string(5) "18887"

Такой препарат – ОМАКОР – уже имеется, но он пока не нашел широкого применения в повседневной практике лечения больных, перенесших инфаркт миокарда. ОМАКОР является лекарственным препаратом высококонцентрированных высокоочищенных омега–3 полиненасыщенных жирных кислот (омега–3 ПНЖК), содержащим 90% омега–3 ПНЖК на 1 г препарата. Содержание ПНЖК в препарате ОМАКОР на 84% представлено декозагексаеновой (ДГК) и эйкозапентаеновой (ЭПК) кислотами. ОМАКОР, назначаемый в дозе 1 г в сутки, обладает высоко достоверной эффективностью при вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда, как было показано в исследовании GISSI–Prevenzione, проведенном Итальянской группой по изучению выживаемости после инфаркта миокарда.
Целью многоцентрового исследования GISSI– Prevenzione было изучение влияния высоко очищенных омега–3 ПНЖК, витамина Е, а также их комбинации на клинические исходы у больных, перенесших инфаркт миокарда. В исследование включались пациенты, перенесшие ИМ не более 3 месяцев назад, при отсутствии состояний, неблагоприятно влияющих на краткосрочный прогноз (злокачественные новообразования). Все пациенты получали препараты для вторичной профилактики в соответствии со стандартными практическими рекомендациями: антитромбоцитарные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b–блокаторы, гипохолестеринемические средства. Рекомендовалось соблюдение «средиземноморской» диеты с высоким содержанием фруктов, рыбы и клетчатки, и относительно низким содержанием насыщенных жиров. Это исследование является одним из крупнейших в мире по вторичной профилактике ИМ. Всего в исследование было включено 11323 больных, наблюдавшихся в 172 центрах Италии. Были сформированы четыре группы приблизительно по 2800 больных в каждой, в которых пациенты получали:
– высокоочищенные омега–3 ПНЖК , в составе которых содержится 84% ЭПК и ДГК –1 г/сут.;
– витамин Е в виде a–токоферола – 300 мг/сут.;
– высокоочищенные омега–3 ПНЖК + витамин Е;
– стандартные для таких больных лекарственные назначения, без применения изучаемых препаратов (контрольная группа).
Изучаемые лекарственные препараты назначались открытым методом, конечные точки оценки эффективности были заранее определены. Изучаемая популяция включала относительно мало пожилых больных (17% в возрасте более 70 лет) с низкой фракцией выброса (14% с ФВ 0,40 и менее) и положительным результатом нагрузочной пробы (29%), т.е. была представлена в основном постинфарктными больными с относительно низким риском осложнений (однолетняя смертность в контрольной группе составила менее 3%). Из рекомендуемых для вторичной профилактики препаратов наиболее часто применялись антитромбоцитарные средства (более 80% пациентов принимали на всем протяжении исследования), ингибиторы АПФ (47% в начале и 39% в конце исследования), b–блокаторы (44% и 39% соответственно). Частота применения гиполипидемических средств изначально была низкой – менее 5%, однако к концу исследования она существенно повысилась – более 40% пациентов принимали, главным образом, статины, что было обусловлено публикацией результатов крупных исследований, убедительно доказывающих высокую эффективность статинов во вторичной профилактике. Во всех 4 исследуемых группах частота назначения статинов возрасла в одинаковой степени, в связи с чем данная тенденция не могла повлиять на результаты исследования. Приверженность к соблюдению рекомендованной диеты (оценивалась методом анкетного опроса) была высокой на протяжении всего исследования и имела тенденцию к улучшению по мере увеличения продолжительности исследования. На момент окончания исследования были проанализированы данные анкет 99,9% участников, объем данных составил более 38000 человеко–лет, средний период наблюдения составил 3,5 года.
Первичные комбинированные конечные точки для оценки эффективности в исследовании GISSI–Prevenzione включали:
1. Кумулятивная частота смертности от всех причин, частота развития нефатального ИМ и частота развития нефатального мозгового инсульта.
2. Кумулятивная частота сердечно–сосудистой смертности, нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта.
Вторичный анализ проводился для каждого показателя, входящего в первичные конечные точки, а также для основных причин смерти.
Статистические сравнения включали проведение четырехстороннего анализа, при котором каждая из четырех групп больных сравнивалась со всеми остальными.
Результаты исследования GISSI–Prevenzione
Выраженное достоверное влияние на первичные конечные точки наблюдалось только в группе пациентов, принимавших высокоочищенные омега–3 ПНЖК (ОМАКОР). Назначение витамина Е не оказывало существенного эффекта на любую из первичных конечных точек. Не было выявлено клинического синергизма при комбинированной терапии омега–3 ПНЖК и витамином Е (рис. 1). В последующем в исследованиях HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и HPS (Heart Protection Study) также не удалось выявить благоприятных профилактических эффектов витамина Е.
Применение высокоочищенных омега–3 ПНЖК (ОМАКОР) достоверно снижало риск первичной конечной точки. По сравнению с контролем, снижение риска для конечной точки в виде общей смертности + нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта составляло 15–16%, а снижение риска сердечно–сосудистой смерти + нефатального ИМ + нефатального мозгового инсульта – на 20–21% (р=0,006). Анализ смертности от отдельных причин выявил, что снижение риска первичной конечной точки на фоне приема высокоочищенных омега–3 ПНЖК было обусловлено главным образом снижением частоты фатальных событий в связи с уменьшением риска внезапной смерти на 45% (р=0,0006). Положительный эффект в отношении выживаемости больных проявлялись сравнительно быстро – уже через 3 месяца лечения омега–3 ПНЖК достоверно снижалась общая смертность (р=0,037), а через 4 месяца риск внезапной смерти уменьшался более чем наполовину (р=0,048). К моменту завершения исследования снижение риска внезапной смерти составляло примерно 60% влияния препарата на общую смертность (р=0,0006).
При анализе результатов было выявлено два важных факта:
– Выраженность положительного влияния высокоочищенных омега–3 ПНЖК в исследовании GISSI– Prevenzione достоверно не уменьшалась при низкой приверженности больных к соблюдению здорового питания;
– Больные, соблюдающие рекомендации по здоровому питанию, имели достоверно более высокую выживаемость в течение 6,5 лет наблюдения, чем больные с нездоровыми привычками питания.
Таким образом, высокоочищенные омега–3 ПНЖК оказывают положительное влияние вне зависимости от особенностей питания.
Положительные эффекты ПНЖК не уменьшали такие неблагоприятные факторы как курение, артериальная гипертония или сахарный диабет и были одинаково выражены у пациентов, принимавших и не принимавших ацетилсалициловую кислоту или b–блокаторы.
Анализ различных подгрупп пациентов позволяет заключить, что практически все больные, перенесшие инфаркт миокарда, являются потенциальными кандидатами для назначения высокоочищенных омега–3 ПНЖК с целью улучшения прогноза.
Переносимость
и безопасность лечения
Лечение высокоочищенными омега–3 ПНЖК очень хорошо переносилось пациентами, участвовавшими в исследовании GISSI–Prevenzione. Единственными побочными явлениями были желудочно–кишечные расстройства, при этом частота прекращения лечения в связи с нежелательными лекарственными явлениями составила только 3,8%. Количество случаев смерти вследствие несердечных причин было одинаковым как в группе, принимавшей омега–3 ПНЖК, так и в контрольной группе. Эти результаты свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на общее состояние пациентов при длительном применении высокоочищенных омега–3 ПНЖК.
В пользу необходимости широкого применения омега–3 ПНЖК с целью улучшения прогноза больных, перенесших ИМ, свидетельствуют и результаты исследования DART (Diet and Reinfarction). В этом исследовании наблюдалось 2033 больных в возрасте до 70 лет, перенесших недавно инфаркт миокарда и не страдающих сахарным диабетом. Через 2 года наблюдения в группе больных, которым рекомендовалось увеличить потребление продуктов, содержащих омега–3 ПНЖК, была выявлена значительно лучшая выживаемость. Выраженность положительного эффекта в исследовании DART (снижение общей смертности на 29%) была сопоставима с наблюдавшейся в GISSI–Prevenzione, и также отмечался быстрый эффект в виде снижения риска внезапной смерти. При этом, как и в исследовании GISSI–Prevenzione, не выявлено отрицательного влияния на риск нефатальных осложнений.
Каков механизм улучшения прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда, при лечении омега–3 ПНЖК?
Решающее значение имеет предотвращение внезапной смерти. ДГК и ЭПК обладают антиаритмогенным эффектом, снижают вероятность возникновения желудочковых аритмий, которые могут приводить к остановке сердца и внезапной смерти. Этот защитный эффект зависит от уникальной способности данного класса w–3 жирных кислот (омега–3 ПНЖК) вызывать стабилизацию электрической активности клеток сердца, т.е. они действуют на уровне кардиомиоцитов, уменьшая их склонность к развитию аритмий.
Вероятно, основой для антиаритмического эффекта омега–3 ПНЖК является взаимодействие с трансмембранными каналами для натрия, калия и кальция, в результате чего удлиняется неактивная фаза этих каналов. Другие жирные кислоты не обладают столь же выраженным антиаритмогенным эффектом, как ПНЖК класса омега–3, проявляющие данное свойство только в форме свободных жирных кислот. Эстерифицированные омега–3 ПНЖК не обладают этим эффектом из–за того, что они не взаимодействуют с трансмемебранными ионными каналами.
Популяционные исследования подтверждают гипотезу о том, что омега–3 ПНЖК обладают антиаритмогенным эффектом. Например, в исследовании PHS (US Physicians Health Study) у практически здоровых лиц была установлена обратная зависимость между содержанием омега–3 ПНЖК в сыворотке крови и риском внезапной смерти. Повышенная концентрация омега–3 ПНЖК в мембранах гранулоцитов сочеталась с повышенной вариабельностью сердечного ритма (ВСР). При низкой ВСР риск внезапной смерти выше, а препараты увеличивающие ВСР улучшают прогноз больных, перенесших ИМ. Кроме того, омега–3 ПНЖК, как было показано в экспериментальных наблюдениях повышают порог фибрилляции миокарда желудочков. Увеличение устойчивости миокарда к развитию аритмий не может объясняться уменьшением размеров ИМ, поскольку омега–3 ПНЖК не на этот показатель не влияют. Концентрация омега–3 ПНЖК в крови (преимущественно в мембранах эритроцитов) составляет приблизительно 3,5%. Сокращение числа случаев внезапной смерти, обусловленное приемом высокоочищенных омега–3 ПНЖК, происходит при увеличении содержания основных омега–3 ПНЖК (ДГК и ЭПК) в крови примерно до 6%, что может быть достигнуто приемом препарата ОМАКОР в дозе 1 г/сут., применявшейся в исследовании GISSI–Prevenzione.
К числу других эффектов, свойственных омега–3 ПНЖК, относятся благоприятное воздействие на свертываемость крови, функцию тромбоцитов и эндотелия, ингибирование воспалительных процессов в атеросклеротической бляшке, гиполипидемический эффект. Однако эти эффекты проявляются лишь при приеме значительно более высоких доз препарата – 2–4 г/сут. и выше. В частности в исследовании GISSI–Prevenzione не наблюдался гипотриглицеридемический эффект, свойственный высоким дозам омега–3 ПНЖК.
Чрезвычайно важен тот факт, что снижение смертности от всех причин на фоне приема препарата ОМАКОР происходило вне зависимости от применения статинов, т.е. применение статинов не может заменить прием омега–3 ПНЖК. Анализ данных 4271 больных, включенных в исследование GISSI–Prevenzione, позволил установить, что снижение смертности от всех причин у больных, получавших ОМАКОР, было сходным с больными, которые принимали статины и не получали омега–3 ПНЖК.
Доказанное в исследовании GISSI–Prevenzione выраженное снижение смертности на фоне терапии омега–3 ПНЖК свидетельствует о том, что назначение этого препарата в течение 1 года у 1000 больных, перенесших ИМ, сохранит жизнь 6 пациентам. Такой эффект сопоставим с влиянием на смертность статинов или ингибиторов АПФ при вторичной профилактике. В популяции с более высоким профилем риска, чем в исследовании GISSI–Prevenzione, число сохраненных жизней может быть даже большим. С точки зрения фармакоэкономики, применение омега–3 ПНЖК после перенесенного ИМ является, несомненно, оправданным. Применение омега–3 ПНЖК с целью улучшения прогноза больных, перенесших ИМ, одобрено в рекомендациях по лечению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, разработанных Рабочей группой Европейского общества кардиологов.
Результаты исследования GISSI–Prevenzione позволяют предположить, что применение высокоочищенных омега–3 ПНЖК может улучшить прогноз больных с сердечной недостаточностью. В этом исследовании общая смертность в контрольной группе постепенно возрастала с 6,1% до 22,2% по мере снижения фракции выброса с >50% до <40%. Доля всех случаев смерти, относимых на счет внезапной смерти, возрастала по мере уменьшения фракции выброса. Такая закономерность наблюдалась во многих исследованиях с включением пациентов с сердечной недостаточностью. Показатели смертности от всех причин и внезапной смерти были ниже у пациентов, получавших высокоочищенные омега–3 ПНЖК, чем в контрольной группе, при любом значении фракции выброса. Более того, наблюдалась статистически значимая тенденция к росту выживаемости при приеме высокоочищенных омега–3 ПНЖК, по мере снижения фракции выброса (р<0,05). У пациентов с наименьшей фракцией выброса (<40%) общий рост выживаемости был обусловлен снижением риска внезапной смерти. В настоящее время проводится исследование GISSI–HF с включением 7000 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функционального класса (по NYHA), призванное изучить – могут ли высокоочищенные омега–3 ПНЖК (1 г/сут.) в сочетании со статинами (розувастатин 10 мг/сут.) или без статинов улучшить прогноз этой категории пациентов.
Будут оцениваться две первичные конечные точки:
– смертность от всех причин
– смертность от всех причин или госпитализация, вызванная сердечно–сосудистыми заболеваниями.
В этом исследовании будет изучен возможный синергизм высокоочищенных омега–3 ПНЖК и b–блокаторов. Как показал ретроспективный анализ исследования GISSI–Prevenzione, данная комбинация оказала сильное влияние на снижение риска внезапной смерти.
Многочисленные наблюдения, свидетельствующие о том, что повышенное потребление омега–3 ПНЖК связано со снижением риска сердечно–сосудистых заболеваний, позволили предположить, что подобный эффект можно ожидать и от применения высокоочищенных омега–3 ПНЖК у пациентов с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений – с сахарным диабетом, но без сердечно–сосудистых заболеваний. Данная гипотеза проверяется в крупном рандомизированном исследовании ASCEND, проводимом в Великобритании и поддерживаемом Британским фондом сердца. Еще одной целью этого исследования является изучение ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний у больных диабетом. Планируется включить 10000 пациентов с последующим наблюдением в течение 5 лет. Дизайн исследования предусматривает назначение пациентам препарата ОМАКОР (1 г/сут.), ацетилсалициловой кислоты (100 мг/сут.), обоих препаратов одновременно или ни одного (плацебо).
Составной первичной конечной точкой исследования ASCEND являются фатальный ИМ, нефатальный инсульт или сосудистая смерть.
Заключение
Результаты крупных эпидемиологических и клинических исследований, в первую очередь GISSI–Prevenzione, свидетельствуют о том что высокоочищенные омега–3 ПНЖК должны быть неотъемлемым компонентом лекарственной терапии больных перенесших инфаркт миокарда. Благоприятные клинические эффекты, заключающиеся в снижении смертности от всех причин на 21%, в значительной степени обусловлены снижением риска внезапной смерти (на 45%), в отношении которого была показана устойчивость к другим лекарственным вмешательствам. Режим лечения омега–3 ПНЖК прост – одна капсула содержащая 1 г препарата в сутки. Лечение омега–3 ПНЖК сочетается со всеми медикаментозными и немедикаментозными методами лечения больных, перенесших ИМ, и более того, обладает аддитивным эффектом. Побочные эффекты крайне редки и еще реже бывают причиной отмены препарата. Соотношение благоприятных эффектов и практически отсутствие риска применения омега–3 ПМЖК несомненно свидетельствует в пользу включения препарата ОМАКОР в стандарт лечения больных перенесших инфаркт миокарда.