Пожилой больной ХОБЛ. Антибактериальная терапия инфекционных обострений ХОБЛ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 16.02.2005 стр. 190
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Дворецкий Л.И. Пожилой больной ХОБЛ. Антибактериальная терапия инфекционных обострений ХОБЛ // РМЖ. 2005. №4. С. 190

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает существенное место в структуре болезней у лиц пожилого и старческого возраста и вносят свой вклад в разнообразную палитру старческой полиморбидности, нарушение качества жизни и причины летальности пожилых. По некоторым данным, симптоматика хронического бронхита наблюдается у 40% мужчин и 20% женщин старческого возраста. При патологоанатомических исследованиях почти у четверти умерших в возрасте 80 лет и старше выявляются признаки обструктивной эмфиземы легких. Рациональное ведение пожилого больного ХОБЛ имеет целый ряд особенностей (патофизиологических, клинических, психологических, социальных), что требует специфического нестандартного подхода к принятию решений. Именно этим и объясняются реальные трудности, неизбежно возникающие перед врачом, курирующим пациентов данной категории. Основными особенностями пожилого больного ХОБЛ являются следующие:

– возрастные морфофункциональные изменения бронхо–легочной системы;
– наличие сопутствующей (внелегочной) патологии и частая ее декомпенсация на фоне обострений ХОБЛ;
– атипичное течение обострений ХОБЛ;
– частое наличие дыхательной недостаточности;
– трудности обследования больных;
– недостаточный комплайенс пожилых больных;
– нарушение качества жизни больных и их социально–психическая дезадаптация.
Одним из наиболее частых поводов обращения пожилых больных ХОБЛ за медицинской помощью являются обострения заболевания, причиной которых чаще всего оказывается инфекция. Инфекционные обострения ХОБЛ нарушают качество жизни пожилого больного, вызывают декомпенсацию сопутствующей патологии, часто сопровождаются развитием острой дыхательной недостаточности, требующей госпитализации больных в отделения интенсивной терапии и являющейся причиной летального исхода. В связи с этим важное значение в ведении больных ХОБЛ приобретает своевременная диагностика инфекционного обострения и адекватная антибактериальная терапия (АТ).
Основная цель АТ при обострениях ХОБЛ заключается в эрадикации возбудителя (возбудителей), этиологически ассоциированного с обострением заболевания. Эта позиция является существенной как в понимании роли персистирующей бронхолегочной инфекции в развитии обострений ХОБЛ, так и в тактике рациональной АТ. Эрадикация этиологически значимых микроорганизмов позволяет не только купировать симптомы обострения ХОБЛ, но и увеличить длительность безрецидивного периода.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что при недостаточно адекватной АТ, когда результаты оцениваются только на основании клинической эффективности без учета степени эрадикации микроорганизмов частота обострений ХОБЛ выше, а сроки между обострениями сокращаются. В рандомизированном двойном слепом исследовании [1] клиническая ремиссия была отмечена у 89 из 99 больных (90%), получавших ципрофлоксацин по сравнению с 82% (75 из 91) больных, леченных макролидами. Медиана свободного от инфекции периода составляла для больных, получавших ципрофлоксацин и макролиды, 142 и 51 день соответственно (p = 0,15). Величина бактериологической эрадикации была больше в группе ципрофлоксацина (91% и 77% соответственно). Аналогичные данные получены при сравнительном исследовании эффективности цефуроксим аксетила и ципрофлоксацина [2]. Особо следует отметить высокую активность ципрофлоксацина против основных микроорганизмов у пожилых больных ХОБЛ и возможность применения препарата у пожилых больных с патологией почек. Кроме того, адекватная ценовая политика делает ципрофлоксацин (Ципринол) доступным для пациентов с любым уровнем достатка.
В настоящее время польза назначения АП больным с наличием инфекционного обострения ХОБЛ имеет достаточно высокий уровень доказательности (категория доказательств В). Таким образом, дискуссия о пользе АТ при обострениях ХОБЛ трансформировалась в проблему выбора оптимального антибактериального препарата при принятии решения об АТ у данной категории пациентов.
Назначаемый для лечения обострений ХОБЛ препарат может считаться оптимальным, если он отвечает следующим требованиям:
– активность против ключевых возбудителей обострений ХОБЛ;
– устойчивость к разрушающему действию b–лактамаз;
– высокая концентрация в бронхиальных слизистых;
– удобный режим дозирования;
– отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий;
– безопасность препарата.
Основными АП, использующимися для лечения инфекционных обострений ХОБЛ являются b–лактамы (пенициллины, в том числе защищенные и цефалоспорины), макролиды и фторхинолоны. Врач, курирующий больных ХОБЛ. в том числе и поздновозрастной контингент должен быть осведомлен о том, в какой мере различные АП указанных групп отвечают требованиям оптимального препарата.
Активность против ключевых микроорганизмов при обострениях ХОБЛ
Поскольку целью АТ инфекционных обострений ХОБЛ является эрадикация этиологически значимого возбудителя, то основным требованием к АП следует считать его высокую антибактериальную активность, а точнее, эрадикационную способность по отношению к ключевым микроорганизмам у больных обострением заболевания.
По современным представлениям инфекция является причиной обострения ХОБЛ приблизительно у 80% больных, причем бактериальная инфекция лежит в основе обострений в 40–50% случаев. Основными возбудителями обострений ХОБЛ при некоторых географических вариациях являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. К более редким этиологически значимым бактериальным агентам относятся S. aureus, Enterobactericae, P. aeruginosae. Около 40% всех случаев обострений ХОБЛ вызываются вирусами, среди которых основное значение имеют вирусы гриппа А и В, риновирусы, коронавирусы. В последнее время опубликованы результаты целого ряда исследований, посвященных этиологической роли C. pneumoniae в развитии обострений ХБ.
Знание спектра основных микроорганизмов в развитии инфекционных обострений ХОБЛ и вероятность этиологической роли того или иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации являются одним из основных критериев выбора первоначального АП. АТ обострений ХОБЛ носит эмпирический характер с учетом ориентировочной этиологической диагностики, основанной на клинической ситуации (тяжесть обострения, фоновая патология и др.). В таблице 1 представлены показатели антимикробной активности фторхинолонов по отношению к этиологически значимым возбудителям обострений ХОБЛ.
Антибиотикорезистентность
Пожилой возраст сам по себе относится к факторам риска развития резистентности микрорганизмов к различным антибиотикам, в частности, пенициллинорезистентности. Однако, скорее всего, имеет значение не сам возраст, а другие ассоциированные с пожилым возрастом причины. Так, например, полиморбидность пожилых и стариков, страдающих несколькими заболеваниями, более частая предшествующая антибиотикотерапия, особенно у больных неоднократными инфекционными обострениями ХОБЛ или рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей и, наконец, проживание некоторых стариков в интернатах – все это делает более вероятным наличие пеницилинорезистентных пневмококков у гериатрического контингента больных. Широкое использование антибиотиков (не всегда обоснованное) у пожилых больных по поводу неясных лихорадок, вирусных инфекций способствует формированию штаммов микроорганизмов, устойчивых не только к «старым», давно использующимся в практике антибиотикам (пенициллины), но и к относительно недавно появившимся препаратам (новые макролиды, респираторные фторхинолоны).
Подтверждением актуальности антибиотикорезистентности в гериатрической практике является проблема развития микробной резистентности в домах для престарелых [4]. В некоторых регионах США около 40% S. pneumoniae, выделенных из крови или цереброспинальной жидкости у лиц старше 65 лет имели низкую чувствительность к пенициллину [5]. Среди проживающих в домах для престарелых Оклахомы резистентный S. pneumoniae (серотип 23F) выделялся у 64% больных с пневмониями и у 23% проживающих в интернате без манифестных признаков респираторной инфекции [6].
Частота резистентных S. pneumoniae различна в странах Европы и достигает в некоторых из них 50%. В России удельный вес пенициллинорезистентных штаммов пневмококков составляет около 10%. Растет частота выделения штаммов H. influenzae, продуцирующих b–лактамазы, вызывающих устойчивость микроорганизма к аминопенициллинам [7]. Данное обстоятельство приобретает важное значение при выборе адекватного антибиотика у больных обострением ХОБЛ, поскольку H. influenzae является одним из типичных возбудителей респираторной инфекции (пневмонии, обострения ХОБЛ) у лиц пожилого и старческого возраста.
Следует иметь в виду различные механизмы устойчивости этиологически значимых микроорганизмов. Если устойчивость S. pneumoniae к пенициллину связана с модификацией пенициллинсвязывающих белков, то устойчивость H. influenzae обусловлена продукцией b–лактамаз. В связи с этим назначение защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат) целесoобразно при наличии устойчивых штаммов H. influenzae и не имеет преимуществ в лечении пневмоний, вызванных устойчивыми к пенициллину пневмококками. Среди имеющихся в распоряжении врача антибиотиков активными против резистентных штаммов пневмококков в настоящее время являются респираторные фторхинолоны. Указанные препараты, кроме того, обладают активностью против штаммов, резистентных к макролидам или имеющих перекрестную резистентность к пенициллину и макролидам. Однако, по данным исследователей из Канады, удалось выделить штаммы S. pneumoniae, резистентные к респираторным фторхинолонам, причем у больных старше 65 процент устойчивых пневмококков был выше по сравнению с более молодыми (2,6% и 1,4% соответственно).
Еще одной проблемой инфекционной патологии в гериатрии (в частности, в домах престарелых) является метициллин–резистентный стафилококк (МРС), оказавшийся фактически резистентным ко всем b–лактамам и другим препаратам (фторхинолоны, клиндамицин, рифампицин), что позволяет говорить о мультирезистентном стафилококке. Проблемой является довольно высокая частота колонизации МРС у ослабленных больных, достигающая 25%. Факторами риска колонизации МРС наряду с пожилым и старческим возрастом являются проживание в домах для престарелых, инвазивные процедуры в анамнезе [8]. Частота инфекции, вызванной МРС, составляет 3% и, кроме того, имеется связь между носительством МРС и смертностью в течение 6 месяцев у проживающих в домах для престарелых. Инфекции у носителей МРС развиваются в 4–6 раз чаще. Эпизоды стафилококковых инфекций у носителей резистентного и чувствительного St. aureus, проживающих в домах престарелых, составляет 25% и 4% соответственно [9]. Обычными местами колонизации МРС являются ссадины, пролежни и раны, наличие которых у пожилых с клинико–лабораторными признаками инфекции делает вероятным этиологическую роль МРС. Рекомендуется избегать проведения АТ с целью воздействия на колонизацию МРС, поскольку такие попытки безуспешны и лишь усугубляют развитие резистентности.
Фармакокинетические свойства антибактериального препарата
С учетом различных факторов, влияющих на фармакокинетику антибиотиков в пожилом и старческом возрасте, фармакокинетические свойства препарата приобретает особо важное значение у данного контингента. Основными требованиями к антибиотику являются:
– обеспечение достаточной концентрации препарата в соответствующих органах и тканях;
– биодоступность препарата при приеме внутрь;
– период полувыведения препарата – режим дозирования;
– отсутствие взаимодействия с другими медикаментами.
Одним из важных фармакокинетических параметров АП является его способность создавать высокие терапевтические концентрации в бронхиальной слизистой. Так, например, следует учитывать хорошее проникновение в легочную ткань респираторных фторхинолонов и плохое проникновение в нее аминогликозидов (в частности, гентамицина).
Важным фармакокинетическим параметром является концентрация антибиотика в легочной ткани. Аминогликозиды, в частности, гентамицин, накапливаются в паренхиме легкого в недостаточном количестве, в то время как макролиды нового поколения, фторхинолоны, создают высокую концентрацию в легких, в бронхиальном секрете и в альвеолярных макрофагах.
Другим фактором, влияющим на фармакокинектику антибиотика у пожилых являются различные сопутствующие заболевания с наличием функциональных нарушений почек и печени. Наряду с манифестной патологией (хроническая почечная недостаточность, нарушение функции печени и др.) следует также учитывать возрастные морфофункциональные изменения со стороны почек и печени, влияющих на метаболизм и элиминацию антибиотиков. Известно, что с возрастом происходит снижение показателей клубочковой фильтрации. При выборе АП у пожилых больных с сопутствующей хронической почечной недостаточностью предпочтительнее (при прочих равных условиях) назначение антибиотиков, метаболизирующихся в печени (макролиды, цефоперазон) или имеющих двойной путь элиминации (ципрофлоксацин). Для антибиотиков с почечным путем элиминации у больных с наличием почечной недостаточности необходимо уменьшать дозу препарата пропорционально величине клубочковой фильтрации.
Фармакокинетика некоторых АП может изменяться при взаимодействии с другими медикаментами, что приобретает особое значение у больных пожилого и старческого возраста, получающих различные лекарственные препараты по поводу частой сопутствующей патологии (препараты кальция, железа, нестероидные противовоспалительные средства и др.) или в качестве симптоматической терапии при бронхообструктивном синдроме (теофиллины).
Эффект взаимодействия антибиотика с другим неантибактериальным препаратом может выражаться в виде нарушения абсорбции препаратов, изменения их фармакодинамики, усиления токсических проявлений. При этом возможно изменение концентрации в крови как самого антибиотика, так и лекарственных препаратов, применяемых одновременно с антибиотиком. Так, например, при сочетанном применении ципрофлоксацина и теофиллина концентрация последнего в крови увеличивается, что может усиливать его токсичность, препараты кальция, железа висмута снижают абсорбцию тетрациклинов и т.д. Аминопенициллины могут потенцировать действие непрямых антикоагулянтов, а метронидазол угнетает метаболизм варфарина, увеличивая тем самым его антикоагулянтный эффект. Эритромицин и некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин) повышают концентрацию теофиллина в крови. В сочетании с терфенадином или астемизолом эритромицин может вызывать жизнеугрожающие аритмии. Петлевые диуретики усиливают ототоксичность аминогликозидов. Абсорбция фторхинолонов может нарушаться у пожилых больных, получающих в связи с различной сопутствующей патологией препараты железа, аллюминия, магния, кальция.
В таблице 2 представлены основные, наиболее клинически значимые эффекты взаимодействия антибиотиков с другими лекарственными препаратами, назначаемыми пожилым больным.
Безопасность антибактериального препарата
Одним из требований к назначаемому антибиотику среди прочих является отсутствие клинически значимых токсических эффектов, что приобретает особое значение у больных пожилого и старческого возраста, обремененных сопутствующими, нередко множественными заболеваниями. Обеспечение безопасности лечения может достигаться строгим учетом конкретной клинической ситуации, функционального состояния почек, печени, фармакодинамических и фармакокинетических свойств АП, а также коррекцией назначаемой дозы антибиотика, тщательного клинического и лабораторного контроля за лечением. У стариков чаще регистрируются нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов, нефротоксический эффект высоких доз цефалоспоринов. При нарушении функции почек возможно проявление ототоксического действия эритромицина. При лечении триметопримом/сульфаметоксазолом наблюдается более высокий риск нейтропении. Целесообразно уменьшение дозы антибиотиков у больных с выраженным снижением массы тела, особенно у женщин. При назначении антибиотиков, экскретируемых через почки, необходима коррекция дозы с учетом клиренса креатинина, который снижается с возрастом после 30 лет ежегодно на 1 мл/мин. Следует с осторожностью назначать пожилым (или, по возможности, вообще избегать) аминогликозиды, амфотерицин В, ванкомицина. На фоне применения цефалоспориновых атибиотиков могут развиваться флебиты, анемии с наличием аутоантител на эритроцитах, а также повышаться активность печеночных ферментов
Режим дозирования
Удобный для больного режим дозирования АП (путь введения препарата, кратность приема и длительность лечения) наряду с хорошей переносимостью препарата являются одними из факторов, обеспечивающих комплайенс пожилого пациента в отношении выполнения врачебных назначений, а следовательно, и повышают эффективность лечения.
