дополнительной статистической обработки.
Крупнейшим клиническим исследованием, призванным восполнить этот пробел, стало исследование WHS [11], в которое было включено 39 876 женщин в возрасте 45 лет и старше, не имевших в анамнезе коронарного или цереброваскулярного заболевания, онкологической и другой серьезной патологии. Через 10 лет после ежедневного приема АСК (100 мг/сут) не было отмечено снижения риска ИМ, но уменьшился ОР инсульта на 17%. Это произошло за счет статистически значимого 24% уменьшения риска ишемического инсульта (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63–0,93) на фоне сопоставимого возрастания на 24% риска геморрагического инсульта. При анализе подгрупп оказалось, что профилактическое действие АСК в отношении риска ишемического инсульта проявляется у женщин 65 лет и старше при наличии АГ, гиперлипидемии, сахарного диабета, а также как минимум при 10% 10-летнем риске сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Причина различной гендерной эффективности АСК, заключающейся в способности предупреждать ИМ у мужчин (но не у женщин) и инфаркт мозга у женщин (но не у мужчин), не известна и не может быть объяснена различной реактивностью тромбоцитов в зависимости от пола [14, 15].
Повторный анализ исследований, посвященных использованию АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) с учетом WHS, был проведен в 2006 г. [16]. В него вошли 6 проспективных контролируемых исследований, включивших в совокупности 95 456 человек. Применение АСК у 51 342 женщин сопровождалось достоверным уменьшением риска ССО на 12% и инсульта на 17% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,70–0,97) за счет меньшей частоты ишемических инсультов при отсутствии существенного влияния на частоту геморрагического инсульта. Частота ИМ, общая и сердечно-сосудистая смертность в группе активного лечения существенно не изменилась. В то же время прием АСК у 44 114 мужчин сопровождался достоверным уменьшением риска сердечно-сосудистых событий на 14% и ИМ на 32%. При этом риск геморрагического инсульта у мужчин, принимавших АСК, оказался выше на 69% (ОР 1,69; 95% ДИ 1,04–2,73). Частота ишемического инсульта, общая и сердечная смертность в группе АСК существенно не изменились.
Итак, в абсолютном выражении профилактический эффект АСК был невелик: за 6,4 года удалось предотвратить 3 ССО на каждую 1000 женщин и 4 – на каждую 1000 мужчин. При этом польза существенно нивелировалась повышенным риском серьезных кровотечений: около 3-х событий на 1000 пролеченных [17]. Однако следует учитывать, что данные о возможных различиях эффектов АСК в первичной профилактике ССО в зависимости от пола касаются больных с низким риском, без клинически выраженного атеросклероза [17].
Таким образом, использование АСК в широких рамках первичной профилактики у здоровых лиц остается дискутабельным [18, 19]. Низкие дозы АСК могут быть полезными у мужчин старше 55 лет и у женщин старше 75 лет в случае умеренного и высокого (10% и выше) 10-летнего риска смерти от ССЗ, рассчитанного по шкале SCORE [20, 21].
В 2002 г. Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям выпустила документ, в котором низкие дозы АСК были рекомендованы в качестве первичной профилактики ССО у пациентов высокого риска [22]. Риск их развития у конкретного человека предлагается оценивать с учетом пола, возраста, уровня общего холестерина, наличия АГ, сахарного диабета, ХБП и курения. Однако дискуссия на тему эффективности и безопасности АСК на этом не закончилась и неизменно находит поводы для своего продолжения [23].
Рискам фатальных и тяжелых кровотечений, а также желудочно-кишечных расстройств (диспепсия, рвота, ульцерация), связанных с приемом АСК, уделяется особое внимание. Существует мнение, что в эпоху статинов и современных антигипертензивных препаратов наряду с модификацией образа жизни широкому применению АСК для первичной профилактики ССЗ не осталось места [24]. Это утверждение аргументируется данными метаанализа, не выявившего какого-либо влияния АСК на частоту ССО, при этом риск всех и больших кровотечений в группе АСК был существенно выше [25]. В то же время на основании детального анализа результатов рандомизированных исследований опровергается мнение, что прием АСК сопряжен с увеличением риска фатальных кровотечений, а более четкий анализ структуры геморрагических осложнений и разработка методов по их предотвращению, возможно, позволит сместить это равновесие в пользу приема АСК [23].
В обзоре K. Park и A.A. Bavry, посвященном преимуществам и недостаткам применения АСК при первичной профилактике ССЗ, рассматриваются дальнейшие перспективы ее изучения [26]. Авторы предлагают проведение исследований с более низкими дозами препарата с целью сведения риска кровотечений к минимуму, создание специальных форм АСК, а также новую форму оценки эффективности АСК с учетом широкого применения современных лекарственных средств, включая статины.
Так как АСК назначается на неопределенно долгий срок, одним из основных вопросов остается проблема приверженности терапии, и в частности переносимости. Эпидемиологическое исследование ФОРПОСТ [27], включавшее пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), демонстрирует, что до четверти пациентов прекращают терапию АСК в течение года в связи с осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такими как изжога, боль в желудке, диспепсия и т. д. При этом буферные и «простые» (незащищенные) формы АСК переносились наиболее плохо.
Создание буферных форм АСК изначально предназначалось для увеличения скорости растворения и всасываемости препарата, а не для снижения риска повреждения стенки желудка за счет уменьшения кислотности. Было определено, что буферная форма АСК не оказывает прямого эффекта на внутрижелудочную кислотность и так же, как и незащищенные формы, может оказывать местное повреждающее действие на стенку желудка [28]. При этом нежелательные явления со стороны ЖКТ при применении АСК в большинстве случаев характерны именно для желудка (и пищевода в случае рефлюкс-эзофагита), что связано с прямым контактом АСК со слизистой [29]. Прием незащищенной АСК приводит к эндоскопически наблюдаемым острым повреждениям слизистой желудка. Эти изменения отмечаются в пределах 1 часа от момента приема таблетки [30].
Одной из альтернативных стратегий является разработка новых кишечнорастворимых форм АСК, которые должны снизить раздражающее действие препарата на слизистую желудка, а значит, уменьшить риск желудочно-кишечных кровотечений [26]. Теоретическим обоснованием данного подхода являются незначительная (10%) абсорбция АСК в желудке и доказательства того, что для повреждения желудка аспирином необходим прямой контакт активного вещества и слизистой. В двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании влияния разных форм АСК на слизистую оболочку желудка было продемонстрировано, что уже в первые сутки приема препаратов при эндоскопии отмечалось статистически значимое снижение степени повреждения желудка и 12-перстной кишки в группе принимавших кишечнорастворимую форму АСК (Аспирин® Кардио) по сравнению с получавшими незащищенную АСК. Эта разница дополнительно увеличивалась на 7-е сутки приема препарата [31]. Самым крупным опубликованным исследованием на сегодняшний день является проспективное эпидемиологическое исследование переносимости кишечнорастворимой формы АСК. В рамках данного исследования более 1,5 тыс. пациентов, принимавших незащищенную АСК, перевели на Аспирин® Кардио и продолжили за ними наблюдение в течении 2-х лет. Уже через 3 мес. отмечалось выраженное снижение количества жалоб на такие симптомы, как дискомфорт в желудке или изжога. Через 2 года количество упомянутых жалоб снизилось на 85% и 78% соответственно [32].
Однако есть мнение, что использование кишечнорастворимых форм у больных со стабильной ИБС, сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью сопровождается резистентностью к АСК вследствие замедленного и недостаточного всасывания препарата в кишечнике и нарушения его биодоступности [33]. В то же время показано, что стойкая (истинная) резистентность к АСК встречается крайне редко, а так называемая «псевдорезистентность» чаще всего возникает при назначении кишечнорастворимой формы пациентам, ранее не принимавшим АСК [34]. Продемонстрировано, что уже через неделю терапии кишечнорастворимая форма АСК проявляет достаточную эффективность, т. е. первоначально возникающая резистентность носит временный характер [35]. Поэтому «псевдорезистентность» легко преодолевается назначением обычной АСК в качестве первоначального препарата с дальнейшим переходом на кишечнорастворимые формы.
Возвращаясь к вопросам первичной профилактики инсульта, необходимо подчеркнуть, что целесообразность назначения АСК у больных с инструментальными или клиническими проявлениями атеротромбоза, но не имеющими цереброваскулярной патологии, не вызывает полемики [36]. К этой категории можно отнести пациентов с асимптомным стенозом сонных артерий, коронарной патологией, ишемией нижних конечностей без дополнительных факторов риска [37–39].
АСК во вторичной профилактике ишемического инсульта
Антитромботическая терапия является обязательной для всех пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА [19, 38, 40]. При этом пероральные антикоагулянты показаны больным, перенесшим кардиоэмболический инсульт (КЭИ) на фоне фибрилляции предсердий (ФП), ревматического митрального стеноза, протезированных клапанов сердца, острого ИМ и дилатационной кардиомиопатии [38, 40, 41]. Остальные пациенты нуждаются в длительном приеме тромбоцитарных антиагрегантов.АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, используемым во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта. Прием АСК снижает риск сосудистых событий в широком диапазоне терапевтической дозы (50‒1300 мг/сут), хотя высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных явлений (язвенное поражение ЖКТ, кровотечения). Поэтому в рекомендациях указывается, что дозировки АСК для рутинного использования не должны превышать 75‒150 мг, хотя в других источниках диапазон дозировок АСК представлен значительно шире и составляет 50‒325 мг/сут [42]. Вероятно, все же нецелесообразно в качестве длительной базисной терапии использовать дозировки АСК свыше 150 мг, т. к. это не приносит дополнительной пользы, а риск геморрагических осложнений может увеличиться [41].
Известно, что атеротромбоз и хроническая кардиальная патология (ФП, протезированные клапаны), особенно у пожилых больных, могут сочетаться, что иногда побуждает к одновременному применению тромбоцитарных антиагрегантов и пероральных антикоагулянтов. Однако необходимо предостеречь от рутинного применения подобных комбинаций, т. к. имеются сведения об увеличении в 2‒3 раза и более ОР геморрагических осложнений при одновременном использовании АСК и пероральных антикоагулянтов [43]. При этом риски ССО дополнительно не уменьшаются. Поэтому при атеротромботических нарушениях в рутинной практике пациентам, находящимся на лечении пероральными антикоагулянтами, назначение длительной антиагрегантной терапии нецелесообразно за исключением случаев перенесенных операций стентирования или развития ОКС [43, 44].
Еще у одной категории пациентов, перенесших КЭИ на фоне изолированного поражения аортального клапана, пролапса митрального клапана, кальцификации митрального кольца, открытого овального окна без признаков коагулопатии, предпочтительно использование АСК [38]. При одновременном наличии у одного больного патологии камер и клапанов сердца, потенциально ответственных за эмболические осложнения, величина ишемического очага может косвенно указывать на актуальный источник церебрального поражения. Так, клапанная патология ассоциируется с небольшими по размеру инфарктами мозга, что может помочь в выборе конкретного антитромботического средства [45]. Комбинированное назначение пероральных антикоагулянтов и тромбоцитарных антиагрегантов (АСК, клопидогрел) допускается при развитии ОКС, необходимости выполнения чрескожных коронарных или каротидных вмешательств на фоне ФП, а также при повторных эмболических событиях на фоне адекватной терапии атриовентрикулярного канала при ревматическом митральном стенозе или искусственных клапанах сердца [39].
