Регтайм для ацетилсалициловой кислоты в сосудистой неврологии

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Регтайм для ацетилсалициловой кислоты в сосудистой неврологии

string(5) "47904"

Неврология

3959

17 июня 2019

Широков Е.А. 1

Филиал Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, Москва, Россия

Цереброваскулярные болезни занимают важное место среди причин смерти, сокращения продолжительности жизни и стойкой утраты трудоспособности. Повышение эффективности мер по предупреждению инсульта — одна из наиболее значимых проблем современной медицины. Ацетилсалициловая кислота (АСК) является «золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии в сосудистой неврологии. В статье показана ведущая роль АСК в предупреждении первого сосудистого события у больных с высоким кардиоваскулярным риском. Обсуждаются методы персонификации лечения, основанные на анализе результатов скринингового ультразвукового исследования сосудов мозга и лабораторных тестов. На основе анализа современных клинических рекомендаций и последних публикаций по проблеме острого периода ишемического инсульта сделаны выводы о необходимости применения АСК в ранние сроки, после появления первых симптомов заболевания. Подтверждены эффективность и безопасность АСК в ранней вторичной профилактике инсульта и других тромботических осложнений. Статья содержит новые данные о двойной антитромбоцитарной терапии после перенесенного инсульта. Опубликованные в последние годы данные о низкой эффективности АСК в первичной профилактике инсульта не отменяют необходимости антитромбоцитарной терапии у больных высокого риска. Стратификация сердечно-сосудистого риска — необходимое условие безопасного и оправданного применения антитромбоцитарных препаратов с целью предупреждения первого сосудистого события.

Ключевые слова: ишемический инсульт, предупреждение инсульта, антиагреганты, антитромбоцитарная терапия, сердечно-сосудистый риск, ацетилсалициловая кислота, Сановаск.

Ragtime for acetylsalicylic acid in vascular neurology

E.A. Shirokov

Moscow branch of S.M. Kirov Military Medical Academy

Cerebrovascular diseases are one of the most common causes of death, falling life expectancy and persistent disability. Thus, the most significant problems of modern medicine is improving the effectiveness of the preventive measures for stroke. Acetylsalicylic acid (ASA)
is the antiplatelet therapy gold standard in vascular neurology. The article shows the ASA leading role in the first vascular event prevention in patients with high cardiovascular risk. The personification treatment methods, based on the analysis of the cranial ultrasound screening results and laboratory tests are discussed. Conclusions about the need for the ASA use at the early stages of disease during the manifestation of the first symptoms were drawn on the basis of the current clinical guidelines analysis and the latest publications on the acute ischemic stroke problem. The ASA efficacy and safety in the ea rly secondary prevention of stroke and other thrombotic complications were confirmed.

The article also contains new data on dual antiplatelet therapy after a stroke. The data, published in recent years, on the ASA low efficacy in primary stroke prevention does not eliminate the need for antiplatelet therapy in high-risk patients. Cardiovascular risk stratification is a necessary condition for the safe and justified use of antiplatelet drugs to prevent the first vascular event.

Keywords: ischemic stroke, stroke prevention, antiplatelet agents, antiplatelet therapy, cardiovascular risk, acetylsalicylic acid, Sanovasc.

For citation: Shirokov E.A. Ragtime for acetylsalicylic acid in vascular neurology. RMJ. 2019;4:22–27.

Для цитирования: Широков Е.А. Регтайм для ацетилсалициловой кислоты в сосудистой неврологии. РМЖ. 2019;4:22-27.

В статье показана роль ацетилсалициловой кислоты в первичной и вторичной профилактике сосудистого события. Обсуждаются методы персонификации лечения, основанные на анализе результатов скринингового ультразвукового исследования сосудов мозга и лабораторных тестов.

Введение

Цереброваскулярные болезни (ЦВБ) занимают важное место среди причин смерти, сокращения продолжительности жизни и стойкой утраты трудоспособности. В 2016 г. в РФ число больных с впервые установленным диагнозом ЦВБ приблизилось к 9,5‰, что на 29% больше, чем в 2010 г. [1]. Рост цереброваскулярной патологии в общей структуре заболеваемости связан с увеличением средней продолжительности жизни и количества больных, перенесших инсульт [2]. Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с артериальным тромбозом, является одной из наиболее значимых проблем современной медицины. Использование с этой целью тромбоцитарных антиагрегантов (ТА) — обоснованное и наиболее перспективное направление антитромботической стратегии в сосудистой неврологии [3–6]. Для профилактики и лечения ЦВБ действующие рекомендации допускают применение препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК), дипиридамола, клопидогрела (К) и цилостазола [3, 7–10]. «Золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии (АТТ) была и остается АСК, опыт клинического применения которой превышает 100 лет.

«Кардиологические» (антитромбоцитарные) дозы АСК (75–150 мг/сут) достаточны для подавления синтеза тромбоксана А2 (индуктора агрегации тромбоцитов) и в минимальной степени ингибируют образование простагландина Е2 — цитопротектора слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Оптимальная доза АСК обеспечивает баланс эффективности и безопасности, что важно при длительном применении лекарства с профилактическими целями. Биодоступность выше для желудочнорастворимых форм препаратов АСК, ниже — для кишечнорастворимых. АСК, не покрытая растворимой оболочкой, быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, достигая пиковой концентрации в плазме крови уже через 30–40 мин. Кишечнорастворимые формы (энтерики) всасываются медленнее, максимальная концентрация АСК в плазме крови наступает через 3–4 ч и может быть существенно замедлена у больных с нарушениями функции кишечника (хронические воспалительные процессы, сахарный диабет и др.) [11]. Эти важные в практическом отношении обстоятельства определяют выбор лекарственного препарата в зависимости от поставленных целей: во всех неотложных ситуациях предпочтительнее желудочнорастворимые формы, в профилактических целях — любые препараты АСК в дозе и лекарственной форме, которые обеспечивают оптимальную концентрацию действующего вещества в крови.

В последние годы принципы предупреждения и лечения тромботических осложнений в сосудистой неврологии меняются в соответствии с двумя разнонаправленными тенденциями: агрессивным лечением больных с высоким сердечно-сосудистым риском и крайне осторожным вмешательством в процессы свертывания крови при бессимптомном течении заболеваний ввиду опасности внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) у больных с хронической ЦВБ. Пересматриваются подходы к ведению больных с транзиторными ишемическими атаками (ТИА) и методы лечения в остром периоде ишемического инсульта (ИИ). В целом антитромботическая стратегия все дальше уходит от популяционного подхода «АСК всем для профилактики» в сторону персонификации решений в широком диапазоне от «лучше совсем не лечить» до агрессивной комбинированной терапии с применением ТА, действующих на разные рецепторы тромбоцитов и антикоагулянтов. Принципиально разные подходы к ведению больных особенно демонстративны в рамках первичной, вторичной профилактики и в остром периоде инсульта.

АСК в первичной профилактике инсульта

Принятое в российских руководствах понятие первичной и вторичной профилактики инсульта соответствует Primary Prevention и Secondary Prevention в зарубежных рекомендациях [3–6]. Однако анализ этих дефиниций в контексте современных публикаций показывает, что Primary Prevention по смыслу ближе к предупреждению первого сосудистого события (СС, vascular events), а Secondary Prevention — к предупреждению повторных СС [12, 13]. Обобщение СС (инсульт, ТИА, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, тромбозы и тромбоэмболии любой другой локализации, реваскуляризация миокарда, головного мозга и др.) отражает обоснованное стремление врачей видеть все проблемы сердечно-сосудистой патологии в комплексе и использовать все современные лечебные стратегии для их решения.

На первый взгляд эти лингвистические тонкости не имеют отношения к клинической практике. Однако некоторые уточнения могут оказать существенное влияние на решения, которые принимает врач. Primary Prevention — это не совсем профилактика (как комплекс мер социального, экономического и медицинского характера, направленных на предупреждение заболевания), а рекомендации по изменению образа жизни и методы лечения, которые позволяют предупредить первое СС у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Secondary Prevention — совсем не профилактика, а индивидуальная программа лечения больных с высокой вероятностью повторных сердечно-сосудистых осложнений.

Используя сложившиеся понятия и представления, необходимо уточнить место АСК в первичной профилактике инсульта. Именно здесь маятник показаний качнулся от практики широкого безрецептурного назначения АСК «по возрасту» до существенных и не всегда оправданных ограничений АТТ даже тогда, когда такое лечение необходимо. АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений применяется более 30 лет, и первые крупные рандомизированные клинические исследования (РКИ) демонстрировали хороший превентивный потенциал в виде снижения относительного риска (ОР) СС до 27% (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение превентивной эффективности АСК в клинических исследованиях 1988–2005 гг. и 2008–2014 гг. с расчетами снижения относительного риска сосудистых событий (инсульт, инфаркт миокарда, смерть по другим сосудистым причинам)

Однако через 20 лет сходные по дизайну РКИ (The Japanese Primary Prevention Project — JPPP, The Aspirinfor Asymptomatic Atherosclerosistrial — ААА и др.) показали не такие результаты: эффективность АСК оказалась очень низкой (снижение ОР на 6% в исследовании JPPP и полное отсутствие различий в группах, получавших и не получавших АСК, в исследовании ААА) [12–15]. В среднем в 4 РКИ (POPADAD, JPAD, AAA, JPPP) снижение ОР достигало всего 7%. Субанализ старшей возрастной группы (старше 70 лет) в исследовании JPPP обнаружил достоверное повышение вероятности внутричерепных и гастроинтестинальных кровотечений при длительном применении АСК [14]. Последние РКИ, результаты которых были опубликованы в 2018 г. (ARRIVE, ASCEND), подтвердили тенденцию к снижению эффективности АСК в программах предупреждения первого СС [16, 17]. Потребовался новый метаанализ (13 РКИ, n=164 225, средний возраст — 62 года), который восстановил пошатнувшуюся репутацию АСК в первичной профилактике (57,1 СС в группе АСК против 61,4 на 10 000 пациентов в группе плацебо) с многочисленными оговорками по безопасности (возраст, сахарный диабет и др.) [18]. Этот анализ показал, что для предупреждения одного первого СС необходимо провести лечение 265 больных, а до развития одного большого кровотечения — 210. В этом вся сущность проблемы в ее новой интерпретации: АСК как средство профилактики работает, но в процессе лечения достичь кровотечения можно быстрее, чем предупреждения инсульта или инфаркта. Это обстоятельство приводит к необходимости использования минимальных доз АСК, которые обеспечивают достаточный антитромбоцитарный эффект и практически исключают кровотечения. В первичной профилактике это 50–75 мг. Назначить 50 или 75 мг — решение врача, которое зависит от массы тела пациента и оценки факторов риска кровотечений. Выбор лекарственных форм с такой дозировкой ограничен. Наиболее доступен отечественный Сановаск (дозировки 50, 75, 100 мг) — препарат АСК, которая покрыта кишечнорастворимой оболочкой.

Снижение превентивного потенциала АСК в первичной профилактике представляется парадоксальным на фоне широкого клинического применения препарата с неизменной химической структурой простой молекулы АСК. Парадокс объясняется просто: в «профилактической симфонии» АСК утратила партию первой скрипки. Другие инструменты (современные антигипертензивные препараты и статины) заняли свои места в ансамбле лекарственных средств. Превентивный потенциал АСК остается очень высоким, но может быть реализован только в условиях стратификации и персонификации риска.

В первичной профилактике для этой цели принято использовать Фрамингемскую шкалу (Framingham Risk Score), EURO SCORE или шкалу Рейнольдса (Reynolds Risk Score). Эти шкалы построены на факторах риска, вклад которых в сердечно-сосудистую заболеваемость наиболее значим: артериальное давление (АД), уровень холестерина, пол, курение и возраст и др. [13, 19, 20]. Высокий 10-летний риск (7,5–10%) смерти от сосудистых причин (EURO SCORE) считается достаточным основанием для назначения ТА. Основной недостаток подобного метода заключается в том, что популяционные риски, полученные при наблюдении за жителями американского городка Фрамингем в середине прошлого века, не могут в полной мере быть перенесены на современного жителя Москвы (или другого российского города). Множество генетических, социальных, культурных и других особенностей оказывают существенное влияние на реализацию риска. Низкий риск не гарантирует здоровья, а высокий не обязательно приводит к инсульту. Около 20% инсультов развивается у бессимптомных пациентов с низким риском, а 1/3 больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в течение жизни не переносит никаких СС [13]. Связь СС с возрастом тоже не так очевидна и совершенно точно не является линейной. Средний возраст первого инсульта смещается ближе к 50 годам, а после 70 лет вероятность инсульта и других СС постепенно снижается и становится очень низкой у очень пожилых (после 80 лет) при очевидном увеличении риска кровотечений [12, 13, 18]. В итоге оценка сердечно-сосудистого риска посредством общепринятых популяционных шкал всегда будет условной, ориентировочной, не имеющей ничего общего с индивидуальным прогнозом. Если основной целью назначения АСК является предупреждение артериального тромбоза, то состояние крупных артерий — это необходимая информация, которая определяет показания к назначению АСК.

Ультразвуковой скрининг (УЗИ), направленный на выявление атеросклеротических стенозов сонных артерий, не рекомендован в рутинной клинической практике [7, 8, 13]. Это связано с низкой частотой выявления критических стенозов, требующих оперативного вмешательства. Но если посмотреть на результаты с другой точки зрения, то ценность УЗИ в превентивной медицине трудно переоценить. «Доказанный атеросклероз» независимо от степени стенозирования артерии кратно увеличивает риск атеротромбоза [15, 20]. Не только степень сужения артерии, но и характеристики атеросклеротических бляшек (АБ) — количество, форма, состояние покрышки оказывают влияние на решение о применении ТА. Простота, безопасность, информативность и высокая чувствительность делают УЗИ незаменимым методом скрининговых исследований. Ценность данных, полученных с помощью этого метода, намного превышает затраты, а ограничения выглядят все более архаично в условиях стремительного развития медицинских технологий. Уже сегодня очевидно, что через несколько лет пациенты смогут показывать врачу изображения своих сосудов, полученные с помощью смартфона, в то время как клинические рекомендации будут ожидать очередного метаанализа РКИ.

Оценка индивидуального риска артериального тромбоза требует и лабораторного скрининга. Интегральные показатели гемокоагуляции (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение), гомоцистеин, С-реактивный белок — доступные лабораторные тесты, которые помогут врачу принять обоснованное решение о назначении ТА для предупреждения первого СС. Персонификация, основанная на дополнительных исследованиях, исключает популяционный подход к превентивному лечению, ограничивает назначение ТА категориям больных, у которых риск тромбозов явно превышает риск кровотечений.

Таким образом, несмотря на новые данные о низкой эффективности АСК в первичной профилактике инсульта, показания к применению препаратов АСК остаются достаточно широкими. Кроме больных с высоким риском по шкале EURO SCORE антитромботическую терапию должны получать все пациенты с доказанным атеросклерозом, независимо от степени стенозирования артерий, если общая площадь атеросклеротических повреждений значительна, а структура АБ гетерогенна и нестабильна [15]. Независимо от наличия или отсутствия симптомов сердечно-сосудистого заболевания сочетание доказанного атеросклероза и гиперкоагуляции, присутствие лабораторных маркеров воспаления свидетельствуют о высоком риске тромботических осложнений и оправдывают назначение ТА. Предупреждение первого CC — наиболее перспективная профилактическая стратегия, потенциал которой не исчерпан даже наполовину. В мировом масштабе целенаправленное превентивное лечение способно предотвратить около 1 млн сосудистых катастроф в год [21].

Инсульт и транзиторные ишемические атаки

В остром периоде ИИ только два метода лечения приносят очевидную пользу больным и имеют достаточную доказательную базу — внутривенная тромболитическая терапия (ТЛТ) рекомбинантными тканевыми активаторами плазминогена и АСК (класс I, уровень А). ТЛТ в пределах терапевтического окна (менее 4,5 ч от появления первых симптомов) достоверно увеличивает число больных с хорошим восстановлением функций. Однако тромболизис увеличивает риск внутричерепных кровоизлияний и сопровождается недостоверным увеличением летальности в ближайшие дни после введения активатора плазминогена [3, 10, 15]. Антитромбоцитарная терапия АСК в остром периоде ИИ приводит к уменьшению повторных ИИ на 13% и незначительному снижению летальности [5, 6, 15, 22, 23]. Выводы об эффективности и безопасности АТТ основаны на РКИ, в которых больные получали лечение далеко за пределами терапевтического окна — 48 ч [5, 6]. АСК как средство неотложной помощи больным ИИ на догоспитальном этапе и в первые часы развития неврологической симптоматики в последние годы не упоминается: ТЛТ признана единственным эффективным методом лечения ИИ, а роль АСК ограничивается ранней вторичной профилактикой СС [3, 24]. Действующие рекомендации предлагают начинать лечение АСК через 24 ч после проведения ТЛТ [3, 10, 24]. В некоторой степени отказ от АСК в первые часы болезни был связан с надеждами на быстрое решение проблемы лечения инсульта путем расширения практики ТЛТ. Однако этого не случилось, и в настоящее время тромболизис доступен примерно 5% больных, пострадавших от инсульта. Это обстоятельство заставляет вновь возвращаться к поиску альтернативных методов лечения, среди которых АТТ представляется наиболее перспективной.

Сведения о результатах применения АСК в первые часы инсульта крайне ограниченны, но одно из последних прямых сравнений ТЛТ и АСК в остром периоде ИИ с негрубым неврологическим дефицитом (среднее время начала лечения 2,7 ч, тяжесть по шкале NIHSS-2 (National Institutes of Health Stroke Scale — Шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША) показало преимущества АСК по исходам и восстановлению функций при лучшем профиле безопасности [25]. Это вселяет надежду на лучшие исходы в отношении оставшихся за пределами высоких технологий 95% больных и ставит следующий вопрос: не окажет ли предварительный прием антиагрегантов негативного влияния на ТЛТ (если этот метод лечения будет доступен больному)? Рекомендации AHA/ASA (AHA — Американская ассоциация по проблемам сердца, ASA — Американская ассоциация инсульта) 2018 г. позволяют игнорировать это обстоятельство как не оказывающее существенного влияния на результаты тромболизиса [24]. Это объяснимо с точки зрения патофизиологии: активность тромбоцитов не влияет на фибринолиз, но продукты фибринолиза подавляют агрегацию тромбоцитов, и АТТ лишь усиливает этот процесс, останавливая дальнейшее тромбообразование. В некоторых случаях больные, получающие двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТ) АСК + К после острого коронарного синдрома (ОКС), переносят инсульт и подвергаются ТЛТ по показаниям. G. Tsivgoulis et al. (2018) приводят результаты наблюдения 1043 пациентов, которым ТЛТ выполнена на фоне ДАТ. Достоверных различий результатов лечения между группами больных, получавших и не получавших ДАТ, не обнаружено [26]. Другое ограничение для АСК связано с опасением совершить ошибку и назначить антитромбоцитарный препарат больному с геморрагическим инсультом (при невозможности визуализации мозга). Специальных исследований в этом направлении не было, а в крупных РКИ такие подгруппы были ограниченными [5, 6]. Отдельные публикации позволяют предположить, что прием АСК не приводит к тяжелым последствиям для больных, если инсульт геморрагический. А. Berkowitz et al. (2014) приводят сведения о результатах лечения АСК 3000 больных, 34% из которых перенесли геморрагический инсульт. Госпитальная летальность в группе с геморрагическими инсультами оказалась ниже, как и число всех СС [27]. В большинстве РКИ доза АСК, которую получали больные в остром периоде инсульта, была не меньше 100 мг/сут и не больше 325 мг/сут. Дальнейшее повышение эффективности АСК возможно либо за счет внутривенного введения (таких доступных форм нет), либо путем комбинации с другими ТА, действующими на другие рецепторы тромбоцитов. Комбинация АСК + ингибитор P₂Y₁₂ хорошо зарекомендовала себя в неотложной кардиологии, когда в качестве второго компонента АТТ при ОКС используются тикагрелор, прасугрел или клопидогрел. Действующие рекомендации по неврологии допускают только один вариант ДАТ: АСК + К. Действие АСК наступает быстро, в течение 1 ч (если используется не кишечнорастворимая лекарственная форма препарата). Антитромбоцитарный эффект К развивается медленно (до 7 дней), в неотложных ситуациях нужны нагрузочные дозы (300–600 мг). ДАТ обеспечивает надежное подавление агрегации тромбоцитов и снижает вероятность повторных ТИА и ИИ в сравнении с монотерапией АСК [4–6, 28, 29]. ВЧК — главное препятствие для более решительной АТТ в первые дни ИИ. Вероятность геморрагической трансформации ишемического очага или ВЧК увеличивается при обширных повреждениях мозга, у пожилых больных с неконтролируемым АД, у больных с амилоидными, метаболическими и наследственными ангиопатиями, сахарным диабетом. Такие пациенты составляют не менее половины всех пациентов с ИИ и требуют детальной оценки риска.

ТИА в неврологии — эквиваленты ОКС без подъема ST в кардиологии — кратковременные эпизоды нарушения функций головного мозга без признаков очаговых повреждений. ТИА и ОКС сближает не только патогенез, но и тактика агрессивного лечения, направленного на предупреждение ИИ, вероятность которого в ближайшие недели очень велика. ДАТ достоверно снижает вероятность ИИ в сравнении с монотерапией АСК и незначительно увеличивает большие кровотечения, подтверждая, что безопасность АТТ в неврологии в первую очередь связана с объемом и характером ишемических повреждений мозга [26, 27].

АСК — единственный безальтернативный антитромботический препарат, который показан всем больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения. В острых ситуациях предпочтительнее назначать желудочнорастворимые формы АСК в дозировке не менее 150 мг. Эффективность препаратов АСК в рамках терапевтического окна требует дальнейшего изучения, как и целесообразность использования разных лекарственных форм, в т. ч. для внутривенного введения.

Предупреждение повторных инсультов

В течение всего острого периода (приблизительно 2 нед.) ИИ больным показана АСК с целью предупреждения повторных острых нарушений мозгового кровообращения, тромбозов и тромбоэмболий [3, 5, 6, 10, 24]. Альтернативы препаратам АСК в первые дни после инсульта нет. Кишечнорастворимые формы имеют лучший профиль безопасности и могут быть назначены для ранней вторичной профилактики повторного инсульта и других тромботических осложнений (Сановаск 75–100 мг в зависимости от массы тела больного). По окончании острого периода выбор АТТ зависит от степени риска повторного инсульта, переносимости лечения и времени, которое прошло после инсульта. Вероятность повторного инсульта распределяется во времени неравномерно: более половины всех случаев приходится на первый год, а наиболее опасный период — первые 3 мес. [28]. А для предупреждения повторных инсультов АСК существенно эффективнее, чем в первичной профилактике, — снижение ОР ИИ достигает 18–25% при долговременном наблюдении [4–6, 8]. В ранней вторичной профилактике превентивный потенциал препаратов АСК очень высок (табл. 2).

Таблица 2. Эффективность АСК (100–300 мг/сут) в течение 6 нед. после транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта [23]

Известно, что примерно через 6 нед. превентивный потенциал препаратов АСК по отношению к повторному ИИ снижается более чем в 3 раза. При этом способность АСК предупреждать все тромботические события,
в т. ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей, остается высокой [23]. Монотерапия К по эффективности почти не отличается от АСК (снижение ОР в сравнении с АСК на 8,7%), но переносимость К при длительном применении лучше [29]. Основной недостаток К — высокая частота резистентных больных (около 20%), что делает монотерапию ненадежной или требует лабораторного контроля (определение функциональной активности тромбоцитов). ДАТ (АСК + К) за пределами оптимальных сроков (30 дней) возможна при очень высоком риске повторных ТИА. Агрессивную АТТ можно рассматривать для больных относительно молодого возраста, с низким риском кровотечений и грубым атеросклерозом артерий головного мозга [15, 30, 31]. Нейровизуализация необходима, если предполагается длительная ДАТ. Признаки выраженной атрофии мозга, лейкоэнцефалопатия, многочисленные очаги повреждения ишемического и геморрагического характера, расширенные периваскулярные пространства часто свидетельствуют о церебральной ангиопатии и предупреждают о высоком риске ВЧК. В некоторых клинических ситуациях (состояние после реваскуляризации миокарда или ОКС у больного, перенесшего ИИ) ДАТ (АСК + К) необходима, несмотря на высокий риск ВЧК.

Вторым компонентом ДАТ может быть и тикагрелор, если этого требуют кардиологические показания. Эффективность и безопасность тикагрелора в неврологии изучены мало. Наиболее полные данные получены в РКИ SOCRATES (The Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes) [32]. Результаты этого исследования показали, что для вторичной профилактики ИИ тикагрелор безопасен и эффективен. Необходимо отметить, что протокол РКИ SOCRATES исключал больных с высоким риском кровотечений. Монотерапия дипиридамолом для вторичной профилактики ИИ не используется. Комбинированная терапия АСК + дипиридамол не превосходит по эффективности монотерапию К, но имеет ряд ограничений, к которым относится коронарная недостаточность. Кроме того, рекомендованные дозы дипиридамола (400 мг/сут) довольно часто вызывают головную боль и тошноту, что ограничивает возможности длительного лечения. Более удобный в практическом применении цилостазол, по данным метаанализа, превосходит в отношении безопасности ДАТ (АСК + К) [33]. Цилостазол предпочтительнее для больных, перенесших лакунарный ИИ или атеротромботический инсульт на фоне распространенного атеросклероза.

Заключение

АТТ в сосудистой неврологии применяется для предупреждения первого СС, в остром периоде ИИ и в рамках вторичной профилактики. Опубликованные в последние годы данные о низкой эффективности АСК в первичной профилактике инсульта не отменяют необходимости АТТ у больных с высоким риском. Препараты АСК наиболее доступны для длительного приема в рамках превентивного лечения. Они доступны по цене, выпускаются отечественной промышленностью и имеют достаточно разнообразные дозировки (препарат Сановаск 50, 75, 100 мг). Стратификация сердечно-сосудистого риска — необходимое условие безопасного и оправданного применения антитромбоцитарных препаратов с целью предупреждения первого СС. ДАТ (АСК + К) существенно уменьшает риск ИИ у больных, перенесших ТИА, однако оптимальная продолжительность агрессивной АТТ в неврологии не превышает 30 дней. АСК как средство неотложной помощи при острых нарушениях мозгового кровообращения в современных рекомендациях не упоминается, но ее применение улучшает исходы ИИ и не оказывает существенного влияния на результаты тромболизиса. Ранняя вторичная профилактика инсульта, тромботических и тромбоэмболических осложнений проводится препаратами АСК (например, препаратом Сановаск). В определенных случаях, например, при необходимости длительного применения у коморбидных пациентов с высоким риском кровотечений или плохой переносимостью АСК, пациентам могут быть назначены другие ТА (клопидогрел, цилостазол, тикагрелор).

Ведущая партия АСК в современной сосудистой неврологии в последние годы приобретает новое звучание. Монотонный ритм малых доз сменяется акцентами, синкопами и паузами, которые определяются индивидуальной оценкой риска и конкретной клинической ситуацией.

1. Оксенойт Г.К., Никитина С.Ю. Здравоохранение в России. 2017: Стат. сб. Росстат. М.; 2017. [Oksenoyt G.K., Nikitina S.Yu. Health care in Russia. 2017: Stat. Rosstat collection. M.; 2017 (in Russ.)].
2. Katan M., Luft A. Global Burden of Stroke. Semin Neurol. 2018;38(2):208–221.
3. Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P. et al. Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013;44:870–947.
4. Niu P.P., Guo Z.N., Jin H. et al. Antiplatelet regimens in the long-term secondary prevention of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: an updated network meta-analysis. BMJ Open. 2016;6:e009013. DOI:10.1136/bmjopen-2015–009013.
5. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke. Lancet. 1997;349:1641–1649.
6. IST (International Stroke Trial) Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke. Lancet. 1997;349:1569–1581.
7. Meschia J.F., Bushnell C., Boden-Albala B. et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45(12):3754–3832. DOI: 10.1161/STR.0000000000000046.
8. Kernan W., Obliagele B., Black H. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association / American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160–2236.
9. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Профилактика ишемического инсульта. Рекомендации по антитромботической терапии. М.: ИМА-ПРЕСС; 2014. [Fonyakin A.V., Geraskina L.A. Prevention of ischemic stroke. Recommendations for antithrombotic therapy. M.: IMA-PRESS; 2014 (in Russ.)].
10. Хасанова Д.Р., Данилов В.И. Инсульт: современные подходы диагностики, лечения, профилактики: методические рекомендации. 2014. [Khasanova D.R., Danilov V.I. Stroke: modern approaches to diagnosis, treatment, prevention: guidelines. 2014 (in Russ.)].
11. Ломакин Н.В., Русанова А.В., Бурячковская Л.И. и др. Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты. Сердце. 2014;78(4):206–214. [Lomakin N.V., Rusanova A.V., Buryachkovskaya L.I. et al. Comparison of antiplatelet efficacy of different forms of acetylsalicylic acid. Heart. 2014;78(4):206–214 (in Russ.)].
12. Miedema M.D., Huguelet J., Virani S.S. Aspirin for the Primary Prevention of cardiovascular disease: in need of clarity. Curr Atheroscler Rep. 2016;18(1):4. DOI: 10.1007/s11883–015–0555–0.
13. Berger J.S., Jordan C.O., Lloyd-Jones D., Blumenthal R.S. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1169–1177. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.09.066.
14. Sugawara M., Goto Y., Yamazaki T. et al. Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Elderly Japanese Patients with Atherosclerotic Risk Factors: Subanalysis of a Randomized Clinical Trial (JPPP-70). Am J Cardiovasc Drugs. 2018 Dec;18. DOI: 10.1007/s40256–018–0313–0 [Epub ahead of print].
15. Широков Е.А. Стенозирующий атеросклероз артерий головного мозга: современные стратегии диагностики и лечения больных. Consilium Medicum. 2016;(18) 9:37–42. [Shirokov E.A. Stenosing atherosclerosis of the arteries of the brain: current strategies for the diagnosis and treatment of patients. Consilium Medicum. 2016;(18)9:37–42 (in Russ.)].
16. Gaziano M., Brotons C., Coppolecchia R. et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(22):1036–1046.
17. Bowman L., Mafham M., Wallendszus K. et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. The ASCEND Study Collaborative Group. N Engl J Med. 2018;379:1529–1539. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988.
18. Zheng S.L., Roddick A.J. Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding Events. A systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2019;321(3):277–287. DOI:10.1001/jama.2018.20578.
19. Широков Е.А. Традиционные и перспективные методы оценки риска инсульта. РМЖ. 2014;22:1649–1654. [Shirokov E.A. Traditional and promising methods for assessing the risk of stroke. RMJ. 2014;22:1649–1654 (in Russ.)].
20. Бойцов С.А., Чучалин А.Г., Арутюнов Г.П. с соавт. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний. Рекомендации. М.; 2013. [Boytsov S.A., Chuchalin A.G., Arutyunov G.P. et al. Prevention of chronic non-communicable diseases. Recommendations. M.; 2013 (in Russ.)].
21. Preventing 1 Million Heart Attacks and Strokes. CDC: Centers tor Disease Control and Prevenyion. [Электронный ресурс]. URL: https://www.cdc.gov/vitalsigns/million-hearts. Дата обращения: 17.01.2019.
22. Chen Z.M., Sandercoch P., Pan H.C. et al. Indication for early aspirin use in acute ischemic stroke. A combined analysis of 40 000 randomized patients from the Chines Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial. Stroke. 2000;31:1240–1249.
23. Rothwell P. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent strokе after Transient Ischemic Attack and Ischemic Stroke. Lancet. 2016;388:365–375.
24. Powers W.J., Rabinstein A.A., Ackerson T. et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49:e46–e99. DOI: 10.1161/STR.0000000000000158.
25. Khatri P., Kleindorfer D., Devlin T. et al. Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits The PRISMS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(2):156–166. DOI:10.1001/jama.2018.8496.
26. Tsivgoulis G., Katsanos A.H., Mavridis D. et al. Intravenous Thrombolysis for Ischemic Stroke Patients on Dual Antiplatelets. Ann Neurol. 2018;84:89–97. DOI: 10.1002/ana.25269.
27. Berkowitz A.L., Westover M.B., Bianchi M.T., Chou S.H. Aspirin for acute stroke of unknown etiology in resource-limited settings: A decision analysis. Neurology. 2014; 83(9):787–793.
28. Amarenco P., Lavallee P., Tavares L.M. Five-Year Risk of Stroke after TIA or Minor Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2018;378:2182–2190. DOI: 10.1056/NEJMoa1802712.
29. Gent M. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329–1339.
30. Johnston S.C., Easton J.D., Farrant M. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med. 2018;379(3):215–225. DOI: 10.1056/NEJMoa1800410.
31. Amarenco P., Davis S., Jones R. et al. Clopidogrel plus aspirin versus warfarin in patients with stroke and aortic arch plaques. Stroke. 2014;45:1248–1257.
32. Johnston S.C., Amarenco P., Albers G.W. et al. SOCRATES Steering Committee and Investigators. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):35–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1603060.
33. Tan L., Margaret B., Zhang J. et al. Efficacy and safety of cilostazol therapy in ischemic stroke: a meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;5(24):930–938.