Время элиминации антибиотика, период его полувыведения определяют кратность назначения данного препарата. У пожилых и стариков предпочтительнее применение антибактериальных препаратов, назначаемых 1–2 раза в день. Это обеспечивает не только удобный режим дозирования, но и снижает риск инъекционных осложнений, которые у стариков могут приобретать серьезные последствия (флебиты, гематомы). В то же самое время одно– или двукратный прием антибактериального препарата внутрь способствует большей комплаентности пожилых пациентов, у которых вследствие особенностей (нарушение памяти, зрения) и отсутствия зачастую постороннего контроля возникают проблемы в соблюдении предписанного режима приема препарата. По некоторым данным [10], 54% американских пациентов не завершают предписанного врачом курса АТ, преждевременно прекращая лечение или уменьшая дозу АП по мере улучшения своего самочувствия. 56% больных не выполняют режима дозирования, что, вероятно, связано с необходимостью приема препарата более 2 раз в сутки. 82% пациентов предпочитают прием АП один или два раза в сутки, и только 5% выполняют назначение препарата в течение 2–х недель.
Требованиям удобного режима дозирования отвечают некоторые макролиды (спирамицин), цефалоспорины (цефуроксим аксетил, цефтриаксон), фторхинолоны (ципрофлоксацин, моксифлоксацин).
В большинстве случаев обострений ХОБЛ антибиотики следует назначать внутрь. Это обеспечивает большую комплаентность больных, а также снижает риск инъекционных осложнений, которые у стариков могут приобретать серьезные последствия (флебиты, гематомы). Показаниями для парентерального применения антибиотиков являются:
– нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта;
– невозможность и отсутствие контроля за приемом препарата;
– некомплаентность больных;
– тяжелое обострение ХОБЛ;
– необходимость проведения ИВЛ.
При назначении антибиотиков внутрь необходима тщательная оценка их биодоступности и переносимости со стороны желудочно–кишечного тракта. Большинство оральных пенициллинов и цефалоспоринов неполностью всасываются, и, кроме того, их всасывание ухудшается после приема пищи (или парадоксально на фоне голодания – натощак), в связи с чем назначаемые дозы препаратов должны быть выше, что может отражаться на переносимости лечения у пожилых. Биодоступность АП при приеме внутрь определяется не только фармакокинетическим свойством самого препарата, но и состоянием процессов кишечной абсорбции, которая нередко нарушена у пожилых больных с различной патологией желудочно–кишечного тракта.
Длительность АТ при ифекционных обострениях ХОБЛ не превышает 10 дней (за исключением доказанной этиологической роли атипичных микроорганизмов). Поскольку на комплайенс пациентов может оказывать влияние продолжительность лечения, предпочтительнее короткие курсы АТ. Многие современные АП, в частности респираторные фторхинолоны, макролиды нового поколения (азитромицин, макролиды с замедленной формой высвобождения) позволяют назначать их в течение 5–7 дней.
В таблице 3 приводятся основные принципы выбора антибиотика у пожилых больных ХОБЛ с учетом основных свойств препарата и конкретной клинической ситуации.
Оценка эффективности антибактериальной терапии обострений ХОБЛ
С позиции значения микробной эрадикации при АТ оценка эффективности назначенного АП должна основываться не столько на купировании клинических симптомов обострения, сколько на обеспечении длительного безрецидивного периода и качества достигнутой ремиссии (рис. 1). Такой подход представляется важным для клинициста, поскольку оценка эффективности назначенного АП, а, следовательно, и рекомендации относительно дальнейшего его применения в соответствующих ситуациях определяются главным образом отдаленными результатами.
Для пожилых больных эффективность АТ обострений ХОБЛ оценивается главным образом на основании показателей качества жизни, являющегося интегральным показателем, отражающим способность больного к адаптации в семье, обществе и ощущения своего соматического и психического благополучия.
Причины неэффективности антибактериальной терапии
Приблизительно 10–20% больных не отвечают на АП, что требует выявления причин неэффективности и методов коррекции АТ. Среди основных причин плохого ответа больных на АТ необходимо иметь в виду следующие:
– выбор неадекватного АП;
– наличие резистентных штаммов основных возбудителей;
– наличие новых штаммов основных возбудителей;
– наличие более редких возбудителей;
– некомплаентность больных;
– частые обострения за предыдущий год (более 4 обострений);
– тяжелая сопутствующая патология.
Ошибка в выборе первоначального АП может быть связана, с одной стороны, с недоучетом спектра наиболее вероятных в данной ситуации возбудителей, а с другой – антимикробной активности, фармакокинетики назначенного препарата.
Вероятность резистентности микроорганизмов (пенициллинорезистентность S. pneumoniae, H. influenzae, продуцирующая b–лактамазы) определяется региональными особенностями, а также наличием факторов риска, что следует учитывать при выборе АП. В ситуациях с высоким риском антибиотикорезистентности предпочтительнее назначение защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат 875/125 мг), респираторных фторхинолонов.
Полученные данные о выделении у больных ХОБЛ штаммов S. pneumoniae, H. influenzae и M. catharralis с новым фенотипом [11] и предположение об этиологической роли в развитии обострения именно таких штаммов указанных микроорганизмов позволяют предполагать, что неэффективность АТ, по крайней мере, у части больных может быть обусловлена появлением новых штаммов («new strain»). Однако эти данные требуют подтверждения и пока не могут служить основанием для изменения стратегии тактики АТ у больных ХОБЛ. Причиной неэффективности АТ может быть небактериальная инфекция, поскольку накапливается все больше данных о возможной этиологической роли респираторных вирусов в развитии ХОБЛ
При отсутствии эффекта от АТ следует иметь в виду некомплаентность больных, обусловленную различными причинами (побочные эффекты, неудобный режим дозирования и др.).

Литература
1. Chodosh S, Schreurs A, Siami G. Et al., and Bronchitis Study Group. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. Clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin. Infect. Dis. 1998; 27 (4); 730–738
2. Chodosh S, Mc Carty J, Farcas S,Drebobl M, Tosiello R,Shan M, Aneiro I, Kowalsky S. Randomized,doubl – blind study of ciprofloxacin and cefuroxim axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The BronchialStudy Group. Clin. Infect. Dis. 1998,Oct; 27(4); 722–29
3. Ball, P. The quinolones: History and overview. In The Quinolones, 3rd edn (Andriole V. T., Ed.). 2000, pp. 2–33. Academic Press, San Diego, CA
4. Yoshikawa T.T. – VRE, MRSA, PRP, and DRGNB in LTCF : lessons to be learned from this alphabet. J. Am. Geriatr. Soc. 1998, 46, 241–243
5. Butler J.C., Cttron M.S. Pneumococcal drug resisnance: the new special enemy of old age. Clin. Infect. Dis. 1999, 28, 730–735
6. Nuorti I.Р., Butler J.C., Crutcher J.M., et al. – An outbreak of multidrug– resistant pneumococcal pneumonia and bacteremia among unvaccinated nursing home residents N. Еngl. J. Med. 1998 338 1861–1868).
7. Thornsberry C, Ogilvie P,Kahn J. Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in United States in 1996–1997 respiratory season. The Laboratory Investigator Group. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1997; 29; 249–257
8. Asensio A., Guerrero A., Querda C., et al. Colonisation and infection with methicillin resisnant Staphylococcus aureus associated factors and eradication. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1996, 17, 20–28
9. Muder R.R., Brennen C., Wagener M. M. et al. Methicillin–resistent staphylococcal colonization and infection in a long– term care facility. Ann. Intern. Med. 1991, 114, 107–112.
10. Niederman. Реrsonal communication. 2003.
11 Sethi S., Evans N., Grant B.J.B., Murphy T.F. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N.Engl.J.Med. 2002,347,465–471

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak