Методы: под наблюдением находились пациенты с ПЭГ. Срок наблюдения составил 24 мес. Все пациенты получали фиксированную комбинацию травопроста 0,004% с тимолола малеатом 0,5% по 1 капле 1 р./сут в одно и то же время. При неэффективности терапии ДуоТравом либо при высоком риске прогрессирования глаукомной оптической нейропатии назначали комбинацию ДуоТрава с другими препаратами.
Результаты: под наблюдением находились 34 человека (66 глаз) с ПЭГ, мужчин – 8, женщин – 26. Возраст больных составил 72,6±0,9 года. Дополнительный гипотензивный эффект мы получили в случае впервые выявленной ПЭГ либо при переходе с монотерапии простагландинами. К концу 3 мес. наблюдения в состоянии компенсации (ВГД≤22 мм рт. ст. по Маклакову) находились 83% пациентов, к концу 6 мес. – 74%, к концу 12 мес. – 67%, к концу 18 мес. – 59%, к концу 24 мес. – 56% соответственно. Дополнительный препарат был назначен в 28,8% случаев (19 глаз) при ВГД 23,26±0,556 мм рт. ст. При этом к концу 6-месячного срока наблюдения ВГД составило 19,89±0,445 мм рт. ст. (p=0,000), а к концу 12 мес. наблюдения достоверно не отличалось от исходного – 22,26±0,696 мм рт. ст. (р=0,239). Оперативное лечение проведено в 13,64% случаев (9 глаз).
Заключение: полученные результаты позволяют нам рекомендовать фиксированную комбинацию травопроста 0,004% с тимолола малеатом 0,5% (ДуоТрав, Alсon) для лечения ПЭГ. Однако перевод на комбинированную терапию является лишь временной мерой, таких пациентов следует ориентировать на хирургическое лечение глаукомы.
Ключевые слова: псевдоэксфолиативная глаукома, комбинированная терапия, фиксированная комбинация, аналоги простагландина F2α, бета-блокаторы.
Abstract
Our experience of prescription of a fixed combination of travoprost 0.004% and timolol maleate 0.5% (DuoTrav, Alcon) in the treatment of pseudoexfoliative glaucoma
Apostolova A.S.
Municipal outpatient clinic № 3
Federal State Institution «Main Office of Medical and Social Expertise in Krasnodar region», branch № 7, Krasnodar
Purpose: to evaluate the hypotensive effect of a fixed combination of travoprost 0.004% and timolol maleate 0.5% (DuoTrav, Alcon) in the treatment of pseudoexfoliative glaucoma (PEG).
Methods: enrolled patients with PEG received a fixed combination of travoprost 0.004% and timolol maleate 0.5%, once a day in the same time. Follow-up period lasted 24 months. In case when treatment had no effect or in case of high risk of progression of glaucomatous optic neuropathy an additional drug, DuoTrav was prescribed in combination with other topical hypotensive drugs.
Results: 34 patients (66 eyes) with PEG (8 men, 26 women) were enrolled. Average age was 72,6±0,9 years. By the end of 3rd month of observation the compensation of IOP level (IOP≤22, measurement by Maklakov method) was reached in 83% of cases, by the end of 6 month – 74%, by the end of 12 month – in 67%, by the end of 18 month – in 59%, by the end of 24 month – in 56%, accordingly. Additional hypotensive topical drug was prescribed in 28.8% of cases (19 eyes), with IOP level 23,26±0,556 mm Hg. By the end of 6 months of observation IOP was 19,89±0,445 (p<0,005), and by the end of 12 months of follow-up - 22,26±0,696 mm Hg (p<0,005). Surgical treatment of glaucoma was performed in 13.64% (9 eyes ).
Conclusion: obtained results allow us recommending a fixed combination travoprost 0.004% and timolol maleate 0.5% (DuoTrav, Alcon) for the treatment of PEG. However, combined therapy is only a temporary measure, and surgical treatment of glaucoma should be considered in these cases.
Key words: pseudoexfoliative glaucoma, combined treatment, fixed combinations, prostaglandin F2α analogues, beta-blockers.
Глаукома на сегодняшний день остается основной причиной инвалидности по зрению в России, треть всех впервые признанных инвалидами страдают от этой болезни [1, 2]. Наиболее неблагоприятным течением отличается псевдоэксфолиативная глаукома (ПЭГ) [3]. Так, в Краснодарском крае среди инвалидов по глаукоме пациенты с ПЭГ составляют 74%, среди инвалидов 1-й группы таких больных 84% [4]. Для ПЭГ характерны более высокое среднесуточное внутриглазное давление (ВГД) и его выраженные суточные флуктуации [3, 5, 6]. При этом ПЭГ отличается резистентностью к терапии, в т. ч. медикаментозной, и удерживать ВГД на безопасном уровне не всегда представляется возможным [3, 5]. Вместе с тем снижение ВГД – единственный способ избежать прогрессирования глаукомной оптической нейропатии.
Исследования последних лет показали эффективность использования аналогов простагландинов в лечении ПЭГ. Это можно объяснить прежде всего выраженным гипотензивным эффектом данного класса препаратов, возможностью минимизировать суточные флуктуации ВГД и удобным режимом дозирования. Вместе с тем исследования показали, что монотерапия часто оказывается неэффективной, возникает необходимость в назначении фиксированной терапии.
Целью нашего исследования была оценка гипотензивной эффективности фиксированной комбинации травопроста 0,004% с тимолола малеатом 0,5% (ДуоТрав, Alсon) в лечении пациентов, страдающих ПЭГ различных стадий при динамическом наблюдении в течение 24 мес.
Методы
Под наблюдением находились 34 человека (66 глаз) с ПЭГ, среди них мужчин было 8, женщин – 26. Средний возраст больных – 72,6±0,9 года. Срок наблюдения составил 24 мес. Начальная стадия глаукомы была диагностирована в одном или обоих глазах у 12 пациентов (15 глаз), развитая – у 24 (33 глаза), далеко зашедшая – у 15 (16 глаз), терминальная – у 2 (2 глаза). Среднее значение центральной остроты зрения составило 6,21±0,479.
Все пациенты получали фиксированную комбинацию травопроста 0,004% с тимолола малеатом 0,5% по 1 капле 1 р./сут в одно и то же время. Терапия назначена пациентам с впервые выявленной глаукомой и пациентам, не достигшим компенсации при предшествовавшей терапии. Глаукома была впервые выявлена у 6 пациентов (12 глаз), терапия аналогами простагландинов была неэффективна у 5 (10 глаз), β-блокаторами – у 1 (2 глаз), нефиксированной комбинацией простагландина и β-блокатора – у 9 (17 глаз), фиксированной комбинацией простагландина и β–блокатора – у 8 (15 глаз), другие комбинации – у 5 (10 глаз).
При неэффективности терапии ДуоТравом либо высоком риске прогрессирования глаукомной оптической нейропатии назначали комбинацию ДуоТрава с другими препаратами.
Исследование проводилось с применением стандартных методов: визометрии, биомикроскопии переднего отрезка глаза, офтальмоскопии, компьютерной периметрии на приборе OCULUS Twinfield по программе «Глаукома», аппланационной тонометрии (по Маклакову) грузом 10 г, гониоскопии. Указанные исследования проводились для установления диагноза и мониторинга прогрессирования глаукомной оптической нейропатии: контроль ВГД осуществлялся через 1 нед., 1 мес. после назначения терапии, а далее 1 раз в 3 мес.; компьютерная периметрия осуществлялась с частотой 1 раз в 6 мес.
Статистический анализ полученных данных проводился при помощи программ SPSS Statistics 16.0. Распределение количественных параметров проверялось на соответствие закону нормального распределения с использованием одновыборочного Z-критерия Колмогорова – Смирнова. Приводимые параметры с нормальным распределением были представлены в формате М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего. При нормальном распределении параметров для сравнения двух независимых выборок использовались тест Левена на равенство дисперсий и t-критерий равенства средних (t-критерий Стьюдента), для повторных внутригрупповых измерений (сравнение парных выборок) – парный t-критерий Стьюдента, рассчитывался коэффициент корреляции (момент произведений Пирсона). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез являлся ≤0,05.
Результаты
Все пациенты хорошо переносили назначенную терапию, в 11 случаях была отмечена умеренно выраженная гиперемия конъюнктивы, которая носила реактивный характер и не привела к отмене препарата. Выраженный гипотензивный эффект мы получили после назначения ДуоТрава при вновь выявленной глаукоме (до этого применялась терапия простагландинами) (табл. 1).
За весь период наблюдения в состоянии компенсации (ВГД ≤22 мм рт. ст. по Маклакову) к концу 3 мес. наблюдения находились 83% больных, к концу 6 мес. – 74%, к концу 12 мес. – 67%, к концу 18 мес. – 59%, к концу 24 мес. – 56%. При этом декомпенсация ВГД происходила с равной частотой при начальной и далеко зашедшей глаукоме, тогда как при развитой стадии ВГД повысилось лишь у 4 пациентов (4 глаза ) (табл. 2).
Дополнительный препарат был назначен 11 пациентам (19 глаз) (28,8%). У 8 пациентов (14 глаз) это были ингибиторы карбоангидразы, у 3 (5 глаз) – фиксированная комбинация ингибиторов карбоангидразы с β-блокаторами. Средний срок назначения составил 8,17±2,198 мес. Динамика изменения среднесуточного ВГД представлена в таблице 3.
Оперативному лечению подверглись 8 пациентов (9 глаз), или 13,64%. Средний срок от назначения терапии до оперативного вмешательства составил 12±2,8 мес. Среднее ВГД на момент оперативного лечения было равно 27,3±0,623 мм рт. ст.
Обсуждение
Исследование показало высокую эффективность фиксированной комбинации травопроста 0,004% с тимолола малеатом 0,5% при лечении различных стадий ПЭГ. Терапия ДуоТравом обеспечивает снижение ВГД до 38% (до 12 мм рт. ст.) от исходного уровня [7]. В нашем исследовании были получены выраженный гипотензивный эффект в лечении вновь выявленной ПЭГ и дополнительный гипотензивный эффект при назначении препарата ДуоТрав при недостаточно эффективной предшествовавшей терапии, что совпадает с результатами исследований (Hughes B.A, 2005), касающихся, однако, первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) и офтальмогипертензии [8]. К концу 12 мес. наблюдения в 67% случаев мы достигли целевого уровня ВГД, тогда как в исследовании Pfieffer N. et al. эффективность данной комбинации составляет до 83% [9]. Однако данное исследование проводилось у пациентов с ПОУГ без указания стадии в течение 12 нед., тогда как в нашем исследовании участвовали пациенты с ПЭГ, в т. ч. и с продвинутыми стадиями глаукомы, и оно было более долгосрочным. При этом стабилизация офтальмотонуса у пациентов с продвинутыми стадиями глаукомы представляет особую трудность, с другой стороны, они составляют большинство пациентов, лечение которых проходит амбулаторно.
Hyman L., Heijl A., Leske M.C. (2010) в результате 6-летнего наблюдения за больными ПЭГ показали, что ВГД у них повышается в среднем на 1 мм рт. ст. ежегодно, несмотря на проводимую гипотензивную терапию [10]. Из литературы следует, что заболевание прогрессирует в течение 5 лет у 28% больных ПЭГ при уровне ВГД ниже 17 мм рт. ст., а при средних значениях ВГД выше 20 мм рт. ст. – у 70% [11].
Выбор метода лечения ПЭГ – одна из наиболее трудных задач, которая не имеет однозначного решения. Есть мнение, что больные ПЭГ должны как можно раньше оперироваться, и методом выбора является синустрабекулэктомия [12]. В то же время риск избыточного рубцевания путей оттока внутриглазной жидкости ограничивает возможности данного подхода [12]. В нашем исследовании хирургическое лечение глаукомы было проведено в 13% случаев, причем в 2 случаях – у больных с начальной стадией, что еще раз подтверждает тяжесть протекания патологического процесса.
Помимо этого, исследование показало, что при неэффективности терапии ДуоТравом дальнейшее усложнение терапии дает лишь кратковременный дополнительный гипотензивный эффект, и этих пациентов можно рассматривать как кандидатов на хирургическое лечение глаукомы. Так, дополнительное назначение ингибиторов карбоангидразы и их комбинаций с β-блокаторами оказалось неслучайным. Выбор основывался на их высокой гипотензивной эффективности и способности усиливать глазной кровоток и сатурацию сетчатки [13]. Однако это позволило снизить ВГД лишь к концу 6 мес. наблюдения – с 23,26±0,556 до 19,89±0,445 мм рт. ст. (р=0,000), а к концу 12 мес. наблюдения ВГД достоверно не отличалось от исходного.
Главная задача терапии глаукомы – стабилизация глаукомной оптической нейропатии, она достигается, по-видимому, как нормализацией ВГД, так и снижением уровня его флуктуаций, что особенно актуально при ПЭГ. Исследования показали, что применение при ПЭГ травопроста 0,004% 1 р./сут обеспечивает более значительное снижение ВГД, чем применение латанопроста (Konstas A.G., Vasillios K.P., 2009) [14]. По данным A. Konstas (2010), лечение больных ПЭГ фиксированной комбинацией травопроста с тимололом обеспечивало достоверно более значимое снижение ВГД, а также его меньшие суточные флуктуации, чем при терапии фиксированной комбинацией латанопроста с тимололом [15].
Исследования подтверждают хорошую переносимость препарата [8, 16]. Ни в одном случае нам не пришлось отменить терапию ДуоТравом из-за непереносимости препарата.
Заключение
Исследование показало, что применение фиксированной комбинации травопроста 0,004% с тимолола малеатом 0,5% (ДуоТрав, Alсon) позволяет достичь целевых значений ВГД у пациентов с ПЭГ. ВГД достигало целевых цифр у 2/3 пациентов к концу 12 мес. наблюдения и у более чем половины пациентов – к концу 24 мес. Помимо того, при неэффективности терапии ДуоТравом назначение еще одного препарата либо их комбинации дает лишь кратковременный дополнительный гипотензивный эффект. Таким пациентам следует рекомендовать хирургическое лечение глаукомы. В свете полученных результатов, а также данных литературы можно рекомендовать препарат ДуоТрав для местного медикаментозного лечения пациентов с различными стадиями ПЭГ.
Литература
1. Либман Е.С., Калеева Э.В., Рязанов Д.П. Комплексная характеристика инвалидности вследствие офтальмопатологии в Российской Федерации: Мат-лы Всеросс. науч.-практ. конф. с межд. участием «Федоровские чтения – 2011», IX. М., 2011. С. 45.
2. Разумовский М.И., Коровянский М.С., Якунин М.С., Шевага А.Г. Динамика первичной инвалидности вследствие офтальмопатологии в Санкт-Петербурге, Ленинградской области и некоторых других регионах России за период 2002–2008 гг. // Офтальмологические ведомости. 2010. Т. 3. № 4. С. 4–15.
3. Hollo G., Konstas A.G.P. Exfoliation syndrome (XFS) and exfoliative glaucoma (XFG) // Poster presented. 2007. P. 137–143.
4. Апостолова А.С., Волик Е.И., Климов С.В. Некоторые аспекты инвалидности по глаукоме в Краснодарском крае: Мат-лы Всеросс. науч.-практ. конф. с межд. участ. «Федоровские чтения – 2011», IX. М., 2011. С. 41.
5. Курышева Н.И, Деев А.И., Долгина Е.В. Псевдоэксфолиативная глаукома: особенности патогенеза и клинических проявлений: Мат-лы Всеросс. науч.-практ. конф. «Глаукома: проблемы и решения». М., 2004. С. 102–105.
6. Schlotzer-Schrehardt U., Naumann O.H. Ocular and Systemic pseudoexfoliation syndrome // Am. J. Ophthal. 2006. Vol. 141. Р. 921–937.
7. Barnebey H.S., Orengo-Nania S., Flowers B.E., Samples J., Mallick S., Landry T.A., Bergamini M.V.W. The safety and efficacy of travoprost 0,004%/ timolol 0,5% ophthalmic solution // Am. J Ophthalmol. 2005. Vol. 140. Р. 1–7.
8. Pfieffer N., Scherzer M.L., Maier H., Schoelzel S., Jasek M., Stewart J., Stewart W. Safety and efficacy of changing to travoprost/timolol maleate fixed combination (DuoTrav®) from prior mono-or adjunct therapy in Germany // Clinical Ophthalmology. 2010. Vol. 4. Р. 459–466.
9. Hughes B.A., Bacharach J., Craven E.R., Kaback M.B., Mallick S., Landry T.A., Bergamini M.V.W. A three-month, multi-center, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0,004%/ timolol 0,5% ophthalmic solution compared to travoprost 0,004% and timolol 0,5% dosed concomitantly in subjects with open-angle glaucoma or ocular hypertension // J Glaucoma. 2005. Vol. 14. Р. 392–399.
10. Hyman L., Heijl A., Leske M.C., Bengtsson B., Yang Z. Early Manifest Glaucoma Trial Group. Natural history of intraocular pressure in the early manifest glaucoma trial: A 6-year follow-up // Arch Ophthalmol. 2010. Vol. 128 (5). Р. 601.
11. Konstas A., Hollo G., Akopov E., Teus M., Astakhov Y. Factors associated with long-term progression or stability in exfoliation glaucoma // Arch. Ophthalmol. 2004. Vol. 122. № 1. P. 29–33.
12. Бессмертный А.М., Калинина О.М., Фатуллоева Н.Ф. Новый хирургический подход к лечению псевдоэксфолиативной глаукомы: Мат-лы 10-й науч.-практ. конф. ФМБА России «Актуальные проблемы офтальмологии». М., 2007. С. 15–16.
13. Курышева Н.И., Азизова О.А., Пирязев А.П. Антирадикальная и антиоксидантная активность ингибиторов карбоангидразы для местного лечения глаукомы // Российский офтальмологический журнал. 2011. Т. 4. № 3. С. 55–61.
14. Konstas A.G.P., Mikropoulos D.G., Embeslidis T. et al. 24-hours intraocular pressure control with evening doses travoprost/timolol, compared with latanoprost/timolol, fixed combinations in exfoliative glaucoma // Poster presented, 2009.
15. Konstas A., Kozobolis V. Efficacy and safety of latanoprost versus travaprost in exfoliative glaucoma patients // Ophthalmology. 2007. Vol. 114. № 4. P. 653–657.
16. Arend K.O., Raber T. Observational study results in glaucoma patients undergoing a regiment replacement to fixed combination travoprost 0,004%/timolol 0,5% in Germany // J. Oc. Pharm and Ther. 2008. Vol. 24 (4). Р. 414–420.
