Нимесулид: возможные механизмы действия, показания к назначению, особенности применения в клинической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 29.11.2013 стр. 1546
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Скороходов А.П., Полянская О.В. Нимесулид: возможные механизмы действия, показания к назначению, особенности применения в клинической практике // РМЖ. 2013. №30. С. 1546

Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, они уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов.

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид) – представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ-2, используется в клинической практике с 1985 г. Впервые он появился на фармацевтическом рынке Италии и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах мира [1, 2]. В Российской Федерации препараты нимесулида появились впервые в 1997 г.
Максимальная концентрация нимесулида в плазме составляет от 2,86 до 6,50 мг/л и достигается в течение 1,22–2,75 ч после перорального приема. Прием пищи не влияет на абсорбцию нимесулида, он быстро и почти полностью абсорбируется. Период полувыведения составляет от 1,8 до 4,73 ч, в моче и фекалиях нимесулид определяется в минимальных концентрациях, основной путь его элиминации из организма – это метаболическая трансформация с образованием 4’-гидроксипроизводного, которое также обладает противовоспалительными и анальгетическими свойствами, но выраженными в меньшей степени. Данный метаболит нимесулида определяется в моче и кале, в основном в конъюгированной форме. Благодаря короткому периоду полувыведения нимесулид не аккумулируется у пожилых пациентов с субклиническим снижением ренальной функции и/или концентрации альбуминов плазмы [3].
Основные эффекты НПВП ассоциированы с блокадой циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, который превращает арахидоновую кислоту (обязательный компонент мембраны любой клетки) в предшественник простагландинов (ПГ) [4]. Продукция ЦОГ-2 резко увеличивается при воспалении, а ПГ, образуемые под влиянием ЦОГ-2, вызывают гипералгезию и потенцируют действие других медиаторов воспаления. НПВП снижают чувствительность болевых рецепторов, уменьшают отек тканей в очаге воспаления, ослабляя механическое сдавление ноцицепторов. Центральный механизм действия НПВП связан с угнетением синтеза ПГ, которые образуются в центральной нервной системе и способствуют передаче болевого сигнала [5].
Показаниями к применению нимесулида являются различные заболевания и состояния: болевые синдромы различного происхождения (головная, зубная, менструальная боли, последствия травм, боли послеоперационного периода, при ревматизме и др.), инфекционно-воспалительные заболевания (травматические и послеоперационные), дегенеративные и воспалительные заболевания опорно-двигательной системы (артриты, остеоартрозы, остеохондроз, бурсит, радикулит, ревматизм), урологические, гинекологические и сосудистые заболевания, а также заболевания, сопровождающиеся повышением температуры тела.
Данный препарат можно использовать как для купирования острых болевых синдромов, так и для относительно продолжительной терапии хронической боли [6–8].
Нимесулид зарекомендовал себя как высокоэффективное обезболивающее средство, что было продемонстрировано в различных исследованиях. Например, по данным исследования, проведенного в Финляндии (n=102), нимесулид 100 мг, назначавшийся 2 раза/сут., превосходил ибупрофен в дозе 600 мг 3 раза/сут. как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции позвоночника. К 10-му дню от начала лечения на фоне приема нимесулида отмечено более чем двукратное улучшение функциональной активности. Нимесулид существенно реже (примерно в 2 раза – 7% против 13%) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ по сравнению с препаратом контроля [9].
Эффективность нимесулида была продемонстрирована и в российском исследовании (n=140) у пациентов с различными дорсалгиями [10], а также у больных с ревматологической патологией [11–16].
Нимесулид подавляет гипералгезию в рекордно короткие для НПВП (и не только) сроки – уже через 15 мин. после приема препарата. Все НПВП вызывают уменьшение гипералгезии, однако эффект нимесулида превосходит таковой рофекоксиба при сравнительно одинаковой эффективности с диклофенаком и целекоксибом, и только у нимесулида эффект развивается в столь сжатые сроки [17]. Также на культуре нейронов задних спинальных ганглиев, дающих начало чувствительному корешку, было продемонстрировано, что только нимесулид обладает способностью подавлять концентрацию субстации Р в течение 70 мин., тогда как другие препараты (целекоксиб, диклофенак) справляются с этой задачей только через 36 ч. Данный препарат обладает также способностью снижать протеинкиназу С ε (как и парацетамол) [18]. Преимуществом нимесулида является быстрое развитие действия. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови [19].
В другом исследовании при применении нимесулида было показано достоверное уменьшение выраженности локального болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставных группах, снижение локально повышенного мышечного тонуса, уменьшение выраженности симптомов «натяжения» нервных корешков у пациентов с остеоартрозом коленного сустава и болью в нижней части спины [20].
Высокая эффективность данного препарата в лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, в т.ч. суставов позвоночника, связана не только с основным механизмом действия в виде ингибирования фермента циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2), но и с особым действием на хрящевую ткань, а именно – антипротеазное действие в отношении эластазы нейтрофилов, хрящевой коллагеназы и стромелизина, что приводит к отсутствию повреждающего действия на хрящ. Это ставит препарат на особое место в ряду других НПВП. Кроме того, нимесулид ингибирует выработку фактора некроза опухоли α, продукцию гистамина, интерлейкина-1b и фактора апоптоза хондроцитов [21], подавляет активность металлопротеиназ. Нимесулид (Найз®) влияет также на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации (хемотаксис и продукция супероксиданиона), что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты [22]. Эти дополнительные механизмы действия нимесулида обусловливают его высокое протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов [23–26].
Выпускается нимесулид как в формах для перорального приема (пакетированные саше из фольги, суспензии, порошки, таблетки), так и в трансдермальных формах (гель). Гелевая форма (Найз® гель) препарата, который наносится непосредственно на болезненный участок, быстро впитывается и оказывает хорошее противоболевое воздействие, особенно в дебюте заболевания. Периферический антиноцицептивный эффект может быть результатом активации некоторых типов К+-каналов мембраны нейрона, вызывающих гиперполяризацию периферических терминалей первичных афферентов. Нимесулид гель обладает достаточной обезболивающей и противовоспалительной активностью, сочетающейся с хорошей переносимостью, а, следовательно, и клинической эффективностью.
Гелевая форма лекарственного средства обеспечивает более быстрое проникновение в глубокие ткани, чем при использовании других форм (мази, кремы), и вызывает дополнительный обезболивающий эффект, рекомендуется в комплексном лечении при остеохондрозе позвоночника [27].
Для нимесулида характерен ряд лекарственных взаимодействий. Согласно своей абсорбции, нимесулид способен снижать концентрацию фуросемида. Нимесулид активно связывается с белками плазмы и может конкурировать с другими препаратами за эти связи (фенобарбитал, салициловая кислота, толбутамин). Нимесулид может также полностью вытеснять салициловую кислоту и фуросемид из связей с белками плазмы, однако варфарин вытеснить не может. Было описано снижение концетрации теофиллина в плазме крови пациентов, которым был назначен также и нимесулид. Ранее высказывалось предположение, что нимесулид способен потенцировать гипогликемический эффект глибенкламида, однако в дальнейших исследованиях были исключены влияния нимесулида на концентрацию глюкозы в плазме крови у диабетиков, которые получают сахароснижающие препараты этой группы параллельно с нимесулидом. У некоторых пациентов, получающих варфарин, отмечается повышение антикоагулянтного эффекта при приеме нимесулида, поэтому следует производить мониторинг коагулограммы у пациентов, получающих одновременно оба препарата. Нимесулид способен также снижать натрийуретический эффект фуросемида и усиливать фуросемид-индуцированное снижение клубочковой фильтрации и почечного кровотока за счет ингибирования почечной циклооксигеназы [28].
Нимесулид можно успешно использовать для купирования болевого синдрома у пациентов с непереносимостью препаратов ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, а также у больных с НПВП-индуцируемой бронхиальной астмой [29]. Однако необходимо отметить, что наличие атопии в анамнезе у пациента является одним из основных факторов риска по развитию непереносимости НПВП, в т.ч. нимесулида. Нередко отмечаются перекрестные аллергические реакции между парацетамолом (32%) и нимесулидом (25%) [30].
Что касается возраста больных, то было показано, что фармакокинетический профиль нимесулида и его гидроксиметаболита при использовании в стандартных дозах (100 мг 2 раза/сут.) не изменяется в зависимости от возраста (у пациентов моложе 80 лет), поэтому не требуется какая бы то ни было коррекция дозы.
Важным вопросом безопасного применения нимесулида является оценка его влияния на функцию печени. В среднем серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженным холестатическим [31] и цитолитическим синдромами или острой печеночной недостаточностью [32], возникают на фоне регулярного приема НПВП примерно у 1 из 10 тыс. пациентов [33, 34]. Механизм повреждения гепатоцитов сложен и связан с активацией хемооксигеназы-1 и работой системы цитохрома Р-450, в результате чего у пациента развивается гепатит [35]. EMEA (Общеевропейский орган по надзору за лекарственными средствами), тщательно рассмотрев вопрос о безопасности нимесулида, в 2003 г. принял решение, что гепатотоксичность этого препарата не выше, чем других НПВП, и определил возможность продолжения его использования в странах Европейского союза [36]. Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов не чаще, чем «традиционные» НПВП [8, 37, 38]. Серьезные гепатотоксические реакции при использовании НПВП являются редкой патологией (возникает примерно у 1 из 10 тыс. больных), не сопоставимой по частоте с осложнениями со стороны ЖКТ [39, 40]. По данным других авторов, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций при назначении нимесулида составляет еще меньшую величину: 0,1 на 100 тыс. курсов терапии [41].
В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что нимесулид снижает степень нейронального повреждения (снижение объема очага поражения, выраженности неврологического дефицита) и частоту геморрагических трансформаций ишемических очагов, вызванных тромболитической реперфузией при фокальной ишемии мозга за счет угнетения экспрессии матриксных металлопротеиназ ММР-9 и ММР-2 [42]. Продемонстрировано, что нимесулид обладает дозозависимым нейропротективным эффектом как относительно величины очага, так и восстановления неврологического дефицита, в частности двигательного. Наибольшая эффективность показана для дозы 12 мг/кг по сравнению с дозами 3 и 6 мг/кг [43]. Также нимесулид снижает выраженность оксидативного стресса, развивающегося у животных после глобальной церебральной ишемии, что проявляется снижением концентрации глутатиона в гиппокампе животных, падением интенсивности перекисного окисления липидов в виде снижения уровня малонового диальдегида и 4-hydroxy-alkenals (4–HDA), липидных гидроксипероксидов у животных, получавших в качестве нейропротективного средства нимесулид, по сравнению с контрольной группой [44]. Было показано, что использование нимесулида приводит также к снижению активности аттенуированной ацетилхолинэстеразы, концентрации такого провоспалительного маркера, как фактор некроза опухоли α, уменьшает поведенческие нарушения и расстройства памяти, спровоцированные церебральной ишемией [45]. В другом исследовании было показано снижение концентрации 3-нитротирозина в плазме крови, интерлейкина 1β во фронтальной коре и сердце. При этом не было выявлено положительного эффекта нимесулида на мРНК, ответственную за выработку ЦОГ-2, концентрацию амилоида и ПГЕ2 в цереброспинальной жидкости, количество очагов повреждения белого вещества головного мозга по данным МРТ [46].
Нейропротективный эффект нимесулида был продемонстрирован также в гистофлюоресцентном исследовании с использованием такого маркера нейрональной дегенерации, как Fluoro-Jade B. Небольшое количество Fluoro-Jade B-позитивных клеток определялось в СА-1 области гиппокампа ишемизированных животных, получавших нимесулид, тогда как у контрольных животных все клетки погибли [47]. Проводились исследования, оценивающие возможность терапии некоторых нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера, с помощью стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, однако каких бы то ни было обнадеживающих результатов в этом направлении получено не было [48]. Тем не менее, в отдельных работах приводятся данные о том, что простагландин Е2, продуцируемый под влиянием ЦОГ-2, оказывает регуляторное действие на возбудимость мембран и пластичность синапсов зубчатой извилины гиппокампа, тогда как селективные ингибиторы ЦОГ-2, и в частности нимесулид, существенно снижают возбудимость постсинаптических мембран дендритов этой области [49].
Таким образом, удачное сочетание эффективности, хорошей переносимости и доступной стоимости делает нимесулид (Найз®) одним из наиболее привлекательных представителей группы НПВП. В нашей стране имеется большой и в целом позитивный опыт длительного использования этого лекарства в различных отраслях медицины.

Литература
1. Rainsford K.D. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions // Rheumatol. (Oxford). 1999. Vol. 38(Suppl. 1). P. 4–10.
2. Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide: 25 years later // Minerva Med. 2010. Vol.101(4). P. 285–293.
3. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide // Clin. Pharmacokinet. 1998. Vol. 35(4). P. 247–274. Department of Pharmacokinetics and Biochemistry, Research Centre, Monza, Italy.
4. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. фармакол. терапия. 1999. № 8 (1). С. 65–69.
5. Воробьева О.В. Нимесулид: химическая структура, механизм действия, фармакокинетика, спектр безопасности // Справочник поликлинического врача. 2010. № 9.
6. www.rlsnet.ru
7. Рябинкина Т.С. Роль нимесулида в практике врачей хирургического профиля // Хирургия. 2009. № 2. НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина, Москва
8. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА-пресс, 2009.
9. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L. et al. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen // Spine. 2000. Vol. 25(12). P. 1579–1585.
10. Koval'chuk V.V., Efimov M.A. Efficacy and tolerability of short courses of nonsteroid anti-inflammatory drugs in the treatment of dorsalgia: results of the comparative study // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2010. Vol. 110(1). P. 55–58.
11. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Новое в доказательной медицине Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? // Consilium Medicum. 2007. Т. 09, № 2.
12. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // РМЖ. 2001. № 15. С. 6–8.
13. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите // Тер. арх. 2003. № 5. С. 60–64.
14. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите // РМЖ. 2006. № 16. С. 24–29.
15. Минушкин О.Н. Использование препарата Найз у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Науч.-практич. ревматол. 2003. № 5. С. 72–76.
16. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2-ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий // Науч.-практич. ревматол. 2003. № 1. С. 45–48.
17. Барскова В.Г. Значение для клинической практики свойств нимесулида, не связанных с подавлением циклооксигеназы-2 // Consilium Medicum. 2009. Т. 11, № 9.
18. Vellani V., Franchi S., Prandini M. et al. Effects of NSAIDs and paracetamol (acetaminophen) on protein kinase C epsilon translocation and on substance P synthesis and release in cultured sensory neurons // J. Pain. Res. 2013. Vol. 6. P. 111–120.
19. Rainsford KD. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22(6). P. 1161–1170.
20. Ilic K., Sefik–Bukilica M., Jankovic S., Vujasinovic–Stupar N. Efficacy and safety of two generic copies of nimesulide in patients with low back pain or knee osteoarthritis // Reumatismo. 2009. Vol. 61(1). P. 27–33.
21. Dallegri F., Ottonello L. Are there any differences among non-steroidal anti-inflammatory drugs? Focus on nimesulide // Clin. Drug. Investig. 2007. Vol. 27 (Suppl. 1). P. 15–22.
22. de Mello S.B., Laurindo I.M., Cossermelli W. Action of the 4-nitro-2-phenoximethanesulphonanilide (nimesulide) on neutrophil chemotaxis and superoxide production // Sao Paulo Med. J. 1994. Vol.112(1). P. 489–494.
23. Шаров M.Н., Фищенко О.Н. Эффективность применения нимесулида в терапии дорсопатий // Consilium Medicum. Неврология. 2010. №1.
24. Котова О.В. Боль в спине: предотвратить хронизацию // РМЖ. Неврология. Психиатрия. 2011. № 30. С.1872–1873.
25. Существуют ли различия между нестероидными противовоспалительными препаратами? В центре внимания нимесулид // Consilium medicum. 2013. № 2. Т. 15. С. 101.
26. Rainsford K.D. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions // Rheumatol.(Oxford). 1999. Vol. 38(Suppl. 1). P. 4–10.
27. Камчатнов П.Р., Трубецкая Е.А., Умарова Х.Я. Возможность применения геля Найз (нимесулид) у больных с поясничной болью, 1990.
28. Perucca E. Drug interactions with nimesulide // Drugs. 1993. Vol. 46 (Suppl. 1). P. 79–82.
29. Senna G.E., Passalacqua G.., Andri G.. et al. (Nimesulide in the treatment of patients intolerant of aspirin and other NSAIDs // Drug Saf. 1996. Vol. 2. P. 94–103.
30. Sánchez-Borges M., Capriles-Hulett A. Atopy is a risk factor for non-steroidal anti-inflammatory drug sensitivity // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. Vol. 84(1). P. 101–106.
31. Ferreiro C., Vivas S., Jorquera F. et al. Toxic hepatitis caused by nimesulide, presentation of a new case and review of the literature // Gastroenterol. Hepatol. 2000. Vol. 23(9). P. 428–430.
32. Page M., Christin F., Hayi-Slayman D. et al. Acute liver failure due to a treatment by nimesulide: another case and review // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2008. Vol. 27(9). P. 742–746.
33. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. фармакол. терапия. 1999. № 8 (1). С. 65–69.
34. Noble S., Balfour J. Meloxicam // Drugs. 1996. Vol. 51. P. 424–430.
35. Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs // Clin. Liver. Dis. 2003. Vol. 7. P. 401–413.
36. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04. http://www.emea.eu.int
37. Davis R., Brogden R.N. Nimesulide. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. 1994. Vol. 48. P. 431–454.
38. Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
39. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида // Научн.-практ. ревматол. 2004. № 1. С. 34–37.
40. McNally P. Поражения печени лекарственными препаратами //Мак Нелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии. М.: Бином, С. 235–247.
41. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide // Drug. Saf. 2002. Vol. 25. P. 633–648.
42. Wang Y., Deng X.L., Xiao X.H., Yuan B.X. A non-steroidal anti-inflammatory agent provides significant protection during focal ischemicstroke with decreased expression of matrix metalloproteinases // Curr. Neurovasc. Res. 2007. Vol.4(3). P. 176–183.
43. Candelario-Jalil E., Alvarez D., Merino N., León O.S. Delayed treatment with nimesulide reduces measures of oxidative stress following global ischemic brain injury in gerbils // Neurosci Res. 2003. Vol. 47(2). P. 245–253.
44. Alvarez E.D., Merino N., León O.S. Delayed treatment with nimesulide reduces measures of oxidative stress following global ischemic brain injury in gerbil // Neurosci Res. 2003. Vol. 47(2). P. 245–253.
45. Gaur V., Kumar A. Effect of nonselective and selective COX-2 inhibitors on memory dysfunction, glutathione system, and tumor necrosis factor alpha level against cerebral ischemia reperfusion injury // Drug. Chem. Toxicol. 2012. Vol. 35(2). P. 218–224.
46. Calderón-Garcidueñas L., Mora-Tiscareño A., Gómez-Garza G.. et al. Effects of a cyclooxygenase-2 preferential inhibitor in young healthy dogs exposed to air pollution: a pilot study // Toxicol. Pathol. 2009. Vol. 37(5). P. 644–660.
47. Candelario-Jalil E., Mhadu N.H., González-Falcón A. et al. Effects of the cyclooxygenase-2 inhibitor nimesulide on cerebral infarction and neurological deficits induced by permanent middle cerebral artery occlusion in the rat // J. Neuroinflammation. 2005. Vol. 18;2(1). P. 3.
48. Jaturapatporn D., Isaac M.G., McCleery J. Tabet Aspirin, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer's disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 15;2:CD006378.
49. Chen C., Magee J.C., Bazan N.G. Cyclooxygenase-2 regulates prostaglandin E2 signaling in hippocampal long-term synaptic plasticity // J. Neurophysiol. 2002. Vol. 87(6). P. 2851–2857. 

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak