Калумид (бикалутамид) в лечении больных местнораспространенным и диссеминированным раком предстательной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 18.06.2008 стр. 940
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Гриднева Я.В., Бухаркин Б.В. Калумид (бикалутамид) в лечении больных местнораспространенным и диссеминированным раком предстательной железы // РМЖ. 2008. №13. С. 940

По данным многочисленных исследований, среди всех гормонально зависимых опухолей рак предстательной железы (РПЖ) наиболее чувствителен к гормональной терапии. Это основной и наибо­лее эффективный метод лечения генерализованного РПЖ, ко­торый позволяет добиться стабилизации и ре­миссии заболевания у большинства больных. При мест­норас­про­страненном РПЖ гормональная терапия при­меняется либо как самостоятельный метод лечения, либо в комбинации с лучевой терапией и хирургическим вме­ша­тель­ством. Режимы и схемы лечения зависят от рас­про­стра­нен­ности опухолевого процесса [1–4,7,10,14,16].

Среди методов гормонотерапии РПЖ выделяют:
– хирургическую кастрацию (двусторонняя орхидэктомия),
– эстрогенотерапию,
– медикаментозную кастрацию (агонисты ЛГРГ),
– монотерапию антиандрогенами,
– максимальную (комбинированную) андрогенную блокаду.
Одним из ключевых звеньев гормональной терапии являются нестероидные антиандрогены. Среди препаратов этой группы в клинической практике широко используют бикалутамид (Калумид и др.), нилутамид и флутамид. Все они способны блокировать андрогенный импульс на уровне рецепторов предстательной железы.
В настоящее время препаратом выбора для гормонотерапии РПЖ является бикалутамид. По данным рандомизированных исследований [17,20], использование этого нестероидного антиандрогена в дозе 150 мг у пациентов с местнораспространенным РПЖ способствует увеличению выживаемости больных без прогрессирования заболевания и обеспечивает низкий риск развития таких побочных эффектов, как нарушения сексуальной функции, развитие астенического синдрома и остеопороза [6,11]. У больных с метастатическим РПЖ этот препарат является единственным антиандрогеном, который в дозе 150 мг в режиме монотерапии обеспечивает высокую эффективность лечения и хорошие функ­циональные результаты.
Вспоминая историю клинических исследований бикалутамида, следует отметить испытания эффективности препарата в дозе 50 мг в режиме монотерапии, проведенные в 1990–х годах.
G. Chodak et al. [9] сравнили эффективность бикалутамида в дозе 50 мг и хирургической или медикаментозной (гозерелин) кастрации. По данным авторов, после монотерапии бикалутамидом прогрессирование заболевания отмечено у 53% больных, после кастрации – у 42%. Через год после начала лечения были живы 61% больных, получивших бикалутамид, и 65% – кастрацию. Через 86 недель наблюдения выживаемость пациентов в обеих группах оказалась одинаковой. При этом качество жизни больных, получивших бикалутамид, было выше. По данным 3 рандомизированных исследований, включавших более 1000 больных метастатическим РПЖ, эффективность кастрации также превосходила эффективность терапии бикалутамидом в дозе 50 мг. Снижение уровня PSA через 3 месяца после начала лечения бикалутамидом составило 86–88%, после кастрации – 96–97% [5].
В связи с низкой эффективностью бикалутамида в дозе 50 мг дальнейшие клинические исследования были связаны с эскалацией дозы. Рандомизированное исследование F. Boccardo et al. [6] показало аналогичную общую и безрецидивную выживаемость больных распространенным РПЖ, получивших бикалутамид в дозе 150 мг в режиме монотерапии и лечение по схеме максимальной андрогенной блокады (МАБ, гозерелин и флутамид). Медиана периода наблюдения в этом исследовании составила 38 месяцев. Авторы отметили достоверно более высокое качество жизни больных, получавших бикалутамид: либидо сохранили 40% пациентов, потенцию – 31%. В группе МАБ эти показатели составили только 15% и 7%, соответственно.
В большом исследовании по изучению влияния монотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг на сексуальную активность больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ C. Tyrrell et al. [19] и Р. Iversen et al. [11] показали неоспоримое преимущество бикалутамида в отношении либидо и физической активности пациентов по сравнению с хирургической и медикаментозной кастрацией. Через 12 месяцев после начала лечения снижение сексуальной активности по сравнению с исходным уровнем отметили 47% больных, которым была проведена хирургическая и медикаментозная кастрация, и только 23% больных, получавших бикалутамид в дозе 150 мг. Приливы отмечали соответственно 50 и 13,1% пациентов, гинекомастию – 49,4 и 4,4%, болезненность в области грудных желез – 40,1 и 1,9%.
В настоящее время оптимальной для монотерапии считается доза бикалутамида 150 мг [6,8,11,12,19]. Такое лечение может быть альтернативой комбинированной андрогенной блокаде у больных, желающих со­хранить сексуальную активность [8,11,15,18,19].
Наиболее крупным исследованием по изучению эффективности бикалутамида в адъювантном режиме в настоящее время является программа EPC (Early Prostate Cancer) [11,13]. Она объединяет 3 рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследования, включающих 8113 больных локальным (T1–2N0/NxM0) и местнораспространенным (T3–4NхM0/T1–4N+M0) РПЖ, получавших стандартное противоопухолевое лечение в объеме лучевой терапии или радикальной простатэктомии. Средний возраст пациентов составил 67 лет. Путем рандомизации все больные были разделены на 2 группы:
– 4052 больных первой группы дополнительно к основному лечению получали гормональную терапию бикалутамидом в дозе 150 мг;
– 4061 больной второй группы после основного лечения получали плацебо.
При медиане периода наблюдения 5,4 года авторы [11] отметили значительное улучшение безрецидивной выживаемости больных, получавших бикалутамид. Наибольшее преимущество безрецидивной выживаемости имели больные местнораспространенным РПЖ. Период до прогрессирования заболевания у больных, получавших бикалутамид в дозе 150 мг и плацебо, со­ставил соответственно 77,5 и 48,0 месяцев (р<0,0001). У больных, которым выполнялась радикальная простат­эктомия, безрецидивная выживаемость при лечении бикалутамидом была на 19% выше по сравнению с плацебо. При этом у больных местнораспространенным РПЖ риск прогрессирования заболевания после терапии бикалутамидом снижался на 29% (р=0,0035). Сочетание лучевой терапии и бикалутамида достоверно увеличило безрецидивную выживаемость больных на 26% (р=0,002). У пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания отмечено наиболее выраженное увеличение безрецидивной выживаемости – на 53% (р=0,00348). Риск прогрессирования болезни при лечении бикалутамидом был ниже на 42% по сравнению с плацебо.
В последующей публикации авторы [13] сообщили результаты исследования при медиане времени наблюдения 7,4 лет. Прогрессирование заболевания было выявлено у 27,4% больных, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, и у 30,7%, получавших плацебо. Результаты лечения свидетельствовали о более высокой эффективности бикалутамида у больных местнораспро­стра­нен­ным РПЖ, получивших в качестве основного лечения лучевую терапию. У этих пациентов бикалутамид значительно (на 35%) уменьшил риск смерти. Этот показатель обращает на себя особое внимание, так как снижение риска смерти больных в исследовании RTOG–85–31 [16], где в адъювантном режиме использовали goserelin (гозерелин), составило только 23%. Следует отметить, что до настоящего времени именно эффективность гозерелина в адъю­вантном режиме у больных местнораспространенным РПЖ, получивших лучевую терапию, соответствовала критериям доказательной медицины [7,16]. Результаты последнего исследования [13] подтвердили ранее опубликованные [11] выводы авторов об аналогичной эффективности бикалутамида в дозе 150 мг и кастрации при неметастатическом РПЖ. Это исследование [13] показало, что использование бикалутамида в дозе 150 мг у больных местнораспространенным РПЖ значительно улучшает выживаемость без прогрессирования болезни независимо от вида стандартной терапии. При этом бикалутамид увеличивает общую выживаемость пациентов, получивших лучевую терапию (HR 0,65; 95% CI 0,44–0,95; р=0,03), и снижает риск смерти от РПЖ.
В последнее время на отечественном рынке появился Калумид (бикалутамид) – антиандрогенный нестероидный препарат фармацевтической компании GEDEON RICHTER Ltd. Он пред­ставляет собой рацемическую смесь, в которой ан­ти­андрогенной активностью обладает преимущественно (R)–энантиомер. Препарат не имеет других видов эндокринной активности, связывается с андрогенными рецепторами и подавляет стимулирующее влияние андрогенов, не активируя экспрессию генов.
Калумид рекомендуется для лечения:
– распространенного РПЖ в составе комбинированной терапии с аналогом ГнРГ (гонадотропин–рили­зинг–гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
– местнораспространенного РПЖ (T3–4, любая N, M0; T1–2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии после радикальной простатэктомии или радиотерапии;
– местнораспространенного неметастатического РПЖ в случаях, когда невозможна хирургическая ка­страция или другие медикаментозные вмешательства.
Калумид после приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, и его биодоступность не зависит от приема пищи. Препарат обладает высокой способностью (96%) связываться с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. При ежедневном приеме Калумида концентрация (R)–энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения. Это позволяет принимать Калумид 1 раз в сутки. При ежедневном приеме Калумида в дозе 50 мг Css (R)–энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При равновесном состоянии примерно 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)–энантиомер. Метаболиты выводятся с мочой и желчью почти в равных пропорциях. (S)–энан­тио­мер выводится из организма гораздо быстрее (R)–энан­тиомера, период полувыведения которого составляет около 1 недели.
Фармакокинетика (R)–энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, легкого или умеренного нарушения функции печени. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени элиминация (R)–энантиомера из плазмы замедляется, в результате возможна кумуляция Калумида в организме.
Калумид хорошо переносится большинством больных, и лишь в редких случаях его приходится отменять из–за развития побочных эффектов.
Фармакологическое действие Калумида может вызвать такие ожидаемые нежелательные эффекты, как приливы, зуд, болезненность грудных желез и гинекомастия. Возможны боль в животе, диарея, тошнота, рво­та, астения, депрессия, алопеция, гематурия, снижение либидо и сухость кожи. В отдельных случаях на фоне лечения Калумидом возможно развитие печеночной недостаточности, при этом причинно–следственная связь между данным нежелательным эффектом и лечением Калумидом не установлена.
Калумид следует с осторожностью применять у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени, так как у таких больных возможна кумуляция препарата в организме.
В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, показано, что Калумид является мощным антиандрогеном и индуцирует оксидазу со смешанными функциями. С этими свойствами Калумида связаны изменения в органах–мишенях, включая индукцию опухолей у животных. У человека индукции ферментов не наблюдалось. Считается, что ни один из результатов исследования у животных не имеет непосредственного отношения к лечению распространенного РПЖ у человека.
Маловероятно, что Калумид может нарушить способность управлять автомобилем и иными движущимися механизмами.
Случаи передозировки Калумида у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию.
Взрослым мужчинам (в том числе пожилого возраста) при распространенном РПЖ в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией препарат назначают в дозе 50 мг/сут. Лечение Калумидом необходимо начинать одновременно с лечением аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией.
При местнораспространенном РПЖ Калумид назначают в дозе 150 мг 1 раз/сут. Препарат следует принимать длительно, минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. При нарушении функции почек и незначительных нарушениях функции печени коррекции дозы не требуется.
Таким образом, в арсенале онкологов и урологов появился новый препарат из группы антиандрогенов – Калумид, расширяющий возможности лечения многочисленных пациентов с раком предстательной железы.

Литература
1. Алексеев Б.Я. // Гормональная терапия в комбинированном лечении РПЖ.– Вместе против рака.– 2004.– №3.– с. 35–38.
2 Бухаркин Б.В. // Гормональное лечение местнораспространенного и диссеменированного РПЖ // в кн. под. ред. проф. Б.П. Матвеева “Клиническая онкоурология”.– Москва.– 2003.– с. 560–563.
3. Калинин С.А. // Лекарственная терапия гормонорезистентного РПЖ.– реферат на диссертации соискание ученой степени кандидата медицинских наук.– Москва.– 2005.– стр.10– 11.
4. Aus G, Abbou CC, Bolla M et al. European Association of Urology Guidelines on Prostate Cancer. 2005 ProstateCancer.pdf. Accessed November, 2005.
5. Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cfnctr. Urology 1996; 47 (1A) Suppl. Pp. 38–43.
6. Boccardo F, Rubagotti A, Barichello M et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol 1999; 17: 2027–38.
7. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Longterm results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360 : 103–6.
8. Chatelain C., Fourcade R. O., Delshambre J. Bicalutamide (Casodex) versus combined androgen blocade (CAB): open French multicentre study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Urol, suppl., 80: 283, abstract 1111, 1997.
9. Chodak GW, Sharifi R, Rfsimis B et al. Single–agent therapy with bicalutamide: a comparison with medical or surgical castration in the treatment of advanced prostate carcinoma. Urology 1995; 46 (6); pp: 849–855.
10. Hanks GE, Pajak TF, Porter A et al. Phase III trial of long–term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92–02. J Clin Oncol 2003; 21:3972–8.
11. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol. 2000 Nov;164(5):1579–82.
12. Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer. Prostate 39; 47, 1999.
13. McLeod D., Peter Iversen, William See et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJUI, 2005/97, 247–254.
14. Messing E, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node positive prostate cancer: results at 10 years of EST 3886. J Urol 2003; 169: 396, A1480.
15. Pavone–Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G et al. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research on Treatment of Cancer Urological Group. J Urol. 1986 Sep;136(3):624–31.
16. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in carcinomas of the prostate – long–term results of Phase III RTOG 85–31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61 : 1285–90.
17. See WA, Wirth MP, McLeod DG et al. Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the early prostate cancer program. J Urol 2002; 168: 429–35.
18. Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ, Gallo J, McFadden S. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol 2004; 171: 2272–6.
19. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P et al.randomised comparison of ‘Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer.
20. Wirth MP, See WA, McLeod D, Iversen P, Morris T, Carroll K. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer program at median followup of 5.4 years. J Urol 2004; 172: 1865–70.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak