Введение
В настоящее время деменция представляет собой одну из основных причин утраты самостоятельности, повседневной активности, профессиональных навыков и нередко служит причиной выраженной инвалидизации, приводя к серьезным социально-экономическим последствиям в обществе и государстве в целом. Распространенность тяжелых когнитивных расстройств в популяции достаточно высока и увеличивается с каждым годом. По оценкам экспертов ВОЗ, в 2010 г. в мире насчитывалось около 35,6 млн человек, страдающих деменцией, и к 2050 г. прогнозируется трехкратное увеличение количества этих больных, что составит более 100 млн человек [1]. Нередко возникают трудности классификации данных нарушений, что связано с высоким разнообразием клинической картины и сложным генезом нейропатологических форм угнетения когнитивных функций. Заболевания, сопровождающиеся развитием деменции, можно условно разделить на 4 основные группы(табл. 1) [2].
Наиболее частыми формами деменции являются выраженные интеллектуально-мнестические расстройства при болезни Альцгеймера (БА), болезни диффузных телец Леви (БДТЛ), лобно-височной, сосудистой и смешанной формах деменции. Несмотря на уникальность патогенетических механизмов, приводящих к выраженным когнитивным расстройствам при различных формах деменции, все они связаны с наличием цереброваскулярной дисфункции, которая развивается на различных этапах течения и прогрессирования когнитивных нарушений.
Сосудисто-дегенеративные процессы в развитии деменции
Исторические представления о деменции оставались относительно скудными до начала XIX в. В течение длительного времени ученые последовательно описывали взаимосвязь между дементными нарушениями у пожилых людей и атеросклеротическим поражением мелких сосудов головного мозга, ассоциируя выраженные когнитивные расстройства с цереброваскулярной патологией. Данные расстройства получили название «артериосклеротическая деменция» [3]. После описания в 1907 г. Алоисом Альцгеймером гистопатологических изменений ткани мозга у пациентов со специфическими признаками когнитивных нарушений в виде накопления амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (НФК) болезнь, позднее названную его именем, признавали формой первичной дегенеративной деменции. Однако изучение сосудистых изменений продолжалось, закладывая фундаментальные представления концепции сосудистой деменции. В 1974 г. V.C. Hachinski et al. [4] предложили рассматривать множественные инфаркты в мелких сосудах головного мозга как один из вариантов артериосклеротической деменции и в последующие годы мультиинфарктная деменция стала рассматриваться как самая частая цереброваскулярная причина слабоумия в пожилом возрасте. Появление современных методов нейровизуализации и увеличение числа программ, используемых в МРТ-диагностике, позволило значительно расширить возможности верификации ишемических изменений головного мозга. Так, по данным нейровизуализационных исследований даже у когнитивно-сохранных пациентов можно было обнаружить наличие очагов лейкоареоза, которые коррелировали с когнитивной дисфункцией.Сосудистые изменения в головном мозге являются универсальными у пожилых лиц с когнитивными нарушениями различного генеза. Хронические изменения стенок мелких сосудов при цереброваскулярных заболеваниях включают в себя липогиалиноз, артериолосклероз и церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА). Артериолосклероз, характеризующийся пролиферацией эндотелия, бляшкоподобными скоплениями белков плазмы, лимфоцитов и макрофагов, приводит к утолщению стенок сосудов, сужению их просвета, задержке кровоснабжения с гипоперфузией соседней паренхимы, нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и развитию когнитивных расстройств [5, 6].
Высокая встречаемость данных морфологических изменений при различных формах дегенеративной патологии способствовала пересмотру некоторых представлений о патогенезе их развития и формированию концепции смешанной деменции как одной из наиболее частых причин когнитивного дефицита у лиц пожилого возраста.
Общность сосудистого и первично-дегенеративного процессов была продемонстрирована в ряде научно-исследовательских работ. Так, в патологоанатомическом исследовании, проведенном D. Zekry et al., у 50% больных с БА были выявлены сосудистые нарушения, в то время как в группе пациентов с диагнозом «сосудистая деменция» изменения, типичные для БА, наблюдались у 80% обследуемых [7].
В 1997 г. результаты исследования Nun Study продемонстрировали кумулятивный эффект влияния сосудистого и нейродегенеративного процессов поражения головного мозга на риск развития деменции в позднем возрасте [8]. В этом и последующих исследованиях распространенность смешанных сосудисто-дегенеративных форм нейропатологии среди случаев с деменцией колебалась от 14 до 44% [9, 10].
Y.S. Shim et al. провели исследование с целью изучения точности клинической диагностики БА [11]. На материале базы данных Национального центра по борьбе
с БА сведения о 553 пациентах, подвергшихся аутопсии, были проанализированы ретроспективно. Выявлено, что 119 пациентов не соответствовали критериям БА. Из них 35 (29%) человек страдали БДТЛ, у 15 (13%) была диагностирована сосудистая деменция, у 14 (12%) – лобно-височная деменция.
В связи с тесными взаимоотношениями сосудистой и нейродегенеративной патологий, способных оказывать влияние друг на друга, а также в связи с наличием широкого спектра симптомов «перекрытия» рубрификация различных типов деменции является сложной задачей и представляет диагностические трудности [12]. Клинические исследования последних лет показывают важность сосудистой патологии в развитии снижения когнитивных функций различного генеза и высокую значимость учета этого фактора в практическом ведении данных больных [11].
Факторы риска и биологические механизмы смешанной деменции
Многие авторы отмечают общность факторов риска развития БА и сосудистой деменции (рис. 1).
В наибольшей степени изучено влияние артериальной гипертензии при БА и сосудистой деменции, которая сопровождается грубыми когнитивными расстройствами в пожилом возрасте. Длительно существующее повышенное артериальное давление приводит к ремоделированию сосудов головного мозга, изменению макро- и микроциркуляции, нарушению целостности кровеносных сосудов, развитию церебральной гипоперфузии и структурным и функциональным повреждениям головного мозга. Кроме того, происходят и морфологические изменения мелких артериол, кровоснабжающих наиболее уязвимые отделы головного мозга, отвечающие за когнитивные функции [13].
В проспективном клинико-морфологическом исследовании The Honolulu Asia Aging study было показано, что хроническая артериальная гипертензия может приводить к нарушению целостности сосудистой системы мозга и способствовать формированию ЦАА и нарушению клиренса β-амилоида (Aβ), положительно коррелирующего с ухудшением познавательных функций [14]. Пусковыми факторами для аккумуляции амилоидного белка являются снижение энергетического потенциала клетки, гипоперфузия ткани мозга и развитие оксидативного стресса.
В настоящее время также активно обсуждается влияние воспаления на развитие и прогрессирование нейродегенеративных процессов в головном мозге и когнитивных нарушений при БА. Было показано, что хроническая активация микроглии, осуществляющей макрофагальные функции в мозге, формирует кластеры активированных микроглиальных и астроцитарных конгломератов и активность этих реакций коррелирует с повышением уровней воспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (IL-1, IL-6) и фактор некроза опухоли [15], которые могли бы способствовать нейродегенеративному процессу. Клинические испытания на модели животных с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) показывают, что эти препараты могут снизить риск развития БА и, по-видимому, уменьшить осаждение Aβ.
В формировании нейропатологии при деменции смешанного типа огромное значение имеет ГЭБ, главной функцией которого является защитный физиологический барьер между центральной нервной системой и кровеносной системой. Ряд факторов риска (артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет и пр.) вместе с патофизиологическими изменениями, сопровождающими процессы сосудисто-дегенеративной трансформации вещества головного мозга, приводят к нарушению функционирования ГЭБ, ускоряя снижение когнитивных функций [16, 17].
Изменения церебральных сосудов при нейродегенеративных заболеваниях головного мозга
Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее распространенная форма деменции, являющаяся генетически детерминированным нейродегенеративным заболеванием, нейропатологическими признаками которого являются накопление амилоидных бляшек, состоящих из пептида Aβ, и НФК, представляющих собой нити гиперфосфорилированного τ-белка. Отложение токсического Aβ связано с мутациями в гене, кодирующем белок АPP (amyloid precursor protein – предшественник Aβ), генах преселина 1 и преселина 2, а также с аллельным носительством E4 гена APOE. Данные патологические маркеры положительно коррелируют с процессами дегенерации нейронов, нейровоспаления, активации микроглии, дисфункцией ГЭБ и прогрессированием когнитивных расстройств [18]. Однако накопление Aβ происходит не только в паренхиме головного мозга, но и в церебральных сосудах, провоцируя тем самым развитие амилоидной ангиопатии, наличие которой может приводить к острой церебральной недостаточности [19–21]. Одновременно с этим патоморфологические данные выявляют такие изменения кровеносных сосудов, как снижение плотности капиллярной сети и повышение извитости сосудов [22]. В совокупности эти исследования показывают, что ЦAA и Aβ ограничивают способность кровеносных сосудов нормально адаптироваться к физиологическим стимулам и создают потенциальный риск кровотечений и открытия ГЭБ в результате Aβ-индуцированной дефектности сосудистой стенки.Болезнь диффузных телец Леви (БДТЛ) предположительно является второй по распространенности причиной нейродегенеративной деменции после БА. Морфологическими особенностями у больных данной патологией являются отложения патологического белка α-синуклеина в виде телец Леви в нейронах мозговых областей. Также у данных пациентов обнаруживается выраженная атрофия мозга, атеросклеротические и холестериновые бляшки, приводящие к снижению церебрального кровотока и плотности микрососудистого русла и ассоциированные с дефицитом сосудистых эндотелиальных факторов роста вследствие отложения α-синуклеина [18]. Данные о распространенности цереброваскулярной патологии у пациентов с БДТЛ противоречивы. С одной стороны, у пациентов с сочетанной патологией выявляется меньше телец Леви в образцах аутопсии мозга, чем у пациентов с чистой формой БДТЛ, а их количество негативно коррелирует с выраженностью сосудистых изменений (атеросклероз, инфаркты и патология малых сосудов), что предполагает значение их кумулятивного эффекта в формировании деменции в этих случаях [23]. С другой стороны, ЦAA и НФК достоверно коррелируют с наличием телец Леви.
Лобно-височная деменция (ЛВД) представляет собой группу нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением лобных и височных долей головного мозга. Первые симптомы ЛВД появляются в возрасте до 65 лет и часто носят наследственный характер. ЛВД в настоящее время включает около 15 различных нозологий, одна из которых болезнь Пика [2]. Нейропатологические признаки этих заболеваний включают в себя глиоз, потерю нейронов, поверхностную губчатую дегенерацию, атрофию лобной и височной долей и снижение метаболизма в данных областях мозга [24]. Клинические проявления данной группы дегенераций характеризуются широким спектром поведенческих нарушений, расстройств личности, грубыми интеллектуально-мнестическими расстройствами и прогрессирующей афазией. В настоящее время имеется недостаточно доказательств, указывающих на роль цереброваскулярной патологии при развитии данных нейродегенеративных процессов. По результатам некоторых аутопсий было отмечено высокое влияние патологии мелких сосудов на прогрессирование этой группы заболеваний [24].
Понятие «смешанная деменция» подразумевает сочетание различных патогенетических механизмов снижения когнитивных функций. При этом в клинической практике встречаются комбинации одновременного развития БА и сосудистой патологии, БДТЛ и БА, а также сочетание одновременно трех данных заболеваний [25]. Смешанная деменция является одной из основных причин снижения когнитивных функций у пациентов пожилого возраста [26]. В исследовании Hisayama Study из 275 случаев деменции при анализе аутопсийного материала 45% были классифицированы как БА, 30% – как сосудистые когнитивные расстройства и 5% – как смешанная деменция [27]. Представленность всех этих типов патологии нарастала с возрастом, особенно после 85 лет. Исследование Honolulu Asia Aging Study (HAAS) на основании данных 443 аутопсий продемонстрировало, что микроваскулярная патология была преобладающим типом в 33% случаев деменции, альцгеймеровская патология – в 18,6% и смешанная – в 14,2% [28]. Эти данные, несомненно, демонстрируют, что частота встречаемости патологии смешанного типа у лиц с деменцией ставит ее на 3-е место среди наиболее распространенных причин слабоумия пожилого возраста. Цереброваскулярные механизмы развития деменции играют значимую и неотъемлемую роль в развитии грубых когнитивных расстройств.
Диагностика, профилактика и лечение смешанной деменции
Диагноз «смешанная деменция» устанавливается при одновременном наличии клинических и/или нейровизуализационных признаков дегенеративного и цереброваскулярного заболеваний [29], в случаях, когда течение и темпы прогрессирования когнитивных расстройств не укладываются в рамки одной болезни [30]. Наибольшее применение в практике нашли критерии верификации смешанной деменции, предложенные О.С. Левиным [30]. С целью диагностики данного расстройства, согласно предложенным критериям, необходимо выполнение одного и/или второго условия:Наличие когнитивного дефицита, профиль и динамика, которого характерны для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на цереброваскулярное заболевание.
Сочетание МРТ-изменений, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и сосудистой деменции (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания недостаточны для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита.
Согласно МКБ-10 смешанная деменция может быть диагностирована в тех случаях, когда клинико-инструментальные изменения одновременно удовлетворяют критериям и БА, и сосудистой деменции.
Контроль факторов риска остается ключевой стратегией профилактики различных типов деменции. Основываясь на данных многочисленных исследований, можно предполагать ведущую роль их коррекции в снижении риска самых распространенных типов деменции.
Процесс старения закономерно сопровождается некоторым снижением когнитивных способностей и одновременно является ключевым фактором риска развития нейродегенеративных заболеваний. В их развитии ведущую роль играют изменения мозгового метаболизма и функции нейротрофических систем [31]. Нейротрофины структурно схожи с факторами роста, которые контролируют процессы выживаемости клеток, регулируют широкий спектр нейронных функций и участвуют в механизмах нейропластичности, памяти и обучении. При нейродегенеративных заболеваниях, прежде всего БА и болезни Гентингтона, были выявлены изменения уровней нейротрофинов, особенно фактора роста нервов (NGF) и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [32]. В частности, сам NGF, выделяемый клетками некоторых отделов коры и гиппокампа, и его способность взаимодействовать со специфическими рецепторами оказывают заметное влияние на выживаемость холинергических нейронов мозга. Предполагается, что дисфункция NGF и его рецепторов лежит в основе селективного процесса дегенерации этих нейронов при БА. Данные экспериментальных исследований позволяют считать, что модуляция системы нейротрофических факторов может быть мишенью терапевтических стратегий для целого ряда связанных со старением неврологических расстройств, в частности деменции, инсульта и др. [32].
Одним из наиболее изученных в этом аспекте средств является Церебролизин, пептидный препарат, имитирующий действие естественных нейротрофических факторов. Предполагается, что терапевтический эффект Церебролизина связан с его потенциальной нейротрофической активностью [33]. Данные клинических исследований у человека, так же как и экспериментальных исследований на животных, показывают, что лечение Церебролизином повышает способность к обучению, улучшает память, стимулирует метаболические процессы и повышает способность нейронов к выживаемости. В этом контексте такой вид терапии может рассматриваться как «антивозрастная» коррекция [34]. Прямые доказательства модулирующего нейротрофического действия Церебролизина получены M. Stepanichev et al. [35]. Они исследовали возрастные изменения эндогенных нейротрофических систем в головном мозге экспериментальных животных и эффекты влияния Церебролизина на обучение и память, а также на уровни нейротрофинов и функционирование их рецепторов. Содержимое NGF и BDNF изучали с использованием иммуноферментного анализа. В этом исследовании Церебролизин продемонстрировал пронейропластические «антивозрастные» эффекты, модулируя активность NGF в неокортикальных отделах мозга. Эти данные указывают на способность Церебролизина непосредственно влиять на сигнальные пути, которые могут модифицировать систему нейротрофических факторов. В целом исследования Церебролизина на моделях in vitro и in vivo предполагают обсуждение нескольких возможных механизмов его действия [36]:
1) подавление процессов образования амилоидной бляшки путем регуляции белка – предшественника амилоида; 2) протекция нейронов от апоптоза и дегенерации посредством торможения кальпаина; 3) стимуляция синаптогенеза, способствующая увеличению синаптической плотности и эффективности нейротрансмиссии; 4) снижение влияния индукторов физиологического апоптоза на новорожденные клетки; 5) стимуляция нейрогенеза, приводящая к увеличению количества новых функционально активных нейронов.
За годы клинического применения Церебролизина накопился достаточный опыт, показывающий его высокую эффективность при различных типах когнитивных нарушений. Лечение Церебролизином сопровождается улучшением познавательных функций и функциональных показателей при умеренной и умеренно тяжелой деменции сосудистого и дегенеративного генезов. Большой метаанализ, в который было включено 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивал эффекты Церебролизина (30 мл/день) в сопоставлении с плацебо по влиянию на когнитивные и функциональные параметры 784 пациентов с БА [37]. Церебролизин показал себя значительно более эффективным, чем плацебо, как по ключевым психометрическим шкалам, оценивающим разнообразные когнитивные домены, так и по шкалам оценки общего клинического впечатления. Во всех 6 включенных в метаанализ исследованиях рассмотрение нежелательных явлений не выявило различий Церебролизина с плацебо. Обобщенные данные рассмотренных работ свидетельствуют о благоприятном соотношении эффективности и безопасности Церебролизина при лечении пациентов с БА легкой и умеренной степени.
Оценка эффектов Церебролизина у пациентов с сосудистой деменцией проводилась в 21 РКИ, 6 из которых включены в крупный метаанализ, общий объем выборки составил 597 пациентов [34]. Во всех исследованиях Церебролизин назначался в виде внутривенных инфузий в дозах от 10 мл до 30 мл в день. Несмотря на некоторые различия в дизайне научно-исследовательских работ, получены схожие положительные результаты, которые продемонстрировал Церебролизин в отношении когнитивных функций (по данным тестов рисования часов, MMSE, ADAS-cog и ADAS-cog+, Trail-Making Tests 1 и 2) и параметров общего клинического впечатления и которые достоверно отличались от результатов в группе плацебо.
