string(5) "19056"

В 20-е годы XX века в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогатого скота. Оно проявлялось повышенной кровоточивостью после поедания подгнившего сладкого клевера. Заболевание было названо «геморрагической септицемией». В последующем было установлено, что кровоточивость вызывает недостаточность одного из факторов свертывания крови – протромбина. В 1939 году из вышеупомянутого клевера K.P. Link выделил дикумарол. В 1948 году K. Link синтезировал и запатентовал более мощное вещество, которое было названо WARFARIN (от названия Wiskonsin Alumni Research Foundation). В 1956 году варфарин был назначен президенту Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда [1,2]. Таким образом, непрямые антикоагулянты (НАК) используются в клинической практике более 60 лет.
В настоящее время в мире в основном используются производные монокумаролов, среди которых самым популярным остается варфарин. Варфарин является препаратом выбора, так как он обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови, чем другие препараты. Доза варфарина подбирается индивидуально под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). МНО представляет собой математическую коррекцию, стандартизирующую протромбиновое время отдельных тромбопластинов с различной чувствительностью.
Совершенствование диагностики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, развитие некоторых современных хирургических и терапевтических методов лечения, данные многочисленных эпидемиологических и клинических исследований увеличивают число больных, которым постоянно или в течение ограниченного времени необходимо принимать НАК. В некоторых случаях непрямые антикоагулянты являются единственным средством для профилактики тромбообразования и тромбоэмболических осложнений. В мире лечение непрямыми антикоагулянтами получает 1 человек из 200, в России – только 1 из 10000. Сохраняется огромная разница между международными рекомендациями и реальным положением дел во всем мире: непрямые антикоагулянты получает менее 50% больных, имеющих различные показания к их применению [14].
Применение варфарина
при остром инфаркте миокарда
У 1-3% всех пациентов с острым инфарктом миокарда и у 23-26% больных с обширным передним инфарктом миокарда возникают системные эмболии, преимущественно в сосуды головного мозга [1]. Вероятность развития системных тромбоэмболий увеличивается при выраженной дисфункции левого желудочка, фибрилляции предсердий, наличии пристеночных внутрисердечных тромбов. Возможности применения оральных антикоагулянтов при остром инфаркте миокарда (ИМ) начали изучаться в конце 60-х годов прошлого века.
По сводным данным 16 контролируемиых исследований, выполненных до 1990 г., терапия варфарином у больных, перенесших инфаркт миокарда, способствует снижению смертности в среднем на 32%, частоты повторного инфаркта в среднем на 44% [3]. В двух рандомизированных исследованиях (Medical Research Council, 1969; Veterans Administration Cooperative, 1973) была подтверждена эффективность НАК в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений (инсульта и тромбоэмболии легочной артерии), однако достоверного снижения госпитальной летальности выявлено не было [4].
В исследовании WARIS (Warfarin Re-Infarction Study, 1990) варфарин в сравнении с плацебо на 34% снижал риск развития повторного ИМ, на 24% – смертность, на 50% – частоту инсультов [5]. Международное нормализованное отношение (МНО) поддерживалось на уровне 2,7-4,8. Частота тяжелых геморрагических осложнений в этом исследовании составила 0,6% в год.
В исследовании ASPECT (Anticoagulants in the secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis, 1994) терапия варфарином в течение 37 месяцев приводила к снижению риска развития повторного ИМ на 53%, однако достоверно не влияла на уровень общей смертности. Серьезные геморрагические осложнения, в том числе геморрагический инсульт, наблюдались у 4,3% больных, получавших варфарин (по сравнению с 1,1% в группе плацебо) [4]. Поскольку риск развития геморрагических осложнений является основным фактором, затрудняющим применение непрямых антикоагулянтов, в настоящее время назначение варфарина при остром ИМ считается целесообразным лишь у больных, имеющих высокий риск тромбоэмболических осложнений: при больших передних инфарктах, наличии внутрисердечного тромбоза, эпизодах тромбоэмболий в большом и малом кругах кровообращения, при наличии фибрилляции предсердий и у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. [4]. Больным с указанными факторами риска после гепаринотерапии рекомендовано продолжить лечение варфарином во время пребывания в стационаре. При наличии внутрисердечного тромба, фракции выброса левого желудочка <35% терапию варфарином рекомендуется продолжать не менее 3 месяцев. При постоянной форме фибрилляции предсердий варфарин необходимо принимать постоянно. МНО необходимо поддерживать на уровне от 2,0 до 3,0 [1].
В исследовании CHAMP (Combination Hemotherapy and Mortality Prevention, 2002) у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, сравнивалась комбинированная терапия варфарином (МНО в среднем – 1,8) и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 81 мг в сутки с монотерапией АСК в дозе 162 мг в сутки. При длительном наблюдении общая смертность, число повторных инфарктов и инсультов достоверно не различались в обеих группах. Однако в группе комбинированной терапии достоверно чаще отмечались геморрагические осложнения. То есть дозы варфарина, позволявшие достигать меньшей гипокоагуляции (МНО <2,0), не оказывали положительного влияния на прогноз [6]. Но вот в другом исследовании [7], где сравнивалась эффективность варфарина (в дозе, необходимой для достижения МНО 2,8-4,2), АСК 160 мг в сутки и комбинации варфарина (в дозе, необходимой для достижения МНО 2,0-2,5) с АСК в дозе 75 мг в сутки у больных после перенесенного инфаркта миокарда, было показано, что комбинированная терапия достоверно лучше предупреждала наступление смерти, повторного инфаркта и ишемического инсульта, хотя была ассоциирована с более высоким риском геморрагических осложнений. Таким образом, в настоящее время у больных с перенесенным инфарктом миокарда для предупреждения развития повторного инфаркта миокарда и системных эмболий сочетание варфарина и АСК в дозе 75 мг в сутки считается более оправданным, чем применение одного АСК в дозе 160 мг в сутки. При этом для уменьшения риска геморрагических осложнений рекомендуется поддерживать МНО на уровне 2,2 (но не ниже 2,0) [1] .
Варфарин в первичной профилактике ИБС
У мужчин, имеющих много факоторов развития ИБС (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, отягощенный семейный анамнез), при наличии противопоказаний к АСК прием варфарина может быть альтернативой. При этом рекомендуются низкие дозы и поддержание МНО на уровне 1,5.
У мужчин с очень высоким риском развития ИБС возможно сочетанное применение низких доз АСК (75 мг) и низких доз варфарина (МНО -1,5) [1].
Однако в практической работе варфарин для первичной профилактики ИБС используется редко.
Варфарин в лечении больных ИБС
с фибрилляцией предсердий
Фибрилляция предсердий – наиболее «старая» аритмия, описанная в 1909 году, является наиболее распространенной аритмией у взрослых. В США ежегодно диагностируется 160000 новых случаев фибрилляции предсердий (ФП). Частота развития ФП увеличивается с возрастом, поэтому в начале XXI века, когда глобальные демографические тенденции привели к постарению населения, она приобрела характер эпидемии. ФП считается прогностически неблагоприятной аритмией, так как при ее развитии отмечено увеличение смертности в 1,5-1,9 раза. У больных с ФП в 5-7 раз возрастает вероятность инсульта. Фибрилляция предсердий является причиной 14,5% всех инсультов и 45% ишемических инсультов. При этом риск развития инсульта и других тромбоэмболических осложнений увеличивается с возрастом, при наличии сахарного диабета, артериальной гипертензии, эпизодов тромбоэмболий в анамнезе, сердечной недостаточности. Другие авторы выделяют такие факторы, как женский пол, систолическое АД выше 160 мм рт.ст. и дисфункция ЛЖ [9].
У больных снижается переносимость физических нагрузок, часто ФП приводит к развитию и усугублению хронической сердечной недостаточности. Кроме того, отмечено увеличение риска деменции у этих больных.
По результатам 5 проспективных исследований, назначение НАК больным с фибрилляцией предсердий, при достижении МНО от 1,8 до 4,2 позволяло уменьшить риск артериальных эмболий на 70%. Число кровотечений в этих исследованиях было <1% в год, однако риск кровотечений был существенно выше у лиц старше 75 лет [8].
Профилактический прием варфарина снижает риск развития инсульта и смерти на 68 и 33% соответственно.
Назначение АСК, варфарина или их сочетания зависит от степени риска развития системных эмболий у больного.
В отношении стратификации риска возможных кардиоваскулярных событий при фибрилляции предсердий имеется классификация G. Lip, (2002), которая подразделяет всех пациентов с ФП на три группы: с так называемым высоким, умеренным и низким риском тромбоэмболических осложнений.
К группе высокого риска (ежегодный риск развития кардиоваскулярного события составляет 8-12%) относятся:
– пациенты с предшествующими транзиторными и острыми нарушениями мозгового кровообращения;
– больные старше 75 лет;
– страдающие сахарным диабетом или артериальной гипертонией;
– пациенты с гемодинамически значимыми пороками сердца, сердечной недостаточностью, заболеваниями щитовидной железы и/или нарушением функции ЛЖ по данным эхокардиографии.
В группу умеренного риска (ежегодный риск развития кардиоваскулярных событий – 4%) входят:
– пациенты в возрасте до 65 лет с наличием следующих факторов риска: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий;
– пациенты старше 65 лет, которые не вошли в группу высокого риска.
К группе низкого риска (ежегодный риск развития кардиоваскулярных событий – 1%) относятся пациенты до 65 лет без факторов риска [10]. Таким образом, при сочетании любой формы ИБС и фибрилляции предсердий риск развития тромбоэмболических осложнений возрастает.
В методических рекомендациях «Лечение оральными антикоагулянтами» под редакцией Л.Б. Лазебника и И.Н. Бокарева также выделяются три степени риска.
Низкая степень риска развития системных эмболий (1%) лишь у лиц моложе 65 лет без проявлений ИБС. Им рекомендуется АСК в дозе 325 мг в сутки.
Средняя степень риска (5-8%) отмечается при фибрилляции предсердий и наличии следующих факторов: возраст 65-75 лет, сахарный диабет, дисфункция левого желудочка, артериальная гипертензия. Больным со средней степенью риска развития системных эмболий, имеющим один фактор риска, рекомендуется либо прием варфарина (МНО 2,0-3,0), либо АСК в дозе 325 мг в сутки. При наличии двух и более факторов риска больным показано назначение варфарина и поддержание целевых цифр МНО от 2,0 до 3,0. Как уже было сказано, больным с перенесенным инфарктом миокарда для предупреждения развития системных эмболий наиболее эффективным считается сочетанное применение варфарина и АСК в дозе 75 мг в сутки. При этом для уменьшения риска геморрагических осложнений рекомендуется поддерживать МНО на уровне 2,2.
Высокая степень риска системных эмболий (12%) определяется при наличии фибрилляции предсердий и следующих факторов: возраст более 75 лет, ишемический инсульт или системные эмболии в анамнезе, артериальная гипертензия, выраженная дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность, искусственные клапаны, порок митрального клапана, тиреотоксикоз. Больным с высокой степенью риска показан прием варфарина и поддержание МНО на уровне 2,0-3,0. При наличии противопоказаний к назначению непрямых антикоагулянтов или нежелании пациента их принимать рекомендуется прием АСК в дозе 325 мг. Сочетанное применение варфарина и АСК, особенно у лиц старше 75 лет, увеличивает риск геморрагических осложнений и потому не рекомендуется [1].
АСК, по имеющимся в настоящее время данным, существенно уступает варфарину в плане предупреждения ишемического инсульта (при мета-анализах уменьшение риска составляло 21-25% и применение варфарина оказалось почти на 50% эффективнее). Сочетание низких доз пероральных антикоагулянтов (с поддержанием МНО ниже 1,5) с АСК не обладает дополнительными преимуществами в профилактике инсульта по сравнению с монотерапией АСК у больных с ФП.
В ряде исследований у больных с ФП для профилактики ишемического инсульта активно изучалась эффективность сочетания АСК с низкой дозой варфарина. При этом одно из исследований (SPAF III) было прекращено досрочно, поскольку у больных с факторами риска сочетание АСК (325 мг/сут.) и варфарина (достигнутое МНО 1,2-1,5) существенно уступало монотерапии варфарином в дозе, обеспечивающей увеличение МНО до 2-3 [12].
Обсуждение
Наиболее эффективным для предупреждения системных тромбоэмболий (и в первую очередь ишемического инсульта) у больных с высоким риском артериальных эмболий является применение непрямых антикоагулянтов, причем в крупных исследованиях изучен только один препарат из этой группы – варфарин.
Основные сложности при лечении варфарином связаны с необходимостью постоянного лабораторного контроля. Показателем эффективности и безопасности лечения НАК является МНО. Его значения не должны превышать 4,0 (в противном случае увеличивается число геморрагических осложнений без прироста эффективности лечения) и не снижаться менее 2,0, когда положительное влияние на прогноз исчезает. Целевая степень антикоагуляции определялась достижением равновесия между профилактикой ишемического инсульта и недопущением геморрагических осложнений. Наименьшая степень антикоагуляции для уменьшения риска кровотечений является особенно важной у пожилых больных (старше 75 лет). Максимальная защита от ишемического инсульта при ФП достигается при значении МНО между 2,0 и 3,0 [11], в то время как МНО 1,6-2,5 связано с недостаточной эффективностью [11].
С одной стороны, эту проблему помогают решить портативные приборы для определения МНО, которые больные могут использовать в домашних условиях. С другой стороны, назначая варфарин, врач должен знать взаимодействие его не только с другими препаратами, но и с некоторыми компонентами пищевых продуктов, так как эти факторы могут как усилить, так и ослабить действие варфарина, что требует коррекции дозы лекарства. Варфарин взаимодействует с лекарственными средствами различных классов - барбитураты, галоперидол, антациды, антигистаминные препараты снижают его антикоагулянтную активность, ускоряя печеночный обмен. Амиодарон, аллопуринол, АСК, нестероидные противовоспалительные средства, напротив, усиливают активность варфарина. Кроме того, на метаболизм варфарина влияют некоторые пищевые продукты. Обнаружена наследственная устойчивость к варфарину, требующая от 5- до 20-кратного увеличения средней дозы препарата для полноценного антикоагулянтного эффекта [1]. Все это обусловливает необходимость тщательного регулярного обследования больных, включая постоянный лабораторный контроль.
В последние годы предпринимаются попытки создания новых препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, которые требовали бы меньшего контроля. Большие надежды связывали с ксимелагатраном - прямым ингибитором тромбина. В исследовании SPORTIF (The Strocke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation) ксимелагатран продемонстрировал сходную с варфарином эффективность в предупреждении инсультов. Анализ обобщенных данных SPORTIF III и SPORTIF V продемонстрировал существенное снижение относительного риска (на 16%) развития инсультов и тромбоэмболических осложнений, тяжелых кровотечений и летальных исходов в группе ксимелагатрана.
Таким образом, ксимелагартан не уступал по эффективности варфарину, а также не требовал лабораторного контроля. Однако как выяснилось в более поздних исследованиях, ксимелагартан может вызвать тяжелые повреждения печени.
В октябре 2004 г. использование ксимелагатрана в США не получило одобрения FDA (The Food and Drug Administration – Управление по контролю за использованием пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США). После пересмотра данных SPORTIF и других исследований консультативный комитет FDA заключил, что риск применения ксимелагатрана превышает его пользу [13].
Попытки использования клопидогрела в сочетании с АСК для профилактики инсультов при фибрилляции предсердий в исследовании ACTIVE-W также не имели успеха.
Исследование по этой программе было прекращено досрочно из-за существенной разницы в результатах в пользу варфарина. Это решение было поддержано Sterring Commitee и основано на рекомендациях комиссии Data Safety monitoring Board после промежуточного анализа результатов. Эта комиссия рекомендовала также продолжить реализацию 2-х других компонентов ACTIVE (I и A) для того, чтобы оценить потенциальную роль, которую играет клопидогрел в лечении пациентов с постоянной формой ФП, которые не переносят ОАК [14].
В настоящее время не решены вопросы возможности и безопасности комбинированной терапии клопидогрелом и варфарином. При широком распространении для лечения больных ИБС баллонной коронарной ангиопластики и имплантации интракоронарных стентов большое число больных в течение продолжительного времени должны принимать аспирин в сочетании с клопидогрелом. Возможности трехкомпонентной антитромботической терапии у тех больных, которым показан также прием варфарина (например, пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий), или прием варфарина в сочетании с клопидогрелом остаются неизученными. Поэтому поиск надежной и безопасной альтернативы варфарину и изучение возможностей комбинированной антитромботической терапии продолжается.
Показания к применению варфарина у больных ИБС
1. Инфаркт миокарда с высоким риском тромбоэмболических осложнений:
• при наличии внутрисердечного тромбоза,
• эпизодах тромбоэмболий в большом и малом кругах кровообращения в анамнезе,
• при наличии фибрилляции предсердий,
• у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей,
• при выраженной дисфункции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <28%).
2. ИБС в сочетании с фибрилляцией предсердий.
3. Первичная профилактика ИБС у мужчин с высоким риском развития ИБС, имеющих непереносимость АСК.
Противопоказания к назначению непрямых антикоагулянтов [2]
1. Отсутствие полного доверия и взаимопонимания между больным и врачом (опасность передозировки или недостаточной дозы).
2. Психические расстройства.
3. Алкоголизм.
4. Нежелание больного общаться с врачом, недостаточное понимание больным необходимости приема непрямых антикоагулянтов.
5. Нарушения диеты.
6. Резистентная артериальная гипертензия.
7. Расслаивающая аневризма аорты.
8. Перикардит.
9. Инфекционный эндокардит.
10. Язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, варикознорасширенные вены пищевода.
11. Печеночно-клеточная недостаточность и гипербилирубинемия.
12. Уровень креатинина выше 140 мкмоль/л.
13. Нарушения свертываемости крови любого происхождения.
14. Геморорагический инсульт, нейрохирургические операции в анамнезе.
15. Некачественный лабораторный контроль на фоне приема непрямых антикоагулянтов.
16. Недостаточные знания врача.

Литература
1. Лечение оральными антикоагулянтами. Метод. Рекомендации под ред. Л.Б. Лазебника, И.Н. Бокарева. М. 2003.-28с.
2. Грибаускас П.С.. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь).
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитрромботических препаратов. М.:1997
4. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: «Спорт и культура», 1999.-464с.
5. Smith p., Arnesen h., Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction.//N.Engl.J.Med.; 1990; 323:147-152
6. Fiore L.D.,et al. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial Comparing Combined Warfarin and Aspirin With Aspirin Alone in Survivors of Acute Myocardial Infarction.//Circulation. 2002;105:557-563
7. Hurlen M., et al. Warfarin, Aspirin, or both after Myocardial Infarction.//N/Engl.J.Med.2002;v.347.-#13:969-974
8. Niessner H. Ven?se und arterielle Thromboembolien. Wien, 1998
9. Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW, for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. Stroke 1999;30:1223-9.
10. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin J. AHH/ACC Foundation Guide to Warfarin Therapy Circulation 2003;107;1692.
11. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540-6
12. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation. Lancet 1996;328:633–8.
13. SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA. Feb. 9, 2005; 293:690-698
14. ODonnell V., Agnelli G., Weitz J. Emerging therapies for stroke prevention in atrial fibrillation.// Eur. Heart J. 2005;7 (sup.7): C19-C27