string(5) "18905"

Определенным ориентиром в выборе антибиотика является тяжесть бронхиальной обструкции, что в значительной мере связано с характером микробной колонизации. Так, при ОФВ1>50% наиболее часто причиной обострения являются H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae с возможной резистентностью к b–лактамам. При ОФВ1 < 50% к вышеуказанным микроорганизмам присоединяется грамотрицательная флора (Klebsiella pn. и др.), часта резистентность к b–лактамам. При постоянной продукции гнойной мокроты возрастает вероятность, помимо вышеуказанных агентов, участия в воспалении Enterobacteriaceae и Ps. aerogenosa. Быстрое формирование антибиотикорезистентности к широко употребляемым препаратам снижает ценность конкретных рекомендаций по выбору того или иного препарата, поскольку создание рекомендаций порой не поспевает за изменчивостью возбудителей.
На практике врач при выборе антибиотика для лечения обострения ХОБЛ наряду с существующими рекомендациями должен ориентироваться на лечебный потенциал отдельных антибиотиков в конкретной клинической ситуации. И чем больше будет возможность у врача выбрать антибиотик (на основании имеющихся на рынке и собственной осведомленности), тем более эффективной будет терапия конкретного больного. Настоящая работа не ставит своей задачей проводить сравнение эффективности современных антибиотиков для ХОБЛ: ее цель дать информацию о возможностях применения кларитромицина, макролида 2 поколения.
Макролиды – антибиотики, основу структуры которых составляет макроциклическое лактоновое кольцо, являются одними из наиболее часто употребляемых антибиотиков в современной медицине. Первый антибиотик этого класса эритромицин создан в 1952 г. Возрастание интереса к макролидам произошло в середине 70–х годов XX века в связи распространением инфекций, вызываемых внутриклеточно персистирующими микроорганизмами: микоплазмами, хламидиями, легионеллами. Создание новых макролидов не только улучшило их переносимость, фармакокинетические параметры и возможности прямого воздействия на микробную клетку, но и выявило ряд уникальных свойств, потенциирующих их антибактериальное действие. Все макролиды обладают аналогичным механизмом действия и близки по спектрам антимикробной активности, а также по механизмам формирования резистентности микрофлоры к ним.
Кларитромицин (Фромилид) – полусинтетический макролид, относящийся ко 2 поколению препаратов этого класса. Механизм его действия состоит в связывании с каталитическим пептилтрансферазным центром рибосомальной 50S–субъединицы, что ведет к ингибиции транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается наращивание и формирование пептидной цепи. У чувствительных к кларитромицину микроорганизмов этот процесс ведет к торможению синтеза белка. Действие кларитромицина на микробную клетку бактериостатическое, но в высоких концентрациях на пневмококки кларитромицин оказывает бактерицидное действие. У кларитромицина выражен постантибиотический эффект, т.е. антимикробное действие препарата после его выведения из организма. При этом наиболее выражен постантибиотический эффект к пневмококкам. Синергизм антибактериального действия кларитромицина наблюдается с фторхинолонами, тетрациклинами и фузидиевой кислотой. Взаимное усиление действия при сочетании с b–лактамами и ко–тримоксазолом, антагонизм проявляется к линкосамидам и амфениколам. Кларитромицин обладает высокой активностью против микроорганизмов, наиболее часто выявляемых при обострении ХОБЛ: грамположительные кокки, некоторые грамотрицательные возбудители (гемофильная палочка, моракселлы). При этом среди всех макролидов кларитромицин и азитромицин наиболее эффективны в отношении гемофильной палочки. Высокочувствительны к кларитромицину внутриклеточные патогены: хламидии, микоплазмы, легионеллы и др.
Приобретенная резистентность к кларитромицину пока встречается нечасто. Обычно это связано с длительным приемом препарата. Прекращение приема кларитромицина ведет со временем к восстановлению чувствительности флоры к нему. В последнее десятилетие во всем мире наблюдается тенденция роста устойчивости пневмококков к макролидам. В США в 1997 г. частота резистентности достигала 26%, во Франции – 45%, в Испании – 32,6%. В 1999–2000 гг. проведено многоцентровое исследование 210 штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных в 15 центрах Центрального, Северо–Западного и Южного регионов России, на Урале и в Сибири. Чувствительность определялась к 19 антимикробным препаратам, в том числе и к кларитромицину. Устойчивость пневмококков к кларитромицину в среднем составляло 5,5%, что позволяет рекомендовать этот препарат как препарат выбора для терапии обострений ХОБЛ. Наряду с этим 81,3% штаммов H. influenzae, выделенных у здоровых детей, оказались чувствительными к кларитромицину, 18,7% – умеренно–резистентными, резистентных к кларитромицину штаммов выявлено не было. Кларитромицин был одинаково эффективен в отношении b–лактамазоположительных и b–лактамазоотрицательных штаммов H. influenzae.
После приема per os на биодоступность кларитромицина оказывает влияние пища, существенно уменьшающая абсорбцию. Антациды и блокаторы гистаминовых рецепторов также подавляют всасывание кларитромицина. Главным достоинством кларитромицина является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие концентрации в циркулирующей крови. Концентрация кларитромицина в отдельных секретах и тканях значительно превышает его концентрацию в сыворотке: в 39 раз в параэпителиальной альвеолярной жидкости; в 8,8 раз в легочной ткани и перилимфе среднего уха; в 27,5 и 3,1 раза в слизистой бронхов и бронхиального секрета; в 1,5 раза в синусах и в 33,1 раза в миндалинах. Однако наиболее высокие концентрации, в 16,4 раза превышающие сывороточные, создаются в лизосомах альвеолярных макрофагов и полиморфнонуклеарных лейкоцитов, что очень важно для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Кларитромицин, проникая в фагоциты, транспортируется последними в очаг воспаления, где и оказывает антибактериальное действие.
В процессе биотрансформации кларитромицин образует неактивные комплексы с цитохромом Р450, что ведет к нарушению метаболизма в печени некоторых лекарственных препаратов и способствует развитию токсических эффектов этих лекарств. К ним относятся и препараты, нередко употребляемые у больных ХОБЛ. Опасно совместное применение кларитромицина с теофиллином, антикоагулянтами кумаринового ряда, циклоспорином. Кларитромицин подавляет биодоступность дигоксина при приеме внутрь. При одновременном назначении с глюкокортикоидами кларитромицин увеличивает длительность их действия.
Макролиды, в том числе и кларитромицин – самая безопасная группа антибиотиков, очень редко вызывающая серьезные нежелательные побочные эффекты. Наиболее характерными признаками лекарственной непереносимости для макролидов являются гастралгии, тошнота, редко рвота. Иногда наблюдается жидкий стул.
В 1998/99 гг. в 6 научных центрах России, расположенных в различных регионах (Центральный регион, Урал, Сибирь), в Словении, Чехии и Польше проведено исследование эффективности кларитромицина у 407 больных с обострениями ХОБЛ. В результате лечения сделано заключение о высокой эффективности кларитромицина. Количество побочных реакций не превышало 2% и легко компенсировалось симптоматическими средствами. Одно из многоцентровых исследований, проведенных в России по лечению кларитромицином больных с обострением хронического бронхита (больные получали кларитромицин в дозе 250–500 мг 2 раза в сутки в течение 7–14 дней) показало, что клиническое излечение и выраженное улучшение состояния было отмечено у 100% больных, переносимость лечения оценивалась как хорошая у 69,8% больных (120 пациентов), как хорошая – у 29,6% больных (51 пациент), как неудовлетворительная – у 0,6% (1 пациент). Побочные явления слабой и умеренной степени выраженности в основном со стороны желудочно–кишечного тракта были отмечены у 7,0% (12 пациентов).
Нами в 2004 г. проведено рандомизированное исследование клинической эффективности кларитромицина у больных с обострениями ХОБЛ. Исследовано 103 пациента. В ходе наблюдения пациенты оценивались в двух параллельных группах. Основная группа – 60 больных с обострениями ХОБЛ получали кларитромицин в дозе 1000 мг/сут. в течение 7–14 дней. Группа сравнения – 43 пациента с обострениями ХОБЛ получали фторхинолоны или b–лактамы в среднетерапевтических дозах в течение 7–14 дней.
Исследовано 75 мужчин, 28 женщин. Средний возраст составил 54,5±5,12 лет. 82 человека – курильщики. Средняя продолжительность ХОБЛ 10 лет в основной группе, 9 – в контрольной.
Все пациенты до возникновения обострения ХОБЛ относились ко 2 стадии болезни. Тяжесть обострения у 75 больных была среднетяжелой, у остальных 28 – тяжелой. Наблюдение состояло из двух периодов: антибиотикотерапии и наблюдения по ее завершении. Период антибиотикотерапии продолжался не более 14 дней. Продолжительность приема антибиотиков зависела от улучшения основных клинических показателей, характеризующих обострение: исчезновение гнойной мокроты, уменьшение количества мокроты, уменьшение выраженности одышки.
Накануне антибиотикотерапии всем больным проводилось: общеклиническое исследование, обзорная рентгенограмма легких, исследование ФВД с пробой с сальбутамолом, бактериологическое исследование мокроты. Рандомизация и назначение антибиотиков проводились в тот же день. Наряду с назначением антибактериальной терапии всем больным проводилось усиление бронходилатирующей терапии: назначался ипратропия бромид (в дозирующем ингаляторе или через небулайзер), по показаниям (ОФВ1 менее 50%) – системные кортикостероиды (20–25 мг/сут.) на период антибиотикотерапии.
Эффективность антибиотикотерапии оценивалась по динамике общеклинических признаков: снижение температуры тела (в случаях его начального повышения), уменьшение гнойности мокроты, уменьшение одышки и улучшение общего состояния (что расценивалось, как положительная динамика). В случаях сохранения перечисленной симптоматики более 3 дней эффективность терапии расценивалась как недостаточная и проводилась смена антибиотика.
На 14 день после начала антибиотикотерапии проводились повторное общеклиническое исследование, общий анализ крови и исследование ФВД. В это же время оценивалась полнота купирования обострения и коррекция базисной терапии ХОБЛ. Повторное общеклиническое исследование в сочетании с измерением ФВД проведено на 30 и 60–й дни после начала антибактериальной терапии. Материалы исследования подвергнуты статистической обработке.
Результаты бактериологического исследования мокроты исследованных представлены в таблице 2.
Бактериологическое исследование мокроты проводилось перед началом антибактериальной терапии. Мокрота собиралась утром натощак. Для выделения патогенов использовался количественный метод серийных разведений с дальнейшим посевом в 4 и 6 разведения на среды кровяной и шоколадный Агар. Определение чувствительности выявленных возбудителей выполнялось диско–диффузионным методом и с помощью анализатора «Autoskan–4» (Австрия).
Выделить инфекционный агент удалось у 55 больных (53,4%). Смешанная бактериальная флора выявлена в 29 случаях.
Основной клинический признак обострения ХОБЛ – нарастание одышки. В течение первой недели антибиотикотерапии одышка редуцировалась у большинства больных основной и контрольной групп. Лишь у 14 больных с недостаточной эффективностью стартовой антибиотикотерапии уменьшение выраженности одышки происходило позже. К 14 дню антибиотикотерапии одышка и в основной, и в контрольной группах уменьшилась более чем в 2 раза и сохранялась на этом уровне до конца периода наблюдения.
Интенсивность кашля уменьшалась аналогично выраженности одышки, и к 14 дню антибиотикотерапии этот показатель в основном стабилизировался в обеих группах.
В начале обострения у всех больных мокрота была гнойной. Характер мокроты радикально изменился в течение первой недели антибиотикотерапии, а в дальнейшем происходило отделение малого количества преимущественно слизистой мокроты.
Таким образом, основные клинические проявления обострения ХОБЛ под влиянием кларитромицина редуцируются в течение 2 недель. Аналогичные результаты получены в контрольной группе при применении других антибиотиков.
Смена антибиотика в связи с недостаточной эффективностью терапии в основной группе проведена у 10 больных (6%), в контрольной – у 4 (9,3%), т.е. практически с одинаковой частотой.
Общепризнанным показателем нарушения вентиляционной функции легких при ХОБЛ является ОФВ1, по снижению которого обычно оценивается тяжесть больных. Уже в течение первой недели антибактериальной терапии произошел прирост ОФВ1 до показателей, характерных для больных в стадии ремиссии. На этом же уровне и сохранялись эти показатели в течение всего периода наблюдения. Изменения показателей в основной и контрольной группах не различались.
В течение первой недели антибактериальной терапии происходила нормализация количества лейкоцитов в периферической крови, сохранявшаяся на протяжении всего периода наблюдения. При этом различий в изменениях гемограмм у больных обеих групп не установлено.
Сатурация крови кислородом (SaO2) по средним показателям находилась на нижних границах нормы. На средние показатели повлияли данные 28 больных с тяжелым обострением, у 8 из которых наблюдалась гипоксемия и требовалась оксигенотерапия. Однако к 7 дню антибактериальной терапии этот показатель существенно нарос, сохраняясь на достигнутом уровне до конца исследования. Таким образом, инструментальные и лабораторные показатели, используемые для мониторинга состояния пациентов, показали, что под влиянием кларитромицина наиболее выраженные изменения происходят в течение первой недели антибиотикотерапии. Аналогичные данные получены и при применении бета–лактамов и фторхинолонов (в контрольных группах).
Перечень нежелательных явлений антибиотикотерапии приведен в таблице 3.
У подавляющего числа больных (19) нежелательные явления возникали на 3–5 день антибиотикотерапии и не требовали отмены препарата. Все нежелательные явления относились к категории легких и не требовали отмены препарата. Полученные результаты позволили сделать заключение, что кларитромицин – антибиотик, обладающий высоким антибактериальным потенциалом, может быть с успехом использован для стартовой терапии среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ 2 стадии. Сравнение клинической эффективности кларитромицина с b–лактамами и респираторными фторхинолонами показало идентичность клинической эффективности сравниваемых групп препаратов. Функциональный и лабораторный мониторинг за больными с обострением ХОБЛ в условиях применения кларитромицина установил, что наиболее выраженные изменения (улучшение) происходят в течение первой недели антибиотикотерапии, что оказалось характерно и для больных группы сравнения.
Побочные эффекты при применении кларитромицина возникали не чаще, чем при использовании других антибиотиков и относились к категории легких.
Наряду с общеизвестными результатами применения кларитромицина при обострении ХОБЛ и других инфекционных процессов в респираторной системе, кларитромицину присущи свойства, выходящие за рамки общепринятых характеристик антибиотиков. В 2001 г. Banerjee D. с соавт. опубликовали данные о свойствах кларитромицина, которые не относятся к антибактериальным, но существенно влияют на антимикробную защиту. Последующие работы в этом направлении установили большой спектр «неантибактериальных» свойств клариртомицина, которые суммарно представлены в таблице 4.
Некоторые микроорганизмы (стрептококки, стафилококки, гемофильная палочка, синегнойная палочка и др.) в процессе колонизации в респираторной системе способны формировать защитный слой – биофильм, защищающий их от фагоцитоза и антибактериального действия антибиотиков. Кларитромицин обладает способностью подавлять продукцию микроорганизмами биофильмов и тем самым создавать условия для повышения эффективности антибактериальной терапии.
Приведенные данные о потенциале кларитромицина дают основание для изучения возможностей его применения не только при обострении ХОБЛ, но и при стабильном состоянии заболевания с целью торможения прогрессирования за счет неантибактериальных свойств препарата. Отдельные наблюдения, подтверждающие перспективность этого направления, уже получены. Banerjee с соавт. (2001) в рандомизированном исследовании применяли кларитромицин в течение 3 месяцев у 24 пациентов. В результате улучшилось общее состояние больных и редуцировались респираторные симптомы.
Проводимое в настоящее время в Москве под руководством акад. А.Г. Чучалина изучение терапевтических возможностей кларитромицина у больных стабильной ХОБЛ должно принести информацию о перспективности этого направления.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия.Москва,2001
2. Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией. Клин.микробиология и антимикр. химиотерапия 2001,№1 стр.54–68.
3. Дворецкий Л.И. Антибактериальная терапия хронического бронхита.РМЖ,2002, №3,стр.108–114
4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. Consilium,2000,№2,стр. 418–426
5. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. с соавт. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–1) Клин.микробиология и антимикр химиотерапия 2002,№3 стр.267–277.
6. Banerjee D, Hussain S, Khair O, et al. The effects of oral clarithromycin on airway inflammation in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a double blind randomised controlled study [abstract]. Eur Respir J 2001; 18:338S
7. Mark H. Gotfried, MD, FCCP Macrolides for the Treatment of Chronic sinusitis, asthma, and COPD. CHEST 2004; 125:52S–61S