СОВРЕМЕННЫЕ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 04.03.1996 стр. 2
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Sinaasappel M. СОВРЕМЕННЫЕ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ // РМЖ. 1996. №5. С. 2

Ключевые слова: муковисцидоз, мальабсорбцип, панкреатические ферменты, Ursochol (урсохол).

М. Sinaasappel, врач-педиатр, Университетский госпиталь Роттердама/Детский госпиталь Софии Роттердам, Нидерланды.
Корреспонденция: University Hospital Rotterdam/Sophia Children's Hospital, Dr. Molewaterplein 60, 3015 GJ Rotterdam, Netherlands.

Резюме

    За последние годы знания об основных нарушениях при муковисцидозе (MB) значительно расширились.
   В клиническую практику вводится много новых лекарств и стратегий лечения. Тем не менее существует ряд нерешенных проблем в лечении мальабсорбции и недостаточности питания. Несмотря на техническое и фармакологическое совершенствование препаратов панкреатических ферментов нарушенное пищеварение все еще является проблемой. Существует потребность в более подходящих ферментах и покрытиях. Взаимодействие ферментативного переваривания, моторики кишечника и всасывания не контролируется. Все еще остается дискуссионным вопрос о роли недостаточности питания в развитии осложнений и исходе болезни. Общепризнанно, что высокоэнергетическое питание является очень важным, но на вопрос о том, как этого достигнуть, нет ясного ответа.
    Зондовое питание, эндоскопическая гастростомия и использование высококалорийных рационов становятся все более популярными мерами. Не вполне понятна зависимость между гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР) и осложнениями со стороны легких при MB, но ГЭР часто распознается. В отсутствие MB ГЭР также ассоциируется с рядом заболеваний легких и верхних дыхательных путей. Распространенность фиброза печени и холестатической болезни печени с возрастом увеличивается. Важной проблемой становится выявление пациентов, имеющих факторы риска. Предварительные исследования показали, что использование желчегонных средств дает обнадеживающие результаты. Генная терапия при панкреатической и желудочно-кишечной патологии должна быть ограничена печенью. Билиарный тракт может быть интересной мишенью, если выявление больных с факторами риска станет возможным. Современные знания о MB L будущем могут воплотиться в новые лекарственные препараты и стратегии лечения.

1. Кишечные расстройства

    Самые ранние проявления MB локализуются в кишечном тракте. Первым симптомом болезни часто является обструкция кишечника из-за мекониевой непроходимости. Это часто делает необходимыми оперативные вмешательства в неонатальном периоде. При рождении 80% пациентов имеют недостаточность экзокринной поджелудочной железы, которая является причиной синдрома сниженного всасывания и недостаточности питания.

В более старшем возрасте периферическая кишечная непроходимость (в частности, подвздошной кишки) становится причиной вздутия живота и боли.

Основные нарушения

    Всасывание питательных веществ является сложным процессом. Для адекватного усвоения необходимо взаимодействие моторики кишечника, панкреатических ферментов, желчи и кишечных ферментов. Перевариванию жира способствуют соли желчных кислот, образующие мицеллы с фосфолипидами и триглицеридами. Переваренные продукты переносятся к поверхности кишечной стенки. Основным нарушением при MB является отсутствие проводимости хлоридов в слизистой оболочке мембран эпителиальных клеток. Вторичный эффект - сниженный обмен хлорида на бикарбонат, который объясняет низкую панкреатическую секрецию бикарбоната. Изучение петлеобразной гибридизации показало высокую экспрессию CFTR в клетках желчных протоков, либеркюновых железах тонкой и толстой кишки и в билиарном тракте. Эти данные позволяют предполагать, что основные нарушения проявляются во всем кишечном тракте. Нарушение мембранного транспорта приводит к уменьшению секреции воды, в результате чего в кишке отмечается низкий рН. Было показано функциональное нарушение хлоридного канала в прямой и тощей кишке больных MB путем измерения короткой токовой цепи в ректальной эпителиальной ткани in vitro [1], разности потенциалов и суммарной секреции хлоридов в тощей кишке в ответ на стимуляцию цАМФ in vivo [2]. Последствием этих изменений для тонкой кишки является высокая вязкость продуктов кишечной секреции. Другим следствием может быть повышенный диффузный барьер на поверхности клеток слизистой. Присутствие этой вязкой слизи может объяснять расстройство сократительной способности и обструкцию в тонкой кишке больных MB [3]. Диффузный барьер из-за аномальных слоев слизи на кишечной стенке, возможно, препятствует прохождению мицелл, содержащих соли желчных кислот, что часто наблюдается у больных MB. Результатом является низкая концентрация солей желчных кислот в желчи, в свою очередь приводящая к мальабсорбции жира.
   Сок поджелудочной железы у больных MB характеризуется, помимо низкой концентрации фермента, низкой концентрацией бикарбоната. Период, в течение которого рН в двенадцатиперстной .кишке (ДПК) находится на уровне ниже 4,0 приблизительно в 3-4 раз длиннее такового у здоровых людей. Липаза панкреатической железы частично инактивируется при рН < 5,5; это означает, что низкая ферментативная активность в ДПК снижается еще в большей степени. В результате ферментативная активность, наблюдаемая в ДПК большинства пациентов с MB после приема
пищи, составляет менее 5% от нормальной величины.

Клинические результаты

    Имеется четкая зависимость между развитием осложнений при MB и характером питания пациентов [4]. Рост и масса тела больных с MB при рождении оказываются ниже нормальных для их гестационного возраста, и их масса тела снижается до момента постановки диагноза. Затем они прибавляют в массе, но позже их масса тела и рост остаются на уровне 25го процентиля [5]. В конечной стадии болезни пациенты страдают от кахексии, особенно в период обострения обструкции легких и снижения легочной функции. На этой стадии атрофия, вероятнее всего, является результатом осложнений со стороны легких. Однако важно выяснить, может ли лучшее телосложение способствовать предупреждению легочных осложнений.
    С этой целью важно разработать достоверные методы оценки телосложения. Снижение массы тела наиболее достоверно отражает характер питания пациента и, возможно, является более информативным показателем, чем масса тела или произведение массы на рост [6]. Разрабатывается несколько новых методов для оценки телосложения больных. Наиболее перспективными являются высокоэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия и общая электропроводимость организма. Вероятно, в будущем, после адаптации аппаратуры, станет возможным биоэлектрический анализ импеданса. Изучение данных литературы об использовании этих методов не позволяет сделать определенное заключение, так как, к сожалению, в большинстве источников приведены све дения лишь о небольшом числе больных, и сопоставление используемых методов невозможно. Однако в нескольких публикациях сообщается, что поддерживающее питание, проводимое до того, как начнется снижение массы тела, позволяет предупредить деградацию легочной функции и стабилизировать состояние больного [7].
    Первоначально считалось, что панкреатическая недостаточность является единственной причиной мальабсорбции жира. Действительно, у больных MB с недостаточной панкреатической функцией не отмечается выраженной мальабсорбции, но, с другой стороны, почти никогда не удается скорректировать мальабсорбцию жира только замещением панкреатического фермента. Однако возможно, что панкреатическая недостаточность генетически связана с кишечной патологией, что затрудняет оценку значимости каждой из этих систем для развития нарушения. Тем не менее, есть все основания предполагать, что кишечные факторы играют роль в развитии мальабсорбции при MB.

Терапия

    Пероральный прием панкреатических ферментов улучшает переваривание жира, но такое лечение малоэффективно, поскольку в желудке происходит деструкция фермента соляной кислотой, а в проксимальном отделе ДПК выделяется недостаточное количество бикарбоната. Чтобы повысить эффективность терапии, ферменты заключают в кислотоустойчивое покрытие (микрогранулы), которое разлагается при рН 6,0-7,0. К сожалению, фармакологические свойства этого покрытия мешают быстрому выделению фермента при значениях рН от 4,0 до 5,5 [8]. Частицы размером больше 2 мм проходят привратник значительно медленнее, чем частицы размером менее 1 мм. Микрогранулы, однако, имеют диаметр 1,5-3 мм, благодаря чему надолго задерживаются в желудке [9]. Применение этих препаратов приводит лишь к минимальному улучшению переваривания жира.
   Объяснить исчезновение эффекта этих лекарственных препаратов можно сниженным поступлением гранул в ДПК, коротким периодом прохождения через ДПК в сочетании с необходимостью высокой концентрации ферментов в проксимальцом отделе кишки. Основным достоинством препаратов с точки зрения больных является меньшее количество капсул, которые приходится принимать во время еды.
   Изготовители и врачи для решения этой проблемы рекомендовали увеличить дозу (прием большего количества капсул) и/или использовать более концентрированные препараты. Однако недавно была обнаружена связь введения высококонцентрированных ферментных препаратов с развитием стенозов в проксимальном отделе толстой кишки при фиброзе подслизистой основы [10]. В настоящее время связь не доказана, но последовательность событий позволяет предполагать ее наличие.

2. Гастроэзофагеальный рефлюкс

    В большинстве центров по лечению MB не уделяют особого внимания наличию ГЭР. Однако частота ГЭР при MB значительно возрастает по сравнению с таковой здоровых сибсов [ 11 ]. У этих больных отмечаются аномальные суточные колебания рН в периферическом пищеводе. Причины высокой распространенности неясны, однако могут быть связаны с частым кашлем и с физиотерапией. У небольшого числа больных повреждение пищевода связывают с развитием стеноза. В недавних публикациях высказывают предположение о наличии связи между бронхиальной обструкцией, ларингитом и ГЭР [12]. Эти исследования показали, что измерение рН в пищеводе на разных уровнях позволяют выявить корреляцию между осложнениями дыхательных путей и ГЭР. До сих пор не было работ, посвященных связи между ГЭР и легочными осложнениями при МБ.

3. Патология печени при MB

    В неонатальном периоде у больных MB билиарная обструкция, имитирующая атрезию желчных протоков, наблюдается редко. Частота фиброза печени у детей увеличивается с возрастом. Это означает, что распространенность будет увеличиваться по мере возрастания ожидаемой продолжительности жизни.
   CFTR проявляется в клетках протоков билиарного тракта, но не в гепатоцитах. Это наводит на мысль, что муковисцидозные нарушения локализуются исключительно в желчных протоках. Сниженная секреция хлорида и бикарбоната может обусловить высокую вязкость желчи и позволяет объяснить преобладание у больных MB с болезнью печени обструкции и фиброза воротных зон. У 10% больных MB отмечаются осложнения со стороны печени. Выраженность патологии печени зависит от возраста, однако субклиническое поражение печени распознается уже у маленьких детей. Главной проблемой являются портальный фиброз и портальная гипертензия с долговременным сохранением функции печени. У таких детей в системе желчных протоков часто наблюдаются обструкция и желчный осадок.
   Недавно было представлено новое лекарственное средство - урсодезоксихолевая кислота (урсо, урсофальк), позволяющая улучшить биохимические параметры плазмы при повреждении печени и увеличить выделение желчи, что подтверждается результатами HIDA-сканирования [13]. Эти результаты обнадеживают, однако необходимо получить подтверждение в ходе длительных клинических испытаний.

4. Перспективные способы лечения

    Некоторые методы лечения, возможно, в будущем будут играть важную роль.
   Обезвоживание слизи можно предотвратить с помощью перорального введения гиперосмотических растворов. В настоящее время для DIOS используется гастрографин, но возможно применение растворов магниевых солей или полиэтилегликоля (ПЭГ). В ходе электрофизиологических экспериментов с ректальными биоптатами в нашей лаборатории было обнаружено, что у некоторых больных MB наблюдается остаточная секреция хлоридов [14]. Это наблюдение могло бы лечь в основу разработки альтернативного метода контроля секреции хлоридов.
   Модифицирование панкреатических ферментов также является важной перспективной разработкой.
   Исследуют кислотоустойчивую липазу из желудка собаки [15]. Кроме того, уже подготовлены для клинических испытаний липазы из дрожжей с широким диапазоном рН-устойчивости [16].
   Размер микрогранул следует уменьшить до 1 мм и менее. Однако еще более важным является качество покрытия. Оно должно разрушаться сразу после того, как гранулы достигают ДПК., и необходимо, чтобы этот процесс заканчивался в дистальной части ДПК.. В некоторых работах показана эффективность долговременного приема антацидов, Н2-блокаторов или омепразола (лозек, ортанол, омезол), однако необходимо считаться с риском инкурабельной бактериальной инфекции.
    Дефицит солей желчных кислот в желчи следует компенсировать соответствующими добавками к препаратам панкреатических ферментов.
    Коррекция нарушений двигательной функции посредством прокинетических лекарственных средств может играть важную роль в симптоматическом лечении непроходимости кишечника, а также позволит улучшить ассимиляцию пищеварительного процесса.
   В будущем необходимо уделять больше внимания ГЭР. Диагностические процедуры, такие как регистрация суточных изменений рН в проксимальном и дистальном отделах пищевода, должны стать рутинными процедурами у больных с клиническими проявлениями рефлюкса. Влияние антирефлюксной терапии на характер питания, а также на развитие легочных осложнений требует дальнейшего изучения.
   Больным, неспособным поддерживать свой энергетический баланс из-за низкокалорийного поглощения, может быть показано носопищеводное питание через зонд. Чрескожная эндоскопическая гастростомия является ценным новым методом оказания помощи таким детям.
    Хронический холестаз может быть вылечен с помощью урсодезоксихолевой кислоты, однако следует определить профилактическую ценность этого вещества в отношении развития фиброза печени.
   При терминальной печеночной недостаточности должна быть рассмотрена возможность пересадки печени.
   Ценность генной терапии энтероцитов вызывает сомнения даже в тех случаях, когда можно обнаружить эмбриональные клетки, но жизненный цикл клеток слишком короткий. Наоборот, с помощью эндоскопического холангиографа сравнительно легко достичь клеток желчных протоков, поэтому они являются превосходной мишенью для генной терапии у больных, имеющих факторы риска поражения печени.

In recent years knowledge of the basic defect ofCF has increased enormously. Many new drugs and treatment strategies are being introduced in the clinic. Nevertheless, there are a number of unsolved problems in the treatment of malabsorption and malnutrition. In spite of innovative technical and pharmacological improvement of pancreatic enzyme preparations maldigestion is still a problem. Better enzymes and coatings are needed. The integrated action of enzymatic digestion, intestinal motility and absorption is not under control. The role of malnutrition in the development of complications and in the outcome of the disease is still under discussion. The importance of a high energy intake is now generally accepted, but the question is how to achieve this. Tube feeding, endoscopic gastrostomy and the use of diets with a high energy content are becoming more popular. In CF the relationship between gastro-oesophageal reflux and lung complications is not well understood, but GER is frequently recognized. In the absence of CF GER is also associated with a number of pulmonary and upper airway diseases. The incidence of liver fibrosis and cholestatic liver disease is increasing with age.
   The problem is how to identify the patients at risk.
   The use of choleretic drugs has shown promising results in preliminary studies. Gene therapy in pancreatic and gastrointestinal pathology will be restricted to the liver. The biliary tract could be an interesting target, if patients at risk can be identified.
   In conclusion, new drugs and new strategies are necessary for the future implementation of the results of new insights in CF.

Литература:

   1. Veeze HJ, Sinaasappel M, Bijman J, Bouquet J, de Jonge HR. Ion transport abnormalities in rectal suction biopsies from children with cystic fibrosis.
   Gastroenterology 1991;101:398-403.
    2. Teune TM, Timmers-Reker AJM, Bouquet J, Bijman J, de Jonge HR, Sinaasappel M. In vivO measurement of chloride and water secretion in the jejunum of cystic fibrosis (CF) patients. Submitted.
    3. Bali A, Stableforth DE, Asquith P. Prolonged smallin-testinal transit time in cystic fibrosis. Br Med J 1983:287:1011-3.
    4. Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J Clin Epidemiol 1988:41:583-91.
    5. Haeusler G, Frisch H, Waldhor T, Gotz M.
   Perspectives of longitudinal growth in cystic fibrosis from birth to adult age. EurJ Pediatr 1994:153:158-63.
of children with cystic fibrosis with mild clinical manifestations compared with normal children.
   Am J Clin Nutr 1994:59:123-8.
    7. Steinkamp G, van der Hardt H. Improvement of nutritional status and lung function after long-term nocturnal gastrostomy feedings in cystic fibrosis. J Pediatr 1994:124:244-9.
    8. Atkinson SN. A comparative study of the enzyme activity, acid resistance and dissolution characteristics of four enteric coated microsphere preparations of pancreatin. EurJ Clin Res 1991:1:37-45.
    9. KUhnelt P, Mundlos S, Adier G, Einfluss der Pelletgross eines Pankreasenzympraparates auf die duodenale lipolytische Aktivitat. Z Gastroenterol 1991:29:417-21.
    10. Smyth RL, van Velzen D, Smyth AR, Lloyd DA, Heaf DP, Strictures of ascending colon in cystic fibrosis and high-strength pancreatic enzymes. Lancet 1994:343:85-6.
    11. Scott RB, 0' Loughlin EV, Gall DG. Gastroesophageal reflux in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1985:106:223-7.
    12. Contencin P, Narcy P, Gastro-pharyngeal reflux in infants and children. A pharyngeal pH monitoring study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992:118:1028-30.
   
13. Colombo С, Castellani MR, Balistereri WF, Seregni E, Assaisso ML, Giunta A. Scintigraphic documentation of an improvement in hepatobiliary excretory function after treatment with ursodeoxycholic acid in patients with cystic fibrosis and associated liver disease. Hepatology 1992:15:677-84.
    14. Veeze HJ, Halley DJJ, Bijman J, de Jongste JC, de Jonge HR, Sinaasappel M. Determinants of mild clinical symptoms in cystic fibrosis patients: residual chloride secretion measured in rectal biopsies in relation to the genotype. J Clin Invest 1994:93:461-6.
   
15. Benicourt С, Blanchard С, Carriere F, Verger R, Junien JL. Potential use of a recombinant Dog Gastric Lipase as an enzymatic supplement to pancreatic extracts in cystic fibrosis. In: Abstracts, 18th European Cystic Fibrosis Conference, Madrid (Spain), 21-6 May, 1993.
    16. Henker J, Ulbrich K, Paul KD. Pancreatic substitution therapy with R-creon in CF-patients. In: Abstracts, XI International Cystic Fibrosis Congress, Dublin (Ireland), 22-27 August, 1992.
    Взято из Neth J Med ] 995;46:2 7 5-2 79 с разрешения главной редакции.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak