Оптимальные характеристики верхней границы офтальмотонуса у пациентов с развитой стадией первичной открытоугольной глаукомы с точки зрения доказательной медицины

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №3 от 21.10.2015 стр. 111-123
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Абышева Л.Д., Авдеев Р.В., Александров А.С., Бакунин Н.А., Басинский А.С., Блюм Е.А., Брежнев А.Ю., Газизова И.Р., Галимова А.Б., Гарькавенко В.В., Гетманова А.М., Городничий В.В., Гусаревич А.А., Дорофеев Д.А., Завадский П.Ч., Зверева О.Г., Каримов У.Р., Куроедов А.В., Ланин С.Н., Ловпаче Дж.Н., Лоскутов И.А., Молчанова Е.В., Нефедов Н.А., Онуфрийчук О.Н., Опенкова Е.Ю., Петров С.Ю., Рожко Ю.И., Сиденко Т.А., Таштитова Л.Б., Фомин Н.Е., Худжатова М.С. Оптимальные характеристики верхней границы офтальмотонуса у пациентов с развитой стадией первичной открытоугольной глаукомы с точки зрения доказательной медицины // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2015. №3. С. 111-123
Цель: определить безопасный диапазон значений уровня ВГД для пациентов с развитой стадией первичной открытоугольной глаукомы на фоне проводимого лечения при продолжительном наблюдении.

Материал и методы: в протокол исследования были включены данные 78 пациентов с развитой стадией глаукомы (86 глаз), диагностированной не позднее 1.01.2010 г. Средний возраст на момент включения в исследование составил 73,48±0,77 года. Анамнез заболевания по состоянию на январь – май 2015 г. был 8,62±0,44 года; 7,20 (5,40; 10,70) года. Итоговый протокол рутинного и дополнительного видов исследований каждого пациента содержал данные 3 временных промежутков: на момент, когда заболевание было диагностировано впервые, а также результаты измерений, проведенных в январе 2010 г. и в январе – мае 2015 г.

Результаты. На фоне проведенного лечения за весь период наблюдения уровень ВГД был понижен с 28 (25,00; 31,00) до 20 (17,00; 22,00) мм рт. ст. (p<0,001; W=7,727). В среднем за 5 лет показатель MD увеличился на -3,71 (-5,35; -2,28) дБ, или более 0,65 дБ/год, что соответствует медленно прогрессирующей форме глаукомы. Медиана уровня офтальмотонуса пациентов, у которых глаукома прогрессировала менее чем на 1 дБ/год, составила 20,00 (17,50; 21,00) мм рт. ст., а у больных с прогрессированием более 1 дБ/год – 20,50 (19,00; 21,00) мм рт. ст. (p>0,05). Пациенты с изменениями поля зрения более чем на 5 дБ за прошедшие 5 лет также имели больший межквартильный размах офтальмотонуса, чем больные с менее выраженным прогрессированием (2,75 и 2,25 мм рт. ст. соответственно, p=0,354; U=0,927). Анализ зависимости изменений поля зрения от отдельных абсолютных значений офтальмотонуса, установленных в клинических рекомендациях (19, 20 или 21 мм рт. ст.), не выявил различий во всех случаях (p>0,05), т. е. все 3 значения офтальмотонуса могут быть рекомендованы в текущих алгоритмах лечения. Пациенты, чей документально подтвержденный анамнез глаукомы 5 лет назад был в среднем около 2,5 года, за период с 2010 по 2015 г. достоверно чаще использовали ББ, АЛТ и НГСЭ, а больные, чей анамнез по состоянию на январь 2010 г. был всего 1,5 года, наиболее часто применяли аналоги простагландинов.

Вывод: установленные данные могут быть использованы для клинических рекомендаций с целью определения безопасных границ офтальмотонуса, а также при выборе оптимального метода лечения больных с развитой стадией глаукомы.

Для цитирования: Абышева Л.Д., Авдеев Р.В., Александров А.С., Бакунина Н.А., Басинский А.С., Блюм Е.А., Брежнев А.Ю., Газизова И.Р., Галимова А.Б., Гарькавенко В.В., Гетманова А.М., Городничий В.В., Гусаревич А.А., Дорофеев Д.А., Завадский П.Ч., Зверева О.Г., Каримов У.Р., Куроедов А.В., Ланин С.Н., Ловпаче Дж.Н., Лоскутов И.А., Молчанова Е.В., Нефедов Н.А., Онуфрийчук О.Н., Опенкова Е.Ю., Петров С.Ю., Рожко Ю.И., Сиденко Т.А., Таштитова Л.Б., Фомин Н.Е., Худжатова М.С. Оптимальные характеристики верхней границы офтальмотонуса у пациентов с развитой стадией первичной открытоугольной глаукомы с точки зрения доказательной медицины // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 3. С. 111–122.
Safety characteristics of the established optimal values of the intraocular pressure upper limit in patients with advanced primary open-angle glaucoma in terms of evidence-based medicine

Abysheva L.D. 1, Avdeev R.V 2., Alexandrov A.S. 3, Bakunina N.A. 4, Basinsky A.S. 5, Blyum E.A. 6, Brezhnev A.Yu. 7, Gazizova I.R. 8, Galimova A.B. 9, Garkavenko V.V. 10, Getmanova A.M. 11, Gorodnichy V.V. 3, Gusarevitch A.A. 12, Dorofeev D.A. 13, Zavadsky P.Ch. 14, Zvereva O.G. 15, Karimov U.R. 16, Kuroyedov A.V. 3,17, Lanin S.N. 18, Lovpache Dzh.N. 19, Loskutov I.A. 20, Molchanova E.V. 21, Nefedov N.A. 3, Onufrichuk O.N. 22, Openkova E.Yu. 23,
Petrov S.Yu. 24, Rozhko Yu.I. 25, Sidenko T.A. 26, Tashtitova L.B. 1, Fomin N.E. 17, Khudzhatova M.S. 1

1 Scientific State Ophthalmology Institute, Almaty, Kazakhstan; 2 Burdenko State Medical Academy, Voronezh; 3 Mandryka Medicine and Clinical Center, Moscow; 4 Pirogov City State Government Hospital №1, Moscow; 5 Prof. Basynsky Private Ophthalmology Center, Ltd., Orel; 6 Ophthalmology Hospital, Shymkent, Kazakhstan; 7 State Medical University, Kursk; 8 North-West Federal Medical and Research Center, Saint-Petersburg; 9 All-Russian Eye and Plastic Surgery Center, Ufa; 10 Voyno-Yasenetsky State Medical University, Krasnoyarsk; 11 Regional Eye Hospital, Bryansk; 12 Regional Reil-Road Clinical Hospital, Novosibirsk; 13 Ophthalmology Hospital №3, Chelyabinsk; 14 State Medical University, Grodno, Belarus; 15 Region Clinical Ophthalmology Hospital, Kazan; 16 Region Ophthalmology Hospital, Gulistan, Uzbekistan; 17 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow; 18 Makarov Ophthalmology Clinical Hospital, Krasnoyarsk; 19 Helmgoltz State Research Ophthalmology Institute, Moscow; 20 Russian Railways Clinical and Research Medical Center, Moscow; 21 State Medical Academy, Omsk; 22 Ophthalmic Diagnostic City Center №7, Saint-Petersburg; 23 South-Ural State Medical University, Chelyabinsk; 24 Scientific and Research State Ophthalmology Institute, Moscow; 25 State Hospital, Gomel, Belarus; 26 City Government Hospital № 5, Perm; Group of researchers from Russian glaucoma Society «Scientific avanguard», 2011-2015 ©

Purpose: to find out the safe IOP range in treated patients with advanced primary open-angle glaucoma during long-term follow-up.

Material and methods: the study protocol included data of 78 patients (86 eyes) with advanced glaucoma diagnosed non-later than 01/01/2010. The average age of the patients at the time of enrollment was 73,48±0,77. The disease duration was 8,62±0,44 years; 7,20 (5,40;10,70) by January-May 2015. The final protocol of routine and additional examination of each patient comprised data from three periods of time: at the moment glaucoma was diagnosed and the results acquired in January 2010 and in January-May 2015.

Results: during the follow-up period the IOP level decreased from 28 (25,00; 31,00) to 20 (17,00;22,00) mm Hg (p<0,001;W=7,727). MD raised by 3,71 (-5,35; -2,28) dB on average in five years (more than 0.65 dB in a year) that corresponds to a slowly progressing type of glaucoma. Median IOP-level was 20,00 (17,50;21,00) mm Hg in patients with glaucoma progression less than 1 dB/year and 20,50 (19,00;21,00) mmHg in patients with glaucoma progression more than 1 dB/year (p>0,05). Patients with visual field change more than 5 dB in five years also had a greater interquartile range of IOP than patients with a slower progression of the disease (2,75 and 2,25 mm Hg respectively, p=0,354; U=0,927). The analysis of correlation between visual field change and absolute IOP values stated by clinical guidelines (19; 20 and 21) did not demonstrate any difference in all cases (p>0,05) thus all the IOP values could be recommended for current treatment schemes. Those patients that had had well documented glaucoma anamnesis of 2,5 years on average used beta-blockers significantly more often during past five years, underwent argon-laser trabeculoplasty and non-penetrating deep sclerotomy from 2010 to 2015; those patients that had had glaucoma for 1,5 years by January 2010 most often used prostaglandin analogues.
Conclusion: the results of the study could be used for clinical guidelines in order to determine the safe IOP range and choose the optimal treatment modality in patients with advanced glaucoma changes.

Key words: glaucoma, intraocular pressure level, static automatic perimetry, treatment modality; cluster analysis

For citation: Abysheva L.D., Avdeev R.V., Alexandrov A.S., N.A. Bakunina, Basinsky A.S., Blyum E.A., Brezhnev A.Yu., Gazizova I.R., Galimova A.B., Garkavenko V.V., Getmanova A.M., Gorodnichy V.V., Gusarevitch A.A., Dorofeev D.A., Zavadsky P.Ch., Zvereva O.G., Karimov U.R., Kuroyedov A.V., Lanin S.N., Lovpache Dzh.N., Loskutov I.A., Molchanova E.V., Nefedov N.A., Onufrichuk O.N., Openkova E.Yu., Petrov S.Yu., Rozhko Yu.I., Sidenko T.A., Tashtitova L.B., Fomin N.E., Khudzhatova M.S. Safety characteristics of the established optimal values of the intraocular pressure upper limit in patients with advanced primary open-angle glaucoma in terms of evidence-based medicine // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 3. P. 111–122.

Оптимальные характеристики верхней границы офтальмотонуса у пациентов с развитой стадией первичной открытоугольной глаукомы с точки зрения доказательной медицины

Введение
Продвинутые стадии первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) все еще превалируют и по-прежнему диагностируются в 40–80% случаев у пациентов с впервые установленным диагнозом [1–10]. По данным многоцентровых клинико-эпидемиологических исследований, проведенных за последние годы, возраст пациентов, у которых глаукома впервые диагностируется на развитой стадии заболевания, находится в интервале от 58 до 65 лет, а исходный уровень внутриглазного давления (ВГД) – в «коридоре» от 25 до 30 мм рт. ст. [1–10]. Выполненное ранее моделирование позволило установить, что предполагаемый возраст и срок наступления слепоты (показатель среднего отклонения по данным статической автоматической периметрии >20 дБ) для пациентов с установленной на момент исследования II стадией болезни (Мe (Q25%; Q75%)) на фоне проводимого лечения составляют 71 (68,2; 77,5) год и 3,7 (2,6; 8,6) года соответственно. Принято считать, что нарушение функции офтальмотонуса относится к предрасполагающим факторам риска, отвечающим за развитие и прогрессирование глаукомы [11, 12]. В большинстве случаев понижение уровня ВГД является единственным неоспоримо подтвержденным способом замедления прогрессирования заболевания [13, 14]. Вместе с тем существует и ряд противоречий, касающихся абсолютных значений уровней офтальмотонуса. Так, изучая показатели ВГД в зависимости от длительности течения глаукомы, проф. А.М. Водовозов (1991) нашел, что величина толерантного давления хотя и несколько выше у лиц с анамнезом глаукомы 0–4 года, но не превышает значения у пациентов, болеющих от 15 до 19 лет (19,7 и 18,0 мм рт. ст., t=1,17; p>0,05) [15]. Необходимость унификации полученных ранее результатов привела к созданию градации безопасных уровней офтальмотонуса для разных стадий глаукомы [16]. Для больных с развитой стадией глаукомы такой средний диапазон верхних значений составляет 19–21 мм рт. ст. (Pt), что также соответствует зоне «средней нормы» (от 19 до 22 мм рт. ст.), характерной для 72,2% здоровых лиц и установленной ранее в отдельных эпидемиологических исследованиях [17, 18]. Обнаруженная клиническая особенность заболевания свидетельствует о том, что здоровые лица и пациенты с глаукомой, по-видимому, обладают разной чувствительностью к повышенному уровню ВГД, а также о существовании иных характеристик офтальмотонуса и превалировании в отдельных случаях ряда других факторов, влияющих на прогрессирование болезни [19–21]. В свою очередь результаты исследований, учитывающих показатели уровней ВГД и состояние структурно-функциональных показателей, на фоне продолжительного динамического наблюдения могут стать основанием для пересмотра границ безопасных уровней офтальмотонуса.

Целью данного исследования стало определение безопасного диапазона уровней офтальмотонуса для пациентов с развитой стадией ПОУГ на фоне проводимого лечения.

Материал и методы
Многоцентровое научно-клиническое исследование проводилось 31 врачом в период с января по май 2015 г. на 26 базах в 4 странах СНГ (Беларусь, Казахстан, Россия, Узбекистан). Предметом изучения выборочного наблюдательного комбинированного исследования стали 78 пациентов (86 глаз) с развитой стадией ПОУГ. Участие пациентов в исследовании было подтверждено их письменным согласием.
На первом этапе был проведен ретроспективный анализ данных анамнеза болезни и режимов проводимого лечения. На момент включения пациентов в исследование проводилось документальное подтверждение стадии заболевания с дополнительным измерением уровня ВГД (с коррекцией показателей с учетом данных толщины роговицы в оптической зоне (ЦТР)) и исследованием поля зрения. Итоговый протокол исследования содержал данные наблюдений 3 временных промежутков: на момент, когда заболевание было диагностировано впервые, а также результаты измерений, проведенных в январе 2010 г. и январе – мае 2015 г. Временной промежуток в 5 лет (2010–2015 гг.) был избран в качестве контрольного периода наблюдения по причине опубликованных ранее мнений, согласно которым было установлено, что прогрессирование глаукомы начинается через 3,5–6 лет от момента диагностирования заболевания [22–26], а также в связи с появившейся возможностью проследить результаты динамического наблюдения с использованием статической автоматической периметрии (САП), получившей более широкое распространение именно в последние годы. Стабилизированная форма глаукомы была установлена на 50 глазах (1-я группа пациентов), нестабилизированная – на 36 глазах (2-я группа больных). Среди обследованных пациентов было 47 женщин (60,3%) и 31 мужчина (39,7%). Правые глаза были представлены в 51,2% случаев, левые – в 48,8%. Средний возраст всех пациентов на момент диагностирования глаукомы составил 64,86±0,75 года, 64,20 (59,80; 69,80) года; у мужчин – 65,13±1,17 года, 65,00 (60,10; 69,80) лет; у женщин – 64,68±0,99 года, 64,10 (59,10; 69,80) года (p=0,798; U=0,255). Анамнез глаукомы для лиц обоего пола по состоянию на январь 2010 г. составил 3,62±0,44 года, 2,20 (0,40; 5,70) года и не имел статистически значимых различий у мужчин и женщин (p=0,939; U=0,077). Средний возраст на момент включения в исследование был 73,48±0,77 года, 72,80 (67,20; 78,10) года; у мужчин – 73,60±1,26 года, 73,20 (66,80; 78,60) года; у женщин – 73,40±0,98 года, 72,10 (68,20; 77,10) года (p=0,798; U=0,255). Анамнез заболевания по состоянию на этот период наблюдения прогнозируемо увеличился, составив 8,62±0,44 года, 7,20 (5,40; 10,70) года.

Критерии включения и исключения
Критерии включения: европеоидная раса пациентов; регион проживания – страны СНГ (Беларусь, Казахстан, Россия, Узбекистан); развитая стадия ПОУГ (с псевдоэксфолиативным синдромом или без; с широким, средним или узким углами), документально установленная по состоянию на 1.01.2010 г., возраст – от 60 до 89 лет (пожилой и старческий возраст, по классификации Всемирной организации здравоохранения от 2012 г., www.who.int/ru); клиническая рефракция в диапазоне ±3,0 дптр и астигматизм ±1,5 дптр; показатель ЦТР – 520–580 мкм; режим местной антиглаукомной гипотензивной терапии – в настоящее время пациенты могли использовать любой режим инстилляций (любые группы и частота применения); в случае если режим назначений для парных глаз был одинаковым в течение 5 лет, то в исследование включались данные только по 1 глазу каждого пациента.
Критерии исключения: любая другая форма первичной глаукомы, кроме указанной выше; выраженные помутнения оптических сред, препятствующие выполнению периметрических исследований с помощью САП; другие заболевания сетчатки (возрастная макулодистрофия – любая форма, состояния после окклюзий, диабетическая ретинопатия и ее осложнения и др., как это принято согласно методике проведения клинических исследований (https://clinicaltrials.gov)); оперативное офтальмологическое лечение в анамнезе, проведенное менее чем за 6 мес. до момента включения пациента в исследование и прошедшее с осложнениями (например, разрыв задней капсулы хрусталика и пограничной мембраны с потерей стекловидного тела); послеоперационные состояния, травмы и заболевания органа зрения, затрудняющие проведение тонометрии по Маклакову; сахарный диабет, а также другие общие заболевания, требующие гормональной терапии.

Верификация диагнозов и методы
Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтвержден специальными методами исследования. Стадия глаукомы на момент первичного диагностирования заболевания устанавливалась по данным медицинской документации (на основании данных тонометрии, офтальмоскопии и разных видов периметрии). Стадия глаукомы на момент включения пациентов в исследование была подтверждена данными офтальмоскопии и/или фундус-фотографирования и/или оптической когерентной томографии и/или Гейдельбергской томографии и САП, выполненной на приборах Humphrey 745i/750i (Carl Zeiss Meditec Inc., США) с использованием программы пороговой периметрии SITA Threshold 24-2. При анализе результатов САП определяли среднюю светочувствительность сетчатки (MD) и ее стандартное отклонение (PSD). Исследовалась острота зрения, определялась клиническая рефракция, измерялся тонометрический уровень ВГД (тонометрия по Маклакову грузом 10 г и пневмотонометрия). Показатели офтальмотонуса были документированы на момент диагностирования глаукомы, в период с 2010 по 2015 г. (при измерении не менее 1 раза в год) и на момент включения в исследование – всего не менее 6 тонометрий для каждого пациента. Все учтенные измерения на момент включения пациентов в исследование производились в интервале от 10:00 до 12:00, при этом исследование уровня офтальмотонуса выполнялось с интервалом не более 5 мин последовательно: сначала пневмотонометрия, затем тонометрия по Маклакову. В каждом случае наблюдений за 5 лет рассчитывались следующие значения уровня ВГД: минимальное значение, максимальное значение, медиана, квартили, размах значений между минимальными и максимальными значениями, межквартильный размах (означает интервал, в котором находилось 50% значений). Компенсация и субкомпенсация показателя офтальмотонуса сопоставлялись с оптимальными характеристиками верхних границ офтальмотонуса у больных с развитой стадией глаукомы и были основаны на данных клинических рекомендаций Российского глаукомного общества от 2015 г. Для проведения расчетов использовались их средние показатели на фоне применения местной гипотензивной антиглаукомной терапии. За показатели стабилизации заболевания были приняты показатели САП согласно классификации, предложенной В.В. Волковым (2005) [27]. Измерялась толщина роговицы в ее оптической зоне (ЦТР) с использованием ультразвукового метода (УЗИ).

Методы статистического анализа
Обработка полученных данных проводилась 1 исследователем с использованием программы Statistica (версии 8,0, StatSoft, США) с последующей выборочной проверкой полученных результатов и обсуждением 2 другими исследователями в независимом режиме. Приводимые параметры, имеющие нормальное распределение, представлены в формате М±σ, где М – среднее значение, σ – стандартное отклонение среднего значения. Распределение количественных параметров приведено в соответствие с W–критерием Шапиро – Уилка. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Мe (Q25%; Q75%), где Мe – медиана, Q25% и Q75% – квартили. При нормальном распределении параметров для сравнения 2 независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовался t-критерий Стьюдента. При отличном от нормального распределения параметров при сравнении нескольких независимых выборок использовался анализ для попарного сравнения двух независимых выборок – Z-аппроксимация U-критерия Манна – Уитни, для повторных внутригрупповых сравнений применялась Z-аппроксимация T-критерия Вилкоксона. Для проверки равенства медиан нескольких выборок применяли H-критерий Краскела – Уоллеса. С целью анализа взаимосвязи между признаками использовали непараметрический ранговый r-коэффициент корреляции Спирмена, а критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным <0,05. Для проведения многомерной классификации данных и деления совокупности объектов на однородные группы был использован кластерный анализ с применением метода k-средних.

111-1.gif

Результаты и обсуждение
В таблице 1 представлены детализированные результаты, характеризующие возраст пациентов с глаукомой на момент диагностирования заболевания, а также возраст и анамнез болезни по состоянию на 2010 и 2015 гг. Первичный подсчет этого показателя проводился исходя из статистических данных, полученных из амбулаторных карт пациентов.
Средний возраст мужчин и женщин в различные временные точки (момент диагностирования заболевания, в 2010 г. и на момент финального обследования) достоверно не отличался (p>0,05). В 2010 г. анамнез глаукомы в 50% случаев находился в интервале от 0,4 до 5,7 года (средний срок – 3,62±0,44 года). На момент финального контрольного осмотра анамнез заболевания прогнозируемо увеличился и составил от 5,4 до 10,7 года (средний срок – 8,62±0,44 года). Возраст на момент диагностирования глаукомы (Q25%; Q75%) находился в диапазоне от 59,8 до 69,8 года, а в 2015 г. – от 67,2 до 78,1 года. В 13 случаях глаукома была диагностирована ровно 5 лет назад, еще в 6 случаях анамнез глаукомы был ограничен сроками от 1 до 3 мес.
В данное исследование были включены только пациенты со средней толщиной роговицы в оптической зоне, что было сделано для исключения ошибки при оценке результатов тонометрии. Эти результаты представлены в таблице 2.

Показатель толщины роговицы в центральной оптической зоне (без учета других факторов) достоверно не отличался у мужчин и женщин (p=0,437; U=0,778). Более 50% пациентов имели показатель ЦТР от 525 до 558 мкм, а весь массив данных находился в интервале от 520 до 579 мкм. Средние значения показателя ЦТР составили 542,65±1,97 мкм, что соответствовало стандартным средним значениям по общепринятой классификации [28]. Было установлено, что показатель ЦТР достоверно не коррелировал ни с одной из переменных в базе данных, т. е. ни возраст, ни анамнез глаукомы в целом, ни уровень давления на момент финального обследования не зависели от показателя ЦТР.

Далее был проведен анализ измерений уровня офтальмотонуса в разные временные промежутки (табл. 3).
На фоне лечения за весь период наблюдения уровень ВГД был понижен с 28 (25,00; 31,00) до 20 (17,00; 22,00) мм рт. ст. (p<0,001; W=7,727). Уровень офтальмотонуса 5 лет назад был статистически достоверно выше, чем на момент финального обследования (табл. 4). Логичным объяснением этого, помимо, возможно, выбора более эффективных схем лечения может быть такое объяснение: глаукома была диагностирована у 13 человек впервые ровно 5 лет назад, они еще не начали лечение на тот момент, и их уровень ВГД указан исследователями без использования гипотензивных препаратов. Разница в показателях офтальмотонуса в течение 5-летнего периода составила 0,5 мм рт. ст. (p=0,008; W=2,645). При последовательном сравнении показателей офтальмотонуса было установлено, что тонометрические значения были достоверно выше пневмотонометрических на 4 мм рт. ст. (p<0,001; W=7,072).

111-2.gif

Минимальные средние значения офтальмотонуса были отмечены в 2014 г., максимальные – в 2010 г., и в это же время был установлен наибольший межквартильный размах, составивший 5 мм рт. ст.
На рисунке 1 графически представлена разница отдельных показателей уровня офтальмотонуса за 5 лет у мужчин и женщин (минимум, максимум, медиана, квартили, размах и межквартильный размах).
На рисунке 1 видно, что доверительные интервалы у мужчин были несколько больше, чем у женщин для каждой из переменных. Это говорит об их неоднородности, а также о больших различиях показателя давления среди мужчин, чем между женщинами. Также заметно, что и флуктуации уровня ВГД у мужчин были несколько больше, чем у женщин. Вместе с тем все полученные значения были статистически недостоверны (p>0,05). На рисунке 2 представлены результаты сравнений уровней ВГД между парными глазами пациентов.
Было установлено, что средние уровни ВГД и флуктуации в правом и левом глазу достоверно не отличались (p>0,05). При проведении корреляционного анализа было установлено, что значения минимального уровня ВГД, показателя медианы и нижнего квартиля слабо и умеренно коррелировали с возрастом пациентов, в котором была диагностирована глаукома, возрастом 5 лет назад и возрастом пациентов на момент финального обследования. Таким образом, чем раньше была диагностирована глаукома, тем с меньшим уровнем офтальмотонуса приходил пациент на прием. С другой стороны, более высокий уровень ВГД на момент финального осмотра умеренно коррелировал со средним уровнем этого показателя, диагностируемого на протяжении 5 лет.
Прогрессирование заболевания у пациентов, болеющих глаукомой, определяется изменением структурно-функциональных составляющих зрительного анализатора. В этой связи на фоне диагностированных показателей уровня ВГД были документированы изменения полей зрения (табл. 5).

Было установлено, что изменения показателя MD у мужчин и женщин достоверно не отличались в разных временных точках (p>0,05). Средние значения показателя MD 5 лет назад составили -6,25 (-9,16; -6,06) дБ, а в 2015 г. изменились до -11,53 (-15,59; -9,23) дБ. В среднем показатель MD увеличился на -3,71 (-5,35; -2,28) дБ, или более 0,65 дБ/год, что характерно для медленно прогрессирующей формы заболевания. Полученное значение разницы MD не коррелировало ни с одной из непрерывных переменных (уровень ВГД, возраст, анамнез), за исключением собственно этого периметрического индекса, по состоянию на 2015 г., т. е. чем больше был сам показатель в финале исследования, тем больше прогрессировала глаукома.
Детальный анализ показателей периметрии позволил выделить из полученных результатов данные 2 групп больных. В 1-й группе изменение показателя MD было статистически недостоверным, во 2-й – изменения поля зрения были выражены. В таблице 6 приведены данные тонометрических значений в зависимости от установленных показателей прогрессирования.
Как видно из таблицы 6, уровни офтальмотонуса у лиц с прогрессирующей и стабилизированной глаукомой статистически достоверно не отличались (p=0,372; U=-0,892). При этом следует отметить, что средние значения (медиана) офтальмотонуса у пациентов с недостоверно изменившимися полями зрения были ниже на 1 мм рт. ст., а межквартильный размах, наоборот, был даже больше на 0,75 мм рт. ст.

111-3.gif

Показатель светочувствительности, характеризующий среднее отклонение (MD), т. е. общую разницу между нормальной чувствительностью, с учетом возраста и чувствительности сетчатки у конкретного пациента, является наиболее информативным в определении динамики изменений. В свою очередь перспективная классификация глаукомы включает несколько степеней прогрессирования болезни [27]. В настоящее время не существует единого мнения о степени (характеристиках) прогрессирования по данным САП. Мы посчитали необходимым разделить пациентов с доказанным прогрессированием болезни (n=36) на 2 подгруппы: тех, у кого показатель MD изменился за 5 лет менее чем на 5 Дб, т. е. больше, чем на 1 дБ/год (n=26), и тех (n=10), у кого были установлены более значительные изменения поля зрения с тем, чтобы уточнить тонометрические данные (табл. 7).

Медиана уровня офтальмотонуса пациентов, у которых глаукома прогрессировала менее чем на 1 дБ/год, составила 20,00 (17,50; 21,00) мм рт. ст., а у больных с прогрессированием более 1 дБ/год – 20,50 (19,00; 21,00) мм рт. ст. Найденные различия были статистически недостоверны (p=0,354; U=0,927). Пациенты с изменениями поля зрения более чем на 5 дБ за прошедшие 5 лет также имели больший межквартильный размах офтальмотонуса, чем больные с менее выраженным прогрессированием (2,75 и 2,25 мм рт. ст. соответственно). Как видно из представленных в таблице 7 данных, во всех случаях сравнения показатели офтальмотонуса были ниже на 0,2–1,0 мм рт. ст. в группе пациентов с установленным прогрессированием менее 1 дБ/год (p>0,05).
Одним из ключевых критериев эффективного лечения глаукомы и стабилизации глаукомной оптической нейропатии (ГОН) для пациентов с разными стадиями болезни является соблюдение рекомендованных уровней офтальмотонуса. Для больных с развитой стадией заболевания такие показатели не должны превышать 19–21 мм рт. ст. Вместе с тем до настоящего времени нет опубликованных отечественных многоцентровых исследований, которые бы свидетельствовали о безопасных границах офтальмотонуса и при этом учитывали конкретные абсолютные значения уровня ВГД. Мы посчитали возможным сопоставить показатели уровней ВГД и изменения поля зрения (прогрессирование заболевания) у больных, чьи данные офтальмотонуса располагались вокруг отдельных абсолютных значений: 19, 20 и 21 мм рт. ст. (табл. 8–10).

При анализе данных, представленных в таблицах 8–10, следует обратить внимание на то, что во всех случаях у лиц, чьи медианы показателей уровней ВГД превышали заданные значения, прогрессирование глаукомы происходило быстрее, однако эти результаты были статистически недостоверны. Таким образом, все 3 значения офтальмотонуса, принятые за «коридор» безопасного уровня для лиц с развитой стадией глаукомы, могут быть использованы в текущих алгоритмах лечения. Вместе с тем небольшое количество пациентов, чьи результаты были подвергнуты анализу, подразумевает продолжение этой части исследования.

111-4.gif

Достижение безопасных уровней офтальмотонуса является приоритетом лечения больных с глаукомой и становится возможным как при использовании гипотензивных антиглаукомных препаратов, так и при выполнении лазерных и традиционных операций на фоне регулярного динамического наблюдения, что и определяет рациональную тактику лечения. Актуальное издание «Руководства по глаукоме для практикующих врачей» (2015) уточняет, что лечение осуществляется на протяжении всей жизни пациента, а это значит, что применяемые препараты (режимы) будут ожидаемо чередоваться, что связано как с естественным течением болезни, так и с изменением толерантности к назначенным препаратам.
Вторым этапом данного исследования стало изучение режимов назначений. Было установлено, что 78 пациентам (86 глаз) соответствовал 201 режим назначений (5 групп препаратов и их комбинации, лазерная хирургия, непроникающие и проникающие типы оперативных вмешательств), что в среднем составило 2,34 изменения режима на 1 пациента за 5 лет. При дополнительном анализе было установлено, что в 13 случаях режим за 5 лет не менялся, т. е. был единственным; в 42 случаях режим был 1, что соответствовало 1 изменению; в 21 случае режимов было 3 (2 изменения); в 9 случаях их было 4 (3 изменения); и в 1 случае их было 5 (4 изменения). В своем большинстве (48,8%) изменение режима было произведено только 1 раз, и еще в 24,4% – 2 раза за 5 лет динамического наблюдения.
В таблице 11 приведены данные о сроке анамнеза по состоянию на 1.01.2010 г. и количестве изменений режимов за 5 лет (2010–2015 гг.).
Примененный критерий анализа (Краскела – Уоллиса, Н=2,517) указывает на то, что выборка, состоящая из 5 подгрупп, не является однородной. У пациентов с небольшим анамнезом заболевания смены режимов проводились значительно чаще, что косвенно указывает на более высокий исходный уровень офтальмотонуса у этих групп пациентов и необходимость тщательного подбора метода лечения. Ниже приведены результаты установленных уровней офтальмотонуса (межквартильный размах), которые также свидетельствуют о том, что у лиц с менее продолжительным анамнезом были отмечены более высокие колебания уровня ВГД (табл. 12).

111-5.gif

Наконец, на третьем этапе работы была изучена продолжительность использования разных режимов, а также выделены однородные группы, для чего был применен кластерный анализ методом k-средних. В таблице 13 приведены данные о средней продолжительности используемых режимов.
Представленные в таблице 13 данные указывают на активное включение в схемы лечения ББ (80 глаз, 93%), ПГ (69 глаз, 80,2%) и ИКА (44 глаза, 51,2%). Среди методов оперативного лечения преобладало применение синустрабекулэктомии (СТЭ) (24 глаза, 27,9%), а в итоге 30 глаз из общего числа были подвергнуты оперативному лечению (34,9%). При анализе результатов группировки методов лечения с использованием кластерного анализа было установлено, что в первом кластере больше времени применялись ББ, ИКА и непроникающая глубокая склерэктомия (НГСЭ), а во втором – ПГ и СТЭ (табл. 14). При этом оба кластера статистически достоверно не отличались по использованию М-хол., АМ и аргон-лазерной трабекулопластики (АЛТ). В целом эти методы лечения также применялись значительно реже.

111-6.gif

На рисунке 3 представлены графики 2 кластеров в зависимости от времени применения различных режимов за период 2010–2015 гг.
Возможность воспроизведения модели, которая позволит прогнозировать течение заболевания, все еще остается недостаточно изученной в практическом здравоохранении. Конечно, такая модель должна учитывать множество различных факторов, к числу которых следует отнести и продолжительность анамнеза болезни. Выбор нового метода лечения основан в том числе и на том, как долго и какие препараты (схемы) пациент получал до этого. В таблице 15 суммированы результаты кластерного анализа, учитывающего срок предыдущего 5-летнего анамнеза (F=11,90977; p=0,000876).
Согласно этих данным, пациенты, чей документально подтвержденный анамнез глаукомы 5 лет назад был в среднем около 2,5 года, за период с 2010 по 2015 г. достоверно чаще использовали ББ, АЛТ и НГСЭ. А вот у больных, чей анамнез по состоянию на январь 2010 г. был всего 1,5 года, наиболее часто применялись ПГ. Объяснение этой причины кроется в умеренном распространении ПГ в последние 5 лет, а также ориентации на так называемые препараты первой линии терапии.

111-7.gif

Стратегия лечения глаукомы подразумевает дифференцированные подходы в зависимости от диагностированных исходно показателей офтальмотонуса. На этом этапе мы разделили пациентов на 2 группы по состоянию медианы уровня ВГД за период с 2010 по 2015 г. (рис. 5).
Медиана уровня ВГД для кластера 1 составила 18,25±0,32; 19,00 (17,00; 20,00) мм рт. ст., для кластера 2 – 21,77±0,39; 22,00 (20,00;24,00) мм рт. ст. (p<0,001; U=5,728). Такое деление стало необходимым для определения предпочтений в выборе режима. В таблице 16 приведены данные кластерного анализа частоты выбора схем лечения и продолжительности их применения в зависимости от исходного уровня офтальмотонуса.

111-8.gif

Из таблицы 16 видно, что пациенты с более низкими значениями офтальмотонуса за 5 лет больше получали ББ, а с более высокими значениями – остальные группы лекарственных препаратов, и им чаще выполнялись операции (лазерные и традиционные). Вместе с тем статистическая достоверность различий была обнаружена лишь в длительности использования местных ИКА (p=0,034), что, по-видимому, свидетельствует о применении их в качестве дополнительной терапии. Таким образом, для обоих кластеров все лечебные подходы были использованы приблизительно с одинаковой частотой применения.

Заключение
В данном исследовании были проанализированы результаты состояния офтальмотонуса и полей зрения у пациентов с диагностированной на начало 2010 г. развитой стадией глаукомы, которые в обязательном порядке находились под динамическим наблюдением не менее 5 лет. Средние значения офтальмотонуса от момента диагностирования заболевания до финального обследования были статистически достоверно понижены (p<0,001; W=7,727). Также были прослежены среднегодовые значения уровня ВГД в течение 2010–2015 гг., медианы значений которых находились в диапазоне 19–20 мм рт. ст., т. е. полностью соответствовали так называемым «безопасным» уровням, рекомендованным в настоящее время для больных с развитой стадией глаукомы с учетом проводимого лечения. Тем не менее даже такие устойчивые показатели уровня ВГД привели к изменениям полей зрения. Средний дефект увеличился на -3,71 (-5,35; -2,28) дБ, что соответствовало изменению более чем на 0,65 дБ/год и характеризует медленно прогрессирующую форму заболевания. Дополнительный анализ показателей периметрии позволил разделить всех пациентов на 2 группы. В 1-й группе изменение показателя среднего отклонения (MD) было статистически недостоверным при среднем уровне ВГД, равном 19,00 (18,00; 21,00) мм рт. ст., в то время как во 2-й группе такие изменения были выраженными (средний уровень офтальмотонуса составил 20,00 (18,75; 21,00) мм рт. ст.)). В свою очередь группа пациентов с достоверными изменениями полей зрения была разделена на 2 подгруппы – с менее и более выраженными изменениями. Было установлено, что у пациентов этих подгрупп уровень ВГД не отличался между собой (20,00 (17,50; 21,00) мм рт. ст. и 20,50 (19,00; 21,00) мм рт. ст., p=0,354; U=0,927). Таким образом, значения различий средних значений офтальмотонуса у лиц со стабилизированной и быстропрогрессирующей глаукомой составили 1,5 мм рт. ст. Дополнительный анализ зависимости прогрессирования от отдельных абсолютных значений офтальмотонуса (19, 20 или 21 мм рт. ст.) не выявил различий во всех случаях (p>0,05). Это значит, что все 3 значения офтальмотонуса в указанном выше диапазоне могут быть использованы в текущих алгоритмах лечения, но приоритеты должны быть отданы их минимальному показателю.

111-9.gif

Было установлено, что у пациентов с непродолжительным анамнезом заболевания смены режимов производились значительно чаще, что также соответствовало более высокому размаху значений офтальмотонуса между квартилями. В целом это свидетельствует о необходимости более частой смены терапии. Кластерная группировка результатов определила, что в кластере 1 больше времени применялись ББ, ИКА и НГСЭ, а в кластере 2 использовались ПГ и СТЭ. При этом оба кластера статистически достоверно не отличались по использованию М.-хол., АМ и лазерной хирургии, и, вообще, эти методы лечения также применялись значительно реже. Пациенты с более низкими значениями офтальмотонуса за 5 лет чаще получали ББ, а лица с более высокими значениями – остальные группы лекарственных препаратов, и им чаще выполнялись операции (лазерные и традиционные), однако статистически достоверные различия были получены лишь при применении местных ИКА.
Результаты данного исследования с учетом небольшого количества проанализированных данных должны быть продолжены и могут быть использованы с целью определения оптимальных границ офтальмотонуса, а также при выборе оптимального препарата (ов) на старте лечения и при динамическом наблюдении больных с развитой стадией глаукомы.
Литература
1. Егоров Е.А., Куроедов А.В. Отдельные клинико-эпидемиологические характеристики глаукомы в странах СНГ и Грузии. Результаты многоцентрового открытого ретроспективного исследования (ч. 1) // Клин. офтальмол. 2011. № 3. С. 97–100 [Egorov E.A., Kuroyedov A.V. Clinical and epidemiological characteristics of glaucoma in CIS and Georgia. Results of multicenter opened retrospective trial (part 1) // Clinical Ophthalmology. 2011. № 2. Р. 97–100 (In Russian)].
2. Егоров Е.А., Куроедов А.В. Отдельные клинико-эпидемиологические характеристики глаукомы в странах СНГ и Грузии. Результаты многоцентрового открытого ретроспективного исследования (ч. 2) // Клин. офтальмол. 2012. № 1. С. 19–22 [Egorov E.A., Kuroyedov A.V. Clinical and epidemiological characteristics of glaucoma in CIS and Georgia. Results of multicenter opened retrospective trial (part 2) // Clinical Ophthalmology. 2012. № 1. P. 19–22 (In Russian)].
3. Авдеев Р.В., Александров А.С., Басинский А.С. и соавт. Факторы риска, патогенные факторы развития и прогрессирования по результатам многоцентрового исследования Российского глаукомного общества // Мед.-биол. пробл. жизнедеятельности. 2012. № 2. С. 57–69 [Avdeev R.V., Alexandrov A.S., Basinsky A.S. et al. Risk and pathogenic factors in the development and progression according to the results of a multicenter study of the Russian glaucoma society // Medical and biological problems of life activity. 2012. № 2. P. 57–69 (in Russian)].
4. Нероев В.В., Киселева О.А., Бессмертный А.М. Основные результаты мультицентрового исследования эпидемиологических особенностей первичной открытоугольной глаукомы в Российской Федерации // Росиийск. офтальмол. журн. 2013. Т. 6. № 3. С. 4–7 [Neroev V.V., Kiseleva O.A., Bessmertny A.M. The main results of a multicenter study of epidemiological features of primary open-angle glaucoma in the Russian Federation // Russian Ophthalmol J. 2013. Vol. 6. № 3. P. 4–7 (In Russian)].
5. Авдеев Р.В., Александров А.С., Басинский А.С. и соавт. Клиническое многоцентровое исследование эффективности синусотрабекулэктомии. Глаукома. 2013. № 2. С. 53–60 [Avdeev R.V., Alexandrov A.S., Basinsky A.S. et al. Clinical multicenter study of trabeculectomy efficacy // Glaucoma. 2013. № 2. P. 53–60 (in Russian)].
6. Авдеев Р.В., Александров А.С., Басинский А.С. и соавт. Клинико-эпидемиологическое исследование факторов риска развития и прогрессирования глаукомы // Российск. офтальмол. журн. 2013. Т. 6. № 3. С. 9–16 [Avdeev R.V., Alexandrov A.S., Basinsky A.S. et al. A Clinical and epidemiological study of risk factors of glaucoma development and progression // Russian Ophthalmol J. 2013. Vol. 6. № 3. P. 9–16 (In Russian)].
7. Авдеев Р.В., Александров А.С., Басинский А.С. и соавт. Степень взаимного влияния и характеристики морфофункциональных взаимоотношений между первичной открытоугольной глаукомой и макулодистрофией // Офтальмол. ведомост. 2014. № 1. С. 19–27 [Avdeev R.V., Alexandrov A.S., Basinsky A.S. et al. A cross-impact degree and morpho-functional correlation characteristics between primary open-angle glaucoma and age-related macular degeneration // Oftalmologicheskie vedomosti. 2014. № 1. P. 19–27 (In Russian)].
8. Авдеев Р.В., Александров А.С., Бакунина Н.А. и соавт. Прогнозирование продолжительности сроков заболевания и возраста пациентов с разными стадиями первичной открытоугольной глаукомы // Национальный журнал глаукома. 2014. № 2. С. 60–69 [Avdeev R.V., Alexandrov A.S., Bakunina N.A. et al. Prediction of disease duration and age of patients with different primary open-angle glaucoma changes // National J Glaucoma. 2014. № 2. P. 60–69 (in Russian)].
9. Абышева Л.Д., Авдеев Р.В., Александров А.С. и соавт. Многоцентровое исследование по изучению показателей офтальмотонуса у пациентов с продвинутыми стадиями первичной открытоугольной глаукомы на фоне проводимого лечения // Офтальм. ведомости. 2015. № 1. С. 52–69 [Abysheva L.D., Avdeev R.V., Alexandrov A.S. et al. Multicenter study of intraocular pressure level in patients with moderate and advanced primary open-angle glaucoma on treatment // Oftalmologicheskie vedomosti. 2015. № 1. P. 52–69 (In Russian)].
10. Абышева Л.Д., Авдеев Р.В., Александров А.С. и соавт. Многоцентровое исследование по изучению стоимость/эффективность применения местной гипотензивной терапии у пациентов с продвинутой стадией первичной открытоугольной глаукомы // Болгарский форум «Глаукома». 2014. № 4. С. 237–250 [Abysheva L.D., Avdeev R.V., Alexandrov A.S. et al. Multicenter multicenter study on the cost - effectiveness medical IOP-lowering in patients with moderate and advanced primary open-angle glaucoma // Bulgarian Forum Glaucoma. 2014. № 4. P. 237–250 (In Russian)].
11. Зайко Н.Н., Минц С.М. Внутриглазное давление и его регуляция. Киев: Здоровье, 1966. 296 с. [Zaiko N.N., Mints S.M. Intraocular pressure and its regulation. Kiev: Zdorov'e, 1966. 296 p. (in Russian)].
12. Нестеров А.П., Егоров Е.А. О патогенезе глаукоматозной атрофии зрительного нерва // Офтальмол. журнал. 1979. № 7. С. 419–422 [Nesterov A.P., Egorov E.A. About the pathogenesis of glaucomatous optic nerve atrophy // Ophtalmology J. 1979. № 7. P. 419–422 (in Russian)].
13. Нестеров А.П. Глаукомная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол. 1999. № 4. С. 3–6 [Nesterov A.P. Glaucomatous optic neuropathy // Vestn Оphtalmol. 1999. № 4. P. 3–6 (in Russian)].
14. Varma R., Hwang L.J., Grunden J.W., Bean G.W. Inter-visit intraocular pressure range: an alternative parameter for assessing intraocular pressure control in clinical trials // Am J Ophthalmol. 2008. Vol. 145. № 2. P. 36–42.
15. Водовозов А.М. Толерантное и интолерантное внутриглазное давление при глаукоме. Волгоград: БИ, 1991. 160 с. [Vodovozov A.M. Tolerance and intolerance intraocular pressure in glaucoma. Volgograd: BI, 1991. 160 p. (in Russian)].
16. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей / под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 456 с. [National glaucoma guidelines: for medical practitioners / under the editorship of E.A. Egorov, Yu.S. Astakhov, V.P. Erichev . M.: GEOTAR-Media, 2015. 454 p. (in Russian)].
17. Алексеев В.Н., Егоров Е.А., Мартынова Е.Б. О распределении уровней внутриглазного давления в нормальной популяции // Клин. офтальмол. 2001. № 2. С. 38–40 [Alexeev V.N., Egorov E.A., Martynova E.B. Intraocular pressure levels distribution in normal population // Clinical Ophthalmology. 2001. № 2. P. 38–40 (in Russian)].
18. Панина Н.Б. О нормах внутриглазного давления // Глаукома и другие заболевания глаз. Л., 1971. С. 7–12. [Panina N.B. About normal values of intraocular pressure. In the Book Glaucoma and others diseases of the eyes. L., 1971. P. 7–12 (in Russian)].
19. Gordon M.O., Beiser J.A., Brandt J.D. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open angle glaucoma // Arch Ophthalmol. 2002. Vol. 120. № 6. P. 714–720.
20. Realini T., Barber L., Burton D. Frequency of asymmetric intraocular pressure fluctuations among patients with and without glaucoma // Ophthalmology. 2002. Vol. 109. №7. P. 1367–1371.
21. Балалин С.В., Фокин В.П. К вопросу о толерантности и интолерантности зрительного нерва к внутриглазному давлению при глаукоме // Клин. офтальмология. 2009. № 4. С. 128–132 [Balalin S.V., Fokin V.P. On the question of tolerance and intolerance of IOP level by optic nerve in patients with glaucoma // Clinical Ophthalmology. 2009. № 4. P. 128–132 (in Russian)].
22. Листопадова Н.А., Тугуши О.А., Агалакова Л.С. и соавт. Анализ эффективности длительности монотерапии бета-блокаторами и дополнительной терапии простагландинами при первичной открытоугольной глаукоме // Глаукома. 2008. № 4. С. 17–19 [Listopadova N.A., Tugushy O.A., Agalakova L.S. et al. The analysis of efficiency of long-term monotherapy using β-blocator and additional therapy with primary open-angle glaucoma // Glaucoma. 2008. № 4. P. 17–19 (In Russian)].
23. Козлова Л.П., Спорова Н.А., Леонов С.А. и соавт. Факторы, влияющие на переход I стадии открытоугольной глаукомы в последующие // Вестн. офтальмол. 1981. № 5. С. 16–19 [Kozlova L.P., Sporova N.A., Leonov S.A. et al. Factors affecting the transition I stage of open angle glaucoma in future // Vest Ophtalmol. 1981. № 5. С. 16–19 (In Russian)].
24. Козлова Л.П., Спорова Н.А., Леонов С.А. Характеристика течения I стадии открытоугольной глаукомы // Вестн. офтальмол. 1983. № 2. С. 14–17 [Kozlova L.P., Sporova N.A., Leonov S.A. et al. Characteristics of current I stage of open-angle glaucoma // Vest Ophtalmol. 1983. № 2. С. 14–17 (In Russian)].
25. Чернявский Г.Д., Супрун А.В., Федорова С.М. и соавт. Результаты длительного наблюдения за больными с начальной стадией первичной глаукомы // Вестн. офтальмол. 1980. № 6. С. 8–11 [Chernyavskii G.D., Suprun A.V., Fedorova S.M. et al. The results of long-term monitoring of patients with an initial stage of primary glaucoma // Vest Ophtalmol. 1980. № 6. С. 8–11 (In Russian)].
26. Ермакова В.Н., Кондэ Л.А., Давыдова Н.Г. Опыт длительного применения клофелина в терапии глаукомы // Вестн. oфтальмол. 1991. № 2. С. 12–15. [Ermakova V.N., Konde L.A., Davydova N.G. Long-term results klopheline in glaucoma theraphy // Vest Ophtalmol. 1991. № 2. С. 12–15 (In Russian)].
27. Волков В.В. Типичные для открытоугольной глаукомы структурно-функциональные нарушения в глазу – основа для построения ее современной классификации // Вестн. офтальмол. 2005. № 4. С. 35–39 [Volkov V.V. Typical open-angle glaucoma structural and functional abnormalities in the eye – the basis for the construction of its modern classification // Vest Ophtalmol. 2005. № 4. С. 35–39 (In Russian)].
28. Herndon L.W., Lee D.A., Netland P.A. Rethinking pachymetry and intraocular pressure // Rev Ophthalmol. 2002. Vol. 2. № 1. P. 88–90.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak