W. Hart

Инвазивная инфекция, вызываемая стрептококком группы В (Streptococcus agalactiae), представляет большую опасность для здоровья взрослых людей, особенно старшего возраста и тех, кто страдает хроническими заболеваниями.
   Поскольку отсутствуют эпидемиологические данные, позволяющие оценить риск рецидива инфекции, L. Harrison и соавт. приступили к выполнению проспективного исследования, направленного на активное выявление инфекции стрептококком группы В у взрослых с целью определения частоты рецидива. Рецидивирующая инфекция была выявлена у больных, госпитализированных независимо друг от друга. При госпитализации стрептококк группы В был выделен из обычно стерильной жидкости организма. Серотип и молекулярный подтип выделенных стрептококков группы В был определен с помощью анализа ограничения эндонуклеазы хромосомной ДНК (restriction endo-nuclease analysis of chromosomal DNA).
    В период с 1 ноября 1991 г. по 30 сентября 1993 г. в штате Мериленд был выявлен 751 случай инвазивной инфекции стрептококком группы В. Уровень инвазивной инфекции стрептококком групы В среди небеременных жителей в период исследования достиг 6,7 случая на 100 000 человек в год и в 13 раз превысил частоту заболеваний инвазивной менингококковой инфекцией среди взрослых за тот же период. Из 449 взрослых пациентов 54 (12%) умерли во время первого идентифицированного эпизода заболевания. Средняя продолжительность наблюдения 395 человек составила 23 мес (от 12 до 35 мес). У 22 взрослых пациентов был зарегистрирован рецидив инфекции. Возраст этих пациентов составил от 27 до 89 лет (срединное значение - 60 лет). Женщины составляли 50% (II человек), белые - 64% (14 человек). Во время первичной инфекции стрептококк группы В был выделен у 20 пациентов из крови и у 2 пациентов - синовиальной жидкости колена. При первых приступах заболевания наблюдались бактериемия без определенного источника, инфекция мочевых путей, целлюлит, септический артрит и пневмония. Все пациенты реагировали на противомикробную терапию.
   Во время повторного эпизода заболевания стрептококк группы В был выделен у 21 пациента из крови и у 1-из синовиальной жидкости. Второй эпизод заболевания обычно отмечался в среднем через 24 нед после первого (через 2 - 95 нед; срединное значение - 10 нед).
   Повторные эпизоды часто были тяжелыми. У 12 больных был выявлен эндокардит, а у 2- остеомиелит. Культуры стрептококка группы В и во время перовго, и во время второго эпизода были получены от 18 пациентов. Из 18 пар изолятов 13 (72%) имели идентичные серотипы и молекулярный подтип.
   Вероятность случайного совпадения составляет менее 0,00001. У пациентов с рецидивом инфекции, вызванной тем же штаммом, промежуток между эпизодами был короче (в среднем 14 нед), чем у пациентов с повторной инфекцией, вызванной другим штаммом (в среднем 43 нед; р= 0,05).
   Авторы приходят к выводу, что повторные инфекции стрептококком группы В у взрослых наблюдаются довольно часто и в большинстве случаев являются следствием рецидива. Поэтому необходимо оптимальное лечение взрослых во время первого эпизода инфекции стрептококком группы В, чтобы свести к минимуму вероятность рецидива. Пациентов с повторной инфекцией стрептококком группы В необходимо тщательно обследо вать, в частности, выявить глубоко внедрившуюся инфекцию, такую как эндокардит или остеомиелит.
   Хотя продолжительность лечения пациетов с рецидивом инфекции точно не определена, длительный курс антибиотиков необходим. Авторы считают, что необходимы дальнейшие исследования, направленные на выяснение частоты рецидивирующих инфекций стрептококком группы В в различных группах населения.

Литература:

Harrison LH, Ali A, Dwyer DM, Libonati JP, Reeves MW, Elliot JA, et al. Relapsing invasive group В streptococcal infection in adults. Ann Intern Med 1995;123:421-7.

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Нурмухаметова

Вирус гепатита С (HCV) представляет собой РНК-содержащий вирус, структура которого имеет наибольшее сходство с таковой представителей семейства Flaviviridae.
   Персистенция вирусной РНК. отмечается в 70 - 80% случаев заражения HCV. Скорее всего, столь высокая частота персистенции объясняется способностью вируса очень быстро мутировать под воздействием иммунного пресса и существовать в виде серии родственных штаммов, каждый из которых при определенных обстоятельствах может стать доминирующим. Наиболее часто мутации происходят в гипервариабельном сегменте вирусной РНК E2/NSI (около 50% изменений нуклеотидов). Это может приводить к образованию дефектных частиц, нейтрализующих антивирусные антитела. Не исключено, что активность репликации HCV может снижаться, и это позволяет вирусу ускользать от иммунной элиминации. Инфекционный процесс протекает вяло, пораженные клетки повреждаются минимально.
   HCV инфицировано около 1% населения во всем мире. Нейтрализующие антитела, которые вырабатываются в организме человека, являются высокоспецифичными по отношению к какому-либо одному штамму, поэтому одновременное существование несколь ких штаммов, каждый из которых может стать доминирующим, позволяет инфекции сохраняться. В опытах Y. Shimizu и соавт. было показано, что сыворотка больного, хронически инфицированного HCV, способна нейтрализовать вирус, послуживший причиной заболевания, не более чем в течение 5 лет с момента заражения. Это обясняется, по-видимому, тем, что при более продолжительном промежутке времени происходит смена доминирующего штамма.
   В опытах по перекрестному заражению обезьян было показано, что по выздоровлении животных от гепатита их можно было повторно инфицировать тем же штаммом HCV.
   Эти особенности вируса чрезвычайно затрудняют создание вакцины. Chiron Corp. произвели вакцину, использовав в качестве иммуногена гликозилированные комплексы Е1 и Е2. Семь шимпанзе были вакцинированы этим препаратом и 5 из них оказались устойчивыми к HCV, тогда как все 4 обезьяны контрольной группы заразились. В настоящее время проводится детальное изучение эффективности этой вакцины.
   Принципиально новым подходом к вакцинации является перенос генов путем инъекции плазмид, содержащих ключевые сегменты вирусного генома. Это приводит к продукции in vivo ключевых эпитопов и индукции клеточного и гуморального ответа. Такой подход был успешно использован для защиты от гетерологичных штаммов вируса гриппа и представляется многообещающим в отношении иммунизации против HCV.
   Иммуноферментные тесты первого поколения, в которых использовался антиген С 100-3, позволили предотвратить около 80% случаев постгрансфузионного вирусного гепатита С (ВГС). Недостаток этих тест-систем заключался в том, что анти-С 100-3 появляются обычно лишь через 12 - 26 нед после инфицирования, а у определенного числа HCV-инфицированных не вырабатываются вообще.
   Во втором поколении тестов используются еще два белка - с22-3 (core) и c33c(NS3). Антитела к этим белкам появляются значительно раньше, и период потенциальной опасности донора уменьшается. В исследованиях NIH (Национальный институт здоровья) было показано, что при использовании тестов второго поколения специфические антитела выявляются на 10-й неделе после инфицирования у 41% инфицированных, через 15 нед - у 80% и через 6 мес - у всех инфицированных. Тесты второго поколения позволяют предотвратить около 70% случаев постгрансфузионного гепатита С.
   В тестах третьего поколения дополнительно был введен антиген, кодируемый NS5, что лишь незначительно увеличило чувствительность, но не повысило специфичности. Неспецифические реакции были свойственны тест-системам левого и второго поколений. Они могут быть связаны со старением сыворотки, гиперглобулинемией, наличием ревматоидного фактора, с предшествующей вакцинацией против гриппа; но в большинстве случаев причина остается неясной.
   Антитела к 5-1-1, с 100-3 и Е1 могут исчезать спонтанно, при иммуносупрессии или после успешной противовирусной терапии. В противоположность этому антитела к сЗЗс и к с22-3 у хронически инфицированных и даже у выздоровевших исчезают очень редко. У большинства людей анти-HCV персистируют очень длительно, возможно, пожизненно. Распространенность антиHCV (по результатам тестов Е1А I I, RIBA) среди американских доноров составляет 0,2 - 0,4%. Сходные данные были получены в Европе и более высокие цифры - в Японии и других восточных странах. Понятно, что распространенность вируса среди доноров ниже, чем среди населения в целом.
    Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - наиболее чувствительный, но наименее практичный метод выявления HCV. У большинства людей РНК. HCV выявляется в сыворотке через 1 - 2 нед после контакта с вирусом, повышение уровня АлАТ происходит на 10 - 12 нед позже. Было показано, что наивысший уровень РНК HCV предшествует или совпадает с первым значительным повышением уровня АлАТ, а у выздоровевших РНК исчезает или ее уровень снижается непосредственно перед или в момент максимального подъема активности АлАТ. Однако у 80% инфицированных РНК HCV персистирует на фоне колебаний уровня АлАТ или вообще в отсутствие каких-либо биохимических отклонений. Из вышесказанного следует, что наибольшую опасность инфицированные представляют, возможно, до появления каких-либо симптомов острого гепатита; инфекция HCV распространена более широко, чем об этом можно судить только по результатам определения уровня АлАТ, и часть инфицированных являются истинными здоровыми носителями.
   При хронической инфекции HCV уровень РНК HCV ниже, чем при острой. Однако могут отмечаться выраженные колебания этого показателя, иногда связанные по времени с изменением уровня АлАТ. В этих случаях подъем или снижение содержания РНК непосредственно предшествует аналогичным изменениям уровня АлАТ. Это позволяет предположить, что "взрывы" вирусной репликации могут приводить к повреждению печени посредством прямой цитотоксичности, формирования иммунных комплексов или стимуляции Т-лимфоцитов. Эти механизмы очень сложно разграничить, потому что связь между уровнем РНК и АлАТ часто отсутствует, иммунные комплексы могут выявляться в высоких концентрациях даже при отсутствии выраженного повреждения печени, а цитотоксический ответ Тлимфоцитов сложно измерить.
   Анализ имеющихся данных позволяет говорить о том, что частота клинических проявлений ВГС составляет не более 25%. Фульминантный гепатит С встречается крайне редко. Инфекция HCV опасна из-за высокой частоты носительства вируса и хронизации заболевания печени. При инфекции HCV хронический гепатит развивается в 50% случаев, причем в большинстве случаев это хронический активный гепатит или цирроз. Установлена также связь с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), что увеличивает потенциальную опасность HCV.
   В Центре по контролю за заболеваниями было выполнено исследование, в котором рассматривались гепатиты, приобретенные контактно-бытовым путем. Хронический гепатит развился у 60 (62%) из 97 пациентов за период наблюдения от 9 до 48 мес. Биохимические проявления гепатита отмечались только в 62% случаев, однако РНК HCV была обнаружена у всех 15 больных, у которых, по клиническим данным, гепатит разрешился.
   Следовательно, при гепатитах, возникших в результате заражения контактно-бытовым путем, так же как и при постгрансфузионных гепатитах, частота хронизации процесса составляет более 60%, а персистенции вируса - более 70%.
   В своем исследовании Dionysos (Италия) изучал распространенность инфекции HCV среди "здорового" населения. В исследовании участвовало 10150 человек. Оказалось, что у 17,5% обследованных было хроническое заболевание печени, в том числе цирроз (1,1%) и ГЦК (0,07%). Распространенность анти-HCV в популяции составляет 3,2%, что в 3 раза выше, чем распространенность HBsAg. Хронические заболевания печени в 16% слу чаев были обусловлены инфекцией HCV. Хотя основной причиной хронического поражения печени является алкоголь, сочетание инфекции HCV и употребления алкоголя приводило к 10-кратному возрастанию частоты развития циррозов и 6-кратному - ГЦК по сравнению с таковой у алкоголиков, не инфицированных HCV.
   Интересные данные были получены исследователями из Барселоны. Непосредственно перед введением обязательного скрининга на анти-HCV частота постгрансфузионных гепатитов составляла 9,6%.
   Через 1 год после отстранения анти-НСУ-позитивных доноров частота постгрансфузионных гепатитов снизилась до 1,9%; снижение на 80% было обусловлено введением тестирования на анти-HCV.
   Распространяется ли HCV половым, перинатальным или другими непарентеральными путями? В исследованиях CDC (Центр по контролю за заболеваниями), направленных на выявление источников инфекции, было показано, что с трансфузиями ассоциировано лишь 5% случаев ВГС, 40% обусловлены внутривенным употреблением наркотиков и еще в 40% случаев источник инфекции установлен не был. Это позволило предположить возможность передачи HCV половым путем.
   Однако имеются данные, заставляющие сомневаться в возможности передачи вируса половьм путем. Так, анти-HCV были выявлены только у 4 - 8% гомосексуалистов после контроля в отношении внутривенного употребления наркотиков. И хотя эти цифры превышают таковые для доноров (0,3 - 1%), все же они намного ниже распространенности антител к другим вирусам, таким как ВИЧ и HBV (60 - 80%) в этой группе. Кроме того, большинство сексуальных партнеров гомосексуалистов при обследовании оказываются анти-НСУ-негативными. В некоторых исследованиях было показано, что наличие у больного ВИЧ облегчает передачу HCV. Можно предположить, что иммунодефицит, сопровождающий ВИЧ-инфекцию, создает благоприятные условия для усиления репликации HCV до того уровня, когда становится возможной передача этой инфекции половым и другими непарентеральными путями.
   О неонатальной инфекции в настоящее время принято говорить только при обнаружении вирусной РНК, так как наличие антител у новорожденных в большинстве случаев связано с пассивной передачей их от матери. В работах, опубликованных в 1993 г., представлены следующие данные о частоте вертикальной передаче HCV: 0 - 5% (10 работ), 10 и 15% (2 работы), 40 и 50% (3 работы) и еще в 2 исследованиях - около 70%. Расхождения в результатах могут отражать особенности выборки, вирусных штаммов и наследственные особенности восприимчивости к инфекции, а также различия в методах осуществления ПЦР, обусловливающие большую или меньшую вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов.
   Существует шесть основных типов HCV, от одного до трех подтипов в каждом. В различных регионах превалируют те или иные генотипы. Было показано, что активность заболевания более выражена при инфицировании вирусом с генотипом 1Ь, чем с генотипом 2а. Однако об этом нельзя говорить однозначно, так как у больных, инфицированных вирусрм с одним и тем же генотипом, могут развиваться различные клинические формы заболевания.
   Насколько эффективны современные методы лечения острого и хронического ВГС? Интерферон (роферон, интрон А) изначально эффективен примерно у 50% больных, но у половины из них в последующем развивается рецидив. В ряде исследований было показано, что пациенты, инфицированные HCV с генотипами II(1b), III(2а), реагируют на лечение лучше, чем больные, инфицированные HCV с генотипом 1(1а). К благоприятным прогностическим факторам относятся также невысокий уровень виремии и гиперферментемии и небольшая давность заболевания. Сейчас уже ясно, что частота продолжительных биохимических ремиссий приближается к 20%. Этот показатель всетаки значительно превышает уровень спонтанных ремиссий, причем при лечении ремиссии часто сопровождаются элиминацией РНК. HCV и улучшением гистологических показателей. В качестве стандартной предлагается доза 3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес - 1 года.
   В целом ряде исследований была продемонстрирована тесная взаимосвязь инфекции HCV с такими внепеченочными проявлениями, как поздняя кожная порфирия и эссенциальная смешанная криоглобулинемия.

Литература:

Alter HJ, То С or Not То С: Threse are the Questions. Blood, 1995;85(7):1681-95.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Нурмухаметова

Показано, что интерферонотерапия позволяет добиться нормализации активности рансаминаз примерно у 50% взрослых больных хроническим гепатитом С (ХГС).
   Данные о лечении детей очень ограниченны. Авторы изучали эффективность (х-интерферона (роферон, интрон) (a-ИФ) у детей и факторы, которые позволили бы прогнозировать эффект лечения. В исследование было включено 18 детей (14 мальчиков) с гистологически доказанным ХГС. Все они были анти-НСУ-позитивными. ос-ИФ назначали в максимальной дозе - 6 ME в день в течение 2 нед и затем 3 раза в неделю на протяжении еще 22 нед (общая доза 8 МЕ/кг).
   Эффект лечения считался полным, если происходили нормализация уровня АлАТ и элиминация вирусной РНК (HCVRNA) в период лечения и еще на протяжении 6 мес после его окончания. Эффект расценивался как частичный, если нормализация активности АлАТ не сопровождалась элиминацией HCVRNA из сыворотки. Не ответившими (non-responders) на лечение считались дети, у которых сохранялся повышенный уровень АлАТ по меньшей мере в течение 12 мес после окончания терапии.
   Результаты: полный эффект был получен у 10 (56%) детей, частичный - у 1 (6%) и не ответили на лечение 7 (39%) детей.
   Что касается побочных эффектов интерферонотерапии, то у 1 ребенка отмечались выраженные аллергические проявления (лечение было прекращено), у 17 детей гриппоподобный синдром, у 4 незначительное или умеренное выпадение волос.
   Уровень HCVRNA был ниже 107 копий/мл у 10 детей, причем у 9 (70%) из них был достигнут полный эффект. Лишь у 1 больного из группы детей с исходной концентрацией HCVRNA более 107 копий/мл эффект лечения был полным. Таким образом, исходные концентрации вирусной РНК менее 107 копий/мл были достоверно ассоциированы с полным эффектом интерферонотерапии.
   Никакие другие факторы (пол, продолжительность заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, возраст, выраженность гистологических изменений и генотип вируса гепатита С) не имели прогностического значения.

Литература:

Lancet 1995; 345:1025-6. Lancet 1995;346. Tomoo Fujisawa, MD, Ayano Inui, MD, Takashi Ohkawa, MD, Hazuki Komatsu, MD, Yoshihiro Miyakawa, MD, and Masahiro Onone, MD. J of Pediatrics 1995;127(4).

ПЕРЕДАЧА ИНФЕКЦИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА В ЧЕРЕЗ КОНТАМИНИРОВАННЫЙ КРИОПРЕЗЕРВАЦИОННЫЙ КОНТЕЙНЕР

Нурмухаметова

В статье представлен эпидемиологический анализ ситуации, когда причиной вспышки вирусного гепатита В явились не препараты крови, а несколько необычный источник инфекции - контейнер для замораживания костного мозга (криопрезервационный контейнер). В течение 25 мес у 6 пациентов, страдавших гематологическими или онкологическими заболеваниями и имевших в анамнезе множественные переливания препаратов крови, развился острый вирусный гепатит В. Вначале развитие заболевания связывали с трансфузиями, однако по мере возникновения все новых случаев гепатита исследование было расширено с целью выявления иных возможных источников инфекции.
   Костный мозг для возможной последующей трансплантации был получен от всех 6 больных и хранился в замороженном при помощи жидкого азота состоянии в одном и том же контейнере. В дальнейшем в жидком азоте были обнаружены человеческая ДНК, HBsAg и вирусная ДНК.
   При этом структура вирусной ДНК была идентична у всех пациентов, у которых развился вирусный гепатит В, что говорит об общем источнике инфекции. Как выяснилось, у первого из заболевших костный мозг был взят во время инкубационного периода вирусного гепатита. Случайное повреждение пакета, в котором хранился замороженный костный мозг, повлекло за собой инфицирование контейнера и его содержимого с последующей передачей инфекции вируса гепатита В другим пациентам после трансплантации.
   Авторы считают, что при хранении в контейнерах замороженного материала, полученного от больных, необходимо предпринимать дополнительные меры, направленные на предотвращение взаимного инфицирования. Такой мерой мог бы стать отказ от применения для замораживания и хранения материала жидкого азота или же использование дополнительных пакетов, что повысило бы надежность изоляции костного мозга, полученного от разных больных.

Литература:

RS Tedder, МА Zuckerman, АН Goldstone, АЕ Hawkins, А Fielding, ЕМ Briggs, D lrwin, S Blair, AM German, KG Patterson, DC Linch, J Heptonstall, NS Brink.Lancet, 1995:346.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ВИРУСА ГЕПАТИТА С: ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПАТОГЕНЕЗА, ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нурмухаметова

Вирус гепатита С (HCV) обнаруживается у 0,5-8% доноров крови во всем мире. Инфекция характеризуется хроническим течением (60%) и медленным прогрессированием - примерно у 20% больных развивается цирроз в течение 20 лет и у 10% из этой группы - гепатоцеллюлярная карцинома (НСС).
   Хронический гепатит С (ХГС) "новая", малоизученная болезнь.
   HCV имеет наибольшее структурное сходство с семейством флавивирусов, однако выделяется отдельно.
   Вирусный геном представлен одноцепочечной РНК, которая кодирует структурные (core и оболочечные) и неструктурные (NSI-NS5) белки.
   Причем участки РНК, отвечающие за синтез соге-протеина, являются относительно консервативными, а области генома, кодирующие белки Е 1 и Е2- гипервариабеяьными (т.е. в этих участках РНК частота мутаций наибольшая).
   Современная классификация выделяет 6 типов (типы 1-6) вирусно го гепатита С (ВГС), которые подразделяются на несколько подтипов. Причем те или иные подтипы встречаются с различной частотой в разных регионах планеты. У одного и того же больного могут одновременно или последовательно определяться различные штаммы вируса. Существует гипотеза, согласно которой вирус мутирует под воздействием иммунного пресса.
   По некоторым данным, у больных, инфицированных HCV типа 1, чаще развивается цирроз и эффективность лечения их интерфероном ниже по сравнению с пациентами, инфицированными другими штаммами вируса. Хорошая реакция на интерферон связана также с невысоким (менее 106 копий/мл) уровнем виремии до начала лечения.
   С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) РНК HCV определяют примерно у 60 - 80% антиHCV-позитивных и у некоторых анти-НСУ-негативных больных ХГС.
   При хроническом вирусном гепатите В нет четкой корреляции между клиническими и биохимическими данными и результатами гистологического исследования. При полном отсутствии клинических проявлений морфологические изменения могут варьировать от минимальных до цирротических. Показано также отсутствие синхронности в изменении уровня аминотрансфераз и гистологической активности.
   Окончательно не установлено, обладает ли вирус непосредственной цитопатичностью или же основное значение имеют иммуноопосредованные механизмы повреждения печени. В патогенезе ВГС определенную роль играют аутоиммунные реакции.
   Создание вакцины против HCV является большой проблемой. Опыты на шимпанзе показали, что возможно повторное инфицирование HCV.
   Предполагают, что под воздействием иммунной системы в Е2-регионе происходят мутации, что приводит к изменению структуры вируса и помогает ему избежать иммунной элиминации. Вероятнее всего, в состав вакцины следует вводить набор различных антигенов или же использовать для иммунизации наиболее стабильные по структуре антигены (например, соге-протеин). И даже если вакцина не предотвратит полностью возникновение ВГС, а лишь облегчит его течение и снизит частоту хронизации, ее разработка имеет смысл.

Литература:

Report of a Meeting of Physicians and Scientists, Royal Free Hospital and School of Medicine, London. Lancet 1995;345.