Флуконазол («Микосист»®) в лечении грибковых инфекций урогенитального тракта у онкологических больных

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 06.07.2006 стр. 1020
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Варлан Г.В., Соколова Е.Н. Флуконазол («Микосист»®) в лечении грибковых инфекций урогенитального тракта у онкологических больных // РМЖ. 2006. №14. С. 1020

Онкологические больные являются группой риска в отношении не только бактериальных, но и грибковых инфекций. Антибиотикотерапия и состояние иммуносупрессии в результате агрессивной цитостатической терапии наряду с другими факторами способствуют риску грибковой суперинфекции, т.е. развития грибковой инфекции на фоне уже имеющейся бактериальной инфекции.

Несмотря на то, что потенциально патогенными для человека являются более 100 видов грибов, причиной нозокомиальных инфекций являются не более двадцати из них. Превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida. Значительно реже встречаются другие дрожжеподобные грибы (геотрихии, сахаромицеты), а также аспергиллы, Mucor, Fusarium spp., другие плесневые грибы [5,7].
В течение последних двух десятилетий в лечении грибковых инфекций используются препараты из группы азолов.
Флуконазол – препарат азолового ряда, является синтетическим производным бис–триазола. Препарат был синтезирован в 1982 году и с конца 80–х годов широко применяется в лечении кандидоза, криптококкоза и ряда других микозов.
Как и другие препараты азолового ряда, действуя на фермент 14–a–деметилазу (входящий в систему цитохрома Р450), флуконазол угнетает образование эргостерола – основного компонента мембраны грибов. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях посредством перекисного окисления и других процессов повреждает мембраны и приводит к гибели клетки грибов.
Флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола побочного действия у человека на синтез стероидов и другие метаболические процессы, связанные с этими цитохромами, не наблюдается.
Флуконазол обладает относительно широким спектром противогрибкового действия, включающим грибы рода Candida (за исключением C. krusei и ряда штаммов C. glabrata). При исследовании 298 дрожжевых грибов рода Candida чувствительными к флуконазолу были 70,1% C. albicans, 69,7% C. glabrata, 12,5% C. krusei, 26,9% C. parapsilosis, 57,1% C. tropicalis [1]. Также флуконазол активен в отношении Cryptococcus spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasilentis, Sporotrix schenkii, дерматофитов [7].
Флуконазол имеет высокую биодоступность. Препарат быстро и эффективно всасывается после перорального приема, при этом концентрация препарата в сыворотке крови идентична таковой при парентеральном введении. Концентрация флуконазола в сыворотке крови возрастает пропорционально дозе в широком диапазоне применяемых дозировок. Так, после однократного приема флуконазола внутрь в дозе 50 мг концентрация препарата в сыворотке крови, превышающая 1 мг/мл, достигается через 2 часа. После повторного приема концентрация препарата в сыворотке повышается до 2–3 мг/мл, а устойчивый уровень препарата в сыворотке крови достигается через 14 дней его применения. Прием пищи не влияет на абсорбцию флуконазола. Препарат проникает в спинномозговую жидкость и мочу, быстро распределяется в тканях, выводится почками. Время полувыведения флуконазола составляет 20–30 часов [3,7].
Показаниями к применениию флуконазола являются криптококкоз, генерализованный кандидоз, кандидоз слизистых оболочек ЖКТ, урогенитальный кандидоз, а также профилактика грибковых инфекций у онкологических больных c высоким риском развития грибковой инфекции.
Значимость кандидурии/фунгурии
среди инфекций мочевыводящей системы
в клинике
Данные микробиологического мониторинга в США (исследование в рамках NNIS – Системы надзора за нозокомиальными инфекциями США) показали, что Candida albicans является одним из десяти основных нозокомиальных патогенов, вызывающих инфекции мочевыводящей системы. Начиная с 50–60–х годов ХХ века отмечается постепенный неуклонный рост числа грибковых инфекций. Так, по данным NNIS, в течение 10 лет с 1980 по 1990 г. было отмечено увеличение числа грибковых инфекций с 2,0 до 3,8 на 1000 поступлений. Частота нозокомиальных грибковых инфекций мочевыводящих путей возросла с 9,0 до 20,5 на 10000 госпитализированных больных [4]. В последние годы частота грибковых инфекций мочевыводящих путей увеличилась с 2 до 17,3% [7]. Высокий риск грибковых инфекций мочевых путей отмечается у тяжелых больных. Особенно это касается больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в первую очередь у больных с мочевыми катетерами и получающих антибактериальную терапию.
Нарастание частоты грибковых инфекций в последние годы связано с широким и длительным использованием антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, иммуносупрессивных и цитостатических препаратов. Другими важными факторами риска являются пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация почек, структурные и функциональные нарушения со стороны мочевых путей при постоянном мочевом катетере или в условиях нефростомии.
Эпидемиология фунгурии также была исследована у 861 пациентов. Лишь у 10,9% больных не было сопутствующих заболеваний. Среди остальных сахарный диабет присутствовал у 39,0% больных, патология мочевых путей – у 37,7% больных, злокачественные опухоли – у 22,2%. Сопутствующие негрибковые инфекции имели место у 85%. 90% больных получали антибактериальные препараты. У 83,2% стояли мочевые катетеры. Candida albicans была выявлена у 51,8%, Candida glabrata – у 15,6% больных.
Кандидурия/фунгурия – частая нозокомиальная инфекция, которая может развиваться в первые 2 недели после госпитализации больного. По данным большинства исследователей, наиболее часто при кандидурии выделяется Candida albicans. Так, среди стационарных больных с кандидурией/фунгурией (свыше 105 КОЕ/мл) и лейкоцитурией Candida albicans выделялась у 36/50 больных, non–albicans Candida (С. krusei, C.tropicalis) и дрожжевые грибы Blastoschizomyces capitatus – у 14/50 больных. Излечены были 42 из 50 больных (84%), в том числе 32 из 36 больных c кандидурией, вызванной C. albicans, и 10/14 больных с кандидурией, вызванной другими дрожжеподобными грибами [8].
Среди 68 больных с сопутствующей патологией мочевыводящих путей (86%) и недоношенностью (19%) у детей и сахарным диабетом (28%), нефролитиазом и доброкачественной гиперплазией простаты у взрослых Candida albicans высевались у 97% детей и 75% взрослых. В момент госпитализации уретральные катетеры имелись у 38% детей и 43% взрослых. Флуконазол был наиболее часто используемым антифунгальным препаратом (61%) у детей и (42%) у взрослых [6].
Фунгурия также может вызываться Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp. и возбудителями эндемических микозов.
Клинические симптомы могут быть различными – от бессимптомного течения до диссеминированного процесса.
Cпонтанное разрешение кандидурии/фунгурии отмечается нечасто. Наиболее частым осложнением бессимптомной фунгурии является фунгемия.
Если микробиологические диагностические критерии бактериальных инфекций мочевыводящих путей достаточно хорошо известны, то диагноз кандидурии/фунгурии установить сложнее. Так как C. albicans в большинстве нестерильных локалей является вариантом нормальной микрофлоры, обнаружение этого изолята в моче может являться контаминацией или колонизацией [6]. Также противоречивы данные о подсчете КОЕ (колониеобразующие единицы) в моче: низкие количества (менее 103 и 104 КОЕ/мл), вероятно, должны быть расценены в качестве пороговых значений, как это принято для S. saprophyticus, хотя при персистирующей инфекции даже эти количества могут быть клинически значимыми.
Результаты применения флуконазола (Микосиста®) в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН
В большинстве своем грибы рода Candida существуют как сапрофиты на коже, в желудочно–кишечном тракте, в области гениталий. Колонизация этих областей, особенно колонизация двух и более локалей, в условиях снижения иммунитета, в группах риска, способна приводить к развитию грибковой суперинфекции.
По данным лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, обсемененность патологических материалов (количество штаммов Candida spp. к количеству материалов, в которых был получен рост микроорганизмов) составила 22,4%. Частота выделения Candida spp. (количество штаммов Candida spp. к количеству больных, от которых они были получены) составляла 25,6%. В зависимости от вида патологического материала удельный вес грибов рода Candida, выделенных из мочи, составил 12,1% в раневом отделяемом при онкогинекологических операциях – 5,1%. Высокой была частота грибковых суперинфекций (15,4%) при нагноении ран после операций по поводу рака мочевого пузыря. Обычно грибковые раневые инфекции у подобных больных сочетались с кандидурией [2].
Еще одним видом урогенитальной суперинфекции дрожжеподобными грибами рода Candida являются вагинальные кандидозы. В ряде случаев влагалищный кандидоз может приводить к развитию системной инфекции в гинекологической хирургии или перитонитам, связанным с ретроградной менструацией.
Вагинальные кандидозы являются наиболее распространенной формой вагинозов и встречаются чаще, чем бактериальные инфекции. Факторами, предрасполагающими к развитию этой инфекции, являются применение антибиотиков широкого спектра действия, использование пероральных контрацептивов, содержащих большое количество эстрогенов, тяжелые формы диабета, травмы влагалища, беременность и ношение нижнего белья из синтетических материалов. Важную роль в возникновении вагинального кандидоза играют нарушение иммунной системы и поражение глубоких слоев слизистой влагалища дрожжеподобными грибами.
Симптомы вагинального кандидоза хорошо известны: острый прурит, вагинальный дискомфорт. Ни один из симптомов не является специфичным.
Сложностью при постановке диагноза вагинального кандидоза является наличие асимптомной колонизации примерно у 50% здоровых женщин.
По литературным данным, 75% женщин репродуктивного возраста имеют, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза в течение жизни.
Лечение вагинального кандидоза в основном состоит из местного применения антимикотиков (азолов или полиеновых антимикотиков) в виде вагинальных таблеток или кремов. Однако наблюдения показывают, что ряд больных предпочитают пероральный прием местному лечению, как предположительно более эффективный. Возможно использование нистатина внутрь для уменьшения количества грибов в кишке, который можно рассматривать, как основной источник попадания Candida spp. во влагалище.
В проведенных нами ранее исследованиях по лечению влагалищного кандидоза флуконазолом у 50 женщин клинический эффект был достигнут в 84% (42/50), частичный эффект – в 8% случаев (4/50).
В настоящем исследовании мы использовали флуконазол для лечения вагинальных кандидозов у 38 женщин в возрасте от 21 до 59 лет, большинство из которых (35 больных) имели репродуктивный возраст и 3 больных находились в периоде менопаузы. У 28 больных имел место первый эпизод вагинального кандидоза, у 10 больных рецидивирующий кандидоз. 36 пациенткам ранее были проведены оперативные вмешательства и кратковременные курсы антибактериальной химиотерапии (амоксициллин/клавуланатом – 31 больная, цефазолином в комбинации с метронидазолом – 5 больных). 2 больных наблюдались по поводу миомы матки. 46/48 женщин имели злокачественные опухоли женской половой сферы (рак яичников, рак шейки матки, рак вульвы).
Клинические симптомы заключались в возникновении зуда и жжения во влагалище, наличии белесоватых выделений творожистого вида из наружных половых органов. Все больные были осмотрены гинекологом и были взяты мазки для посева на питательные среды и на стекло для микробиологического исследования. При гинекологическом осмотре определялись гиперемия и отечность слизистой оболочки влагалища, а также серовато–белесоватые пленки, которые легко удалялись ватным тампоном.
У всех больных диагноз вагинального кандидоза был подтвержден микробиологически. У всех больных были выделены грибы рода Candida albicans, в части случаев в сочетании с Gardnerella vaginalis, лактобактериями, золотистыми стафилококками, протеями.
Микосист назначали перорально в дозе 150 мг однократно, у больных рецидивирующим кандидозом 150 мг трижды с интервалом 72 часа. Через 7 дней проводили повторный осмотр у гинеколога и микробиологическое исследование вагинального мазка.
Клинический и микробиологический эффект были достигнуты у 37 больных. У 1 больной, имевшей рецидивирующий кандидоз, при контрольном исследовании вагинального мазка были обнаружены грибы. Побочные эффекты не обнаружены ни в одном случае.
В заключение следует отметить, что противогрибковый триазоловый препарат флуконазол (Микосист) имеет клиническую ценность при лечении осложненных и неосложненных инфекций мочеполовой системы. Его фармакокинетический и микробиологический профиль и доказанная клиническая эффективность и безопасность позволяют использовать этот препарат для лечения вышеуказанных инфекций.

Литература
1. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Исследование активности флуконазола и вориконазола in vitro в отношении клинически значимых штаммов дрожжевых грибов рода Candida у онкологических больных с использованием диско–диффузионного метода» – Сопроводительная терапия в онкологии, 2005, N 1, c.26–36.
2. Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Багирова Н.СМ. и др. Грибковые суперинфекции в онкологии. – РМЖ (Онкология), 2003, т.11, N11, c. 685–687
3. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов.– Медицина для всех, 2003, 200 с.
4. Anassie E., Bodey GP, Rolston K. Et al. New spectrum of fungal infections in patients with cancer – Rev Infect Dis, 1989; 11: 369–378.
5. Bodey GP. Fungal Infections in cancer patients – an overview. 1990, 43 pp.
6. Carvalho M. Hospital–associated funguria: analysis of risk–factors, clinical presentation and outcome, 2001; 5(6): 313–8.
7. Fungal Infections. Ed M.Richardson. Blackwell Science, 2000, 114 pp.
8. Sobel J.D. Fungal infections of the urinary tract. – World J urol, 1999; 17 (6):410–414.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak