Ацетилцистеин в педиатрической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 30.10.2013 стр. 1233
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Намазова-Баранова Л.С., Давыдова И.В. Ацетилцистеин в педиатрической практике // РМЖ. 2013. №25. С. 1233

Респираторная патология занимает лидирующие позиции в педиатрической практике. Удельный вес болезней органов дыхания в структуре первичной заболеваемости детского населения составляет около 60% [1]. Основным симптомом как острого, так и хронического бронхолегочного заболевания является кашель, направленный на очищение респираторного тракта от вязкого секрета, продуцируемого бокаловидными клетками мерцательного эпителия. На фоне нарушения мукоцилиарного клиренса (МЦК) при воспалении слизистой оболочки дыхательных путей кашель приобретает характер защитной реакции, направленной на улучшение дренажной функции бронхов. Неэффективность кашля может быть обусловлена большой вязкостью мокроты, недостаточно выраженным кашлевым рефлексом, недостаточно глубоким дыханием, нарушением бронхиальной проходимости и другими причинами [2, 3]. Нередко при застое мокроты в бронхиальном дереве и присоединении бактериального воспаления характер секрета меняется от слизистого к слизисто-гнойному и гнойному. В вязкой среде работа ресничек эпителия бронхов затрудняется, нарушается эвакуация мокроты, кашель становится малоэффективным. Если в норме скорость продвижения слизи в бронхах составляет в среднем 4–10 мм/мин., то с повышением ее вязкости скорость существенно снижается, МЦК падает на 10–55%. Вязкий бронхиальный секрет может полностью перекрыть просвет бронхов, что приводит к нарушению вентиляционной функции вплоть до развития ателектазов. Застой мокроты усугубляет воспалительные изменения в респираторном тракте [3–5].

Особенно остро нарушение дренажной функции бронхов проявляется в раннем детском возрасте за счет анатомо-физиологических и функциональных особенностей респираторного тракта маленького ребенка. Так, богатая васкуляризация слизистых, приводящая к быстрому воспалительному отеку, и узость дыхательных путей способствуют быстрому развитию бронхообструктивного синдрома. Кроме того, у детей, рожденных преждевременно и имеющих неврологические нарушения, в первые месяцы жизни кашлевой рефлекс может отсутствовать или быть слабовыраженным, что затрудняет дренажную функцию бронхов и может приводить к застою мокроты. Клинико-функциональные нарушения бронхиальной проходимости у недоношенных детей первого полугодия жизни и детей с бронхолегочной дисплазией (БЛД) на первом году жизни были подтверждены результатами собственных многолетних исследований [6–8].
Следует иметь в виду, что в большинстве случаев лечение кашля не должно сводиться к его подавлению. Применение препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс, в педиатрической практике ограничено: показанием для назначения может служить либо сухой мучительный кашель, сопровождающийся физическим и психологическим дискомфортом и нарушением сна, либо подготовка ребенка к бронхологическим исследованиям. Во всех остальных случаях противокашлевые средства противопоказаны, а при наличии большого количества мокроты в просвете бронхов даже вредны, т.к. могут приводить к возникновению «синдрома заболачивания» при отсутствии эффективного откашливания [2, 9].
Поэтому при наличии малоэффективного кашля у ребенка перед врачом стоит задача улучшить отхождение мокроты путем улучшения ее реологических свойств как за счет медикаментозного воздействия, так и адекватного питьевого режима и постурального дренажа. Муколитическая терапия направлена, прежде всего, на уменьшение вязкости, эластичности и адгезивности бронхиального секрета.
Чаще всего ребенку с неэффективным откашливанием назначаются муколитические препараты, разжижающие мокроту (муколитики прямого типа действия, мукокинетики, мукорегуляторы), или отхаркивающие средства, стимулирующие процессы выведения мокроты из респираторного тракта (в основном растительного происхождения), в ряде случаев используются комбинированные препараты.
Показаниями к назначению муколитической терапии могут быть воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и придаточных пазух носа (риниты, синуситы, ларинготрахеиты). В комплексной терапии острых и хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей муколитические препараты также занимают важное место, наряду с антибиотиками и бронхолитиками. По показаниям может проводиться пероральная, ингаляционная и эндобронхиальная муколитическая терапия у больных острыми и хроническими бронхитами, бронхиолитами, пневмониями, БЛД, бронхиальной астмой, врожденными и наследственными заболеваниями бронхолегочной системы, включая муковисцидоз. Назначение муколитической терапии в раннем детском возрасте проводится с учетом степени выраженности кашлевого рефлекса. Не рекомендуется применение муколитиков у ребенка перед дневным или ночным сном во избежание скопления мокроты в респираторном тракте. Муколитический эффект усиливается дополнительным приемом жидкости [3, 9]. Как правило, муколитический препарат назначается как компонент комплексной терапии воспалительного заболевания респираторного тракта и хорошо сочетается с любыми препаратами, кроме препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс. При одновременном назначении перорального антибиотика желательно соблюдать 2-часовой интервал между его приемом и приемом муколитика [9].
Вот уже более 50 лет в клинической медицине используется производное аминокислоты цистеина (ацетилцистеин), входящей в состав многих белков организма человека и участвующей в процессах обмена веществ, что обеспечивает безопасность применения препаратов на ее основе. Ацетилцистеин является одним из наиболее часто применяемых в педиатрической практике препаратов, оказывающих прямое муколитическое действие за счет снижения вязкости мокроты путем деполимеризации при разрыве дисульфидных связей протеогликанов бронхиального секрета. На фоне уменьшения вязкости и адгезивности мокроты происходит повышение МЦК, т.е. дополнительно препараты этой группы оказывают отчетливое мукокинетическое действие. Помимо основного муколитического эффекта ацетилцистеин обладает также выраженной антиоксидантной, антитоксической и иммуномодулирующей активностью [10–15]. Эти свойства обеспечивают высокую эффективность ацетилцистеина в отношении воспалительного процесса бронхолегочной системы за счет воздействия на различные звенья его патогенеза.
Кроме эффективности муколитиков у детей очень важна оценка безопасности используемых препаратов. Согласно результатам обзора The Cochrane Collaboration, включившего в себя сведения о результатах 34 клинических исследований по безопасности и эффективности применения ацетилцистеина и карбоцистеина при острых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей у детей без хронической бронхолегочной патологии, у детей старшей возрастной группы было выявлено уменьшение такого симптома, как кашель, на 63% на 6–7-й день от начала лечения данными препаратами [16]. Ацетилцистеин изучали в 20 исследованиях, число участников которых составило 1080, из них 831 получал лечение. Контролируемыми исследованиями были 9, в них путь введения препарата был пероральным, за исключением одного исследования, где использовалось внутримышечное введение. Пациенты в контрольной группе получали либо плацебо, либо активное лечение, либо не получали ничего. Безопасность была оценена с использованием клинических, биологических, радиографических параметров, а также результатов исследования функции легких. Биологические тесты обычно включали полный анализ крови (уровень гемоглобина, количество эритроцитов, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и мониторинг функции печени (билирубин, сывороточная глутамат-пируват-трансаминаза, щелочная фосфатаза) и почек (креатинин). В 2-х исследованиях безопасность оценивалась также с помощью радиографии или результатов исследования функции легких. Все контролируемые исследования показали хорошую клиническую безопасность, за исключением слабовыраженных неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота) у 2-х пациентов (2%), что привело к прекращению участия одного из них. В возрастной группе до 2 лет на фоне применения ацетилцистеина в ряде случаев отмечалось парадоксальное усиление бронхореи, однако в публикациях данные эпизоды зарегистрированы не были. Интересно, что объяснения данного явления заключались не только в гиперпродукции слизи при невозможности адекватного оттока, ограниченного малым диаметром бронхов, но и в эффекте дозы. По расчетам специалистов, на сегодняшний момент доза, рекомендуемая грудным детям, в 3 раза превышает дозу для детей старшего возраста [16].
Особенно сложной ситуацией для педиатра является назначение муколитической терапии детям раннего возраста. По данным европейских педиатров, производные ацетилцистеина являются одними из наиболее часто назначаемых лекарств для детей младше 2-х лет [17]. В Российской Федерации применение ацетицистеина у детей до 2-летнего возраста разрешено только по назначению врача в дозе не более 150 мг/сут. [18].
К сожалению, международный клинический опыт не подкреплен достоверными результатами об эффективности и безопасности препарата, основанными на рандомизированных клинических испытаниях применения ацетилцистеина у детей раннего возраста при острой и хронической патологии респираторного тракта. Необходимость повторной оценки соотношения пользы и рисков применения муколитических препаратов – производных ацетилцистеина – учреждениями фармакологического контроля тех стран, где они зарегистрированы, в особенности для детей младше 2-х лет, подчеркнута в вышеупомянутом обзоре [16].
Проведенное нами клиническое наблюдение за 30 детьми в возрасте от 4 мес. до 1 года 10 мес. с острыми и рецидивирующими бронхитами (15) и обострением БЛД (15) на фоне приема ацетилцистеина (АЦЦ®) в качестве муколитика продемонстрировало эффективность и безопасность его применения. Эффективность применения АЦЦ® в составе комплексной терапии острых, рецидивирующих и хронических (при обострении БЛД) бронхитов в нашем исследовании была доказана такими клиническими данными, как уменьшение интенсивности и длительности кашля, повышение способности к откашливанию. У 3 детей с острым бронхитом в первом полугодии жизни при назначении 2,5 мл сиропа ацетилцистеина 2 раза/сут. была отмечена парадоксальная бронхорея, вероятно, связанная не только с гиперпродукцией слизи, но и с эффектом дозы препарата. По расчетам специалистов, доза ацетилцистеина, рекомендуемая грудным детям, в 2–3 раза превышает дозу, рекомендуемую детям старшего возраста (30–45 мг/кг против 15 мг/кг/сут.) [16]. Небольшое число наблюдений не позволяет сделать окончательные выводы, но есть вероятность, что для детей первого года жизни необходима коррекция дозы АЦЦ®, предлагаемой в аннотации препарата. На наш взгляд, грудным детям, особенно в первом полугодии жизни и недоношенным, расчет дозы препарата должен проводиться индивидуально, с учетом массы тела ребенка, из расчета 15 мг/кг. Например, ребенок с массой тела 4 кг должен получить не более 60 мг препарата в сутки (по 1 мл сиропа 3 раза/сут.).
Для оценки функционального состояния респираторного тракта была проведена флоуметрия спокойного дыхания у 10 детей данной группы с острыми и рецидивирующими бронхитами, а также с обострением БЛД. Это новый метод исследования скоростных показателей объема и потока воздуха при острых и хронических заболеваниях бронхолегочной системы у детей раннего возраста в состоянии естественного сна с параллельным проведением пульсоксиметрии (рис. 1). Количественные значения флоуметрических параметров позволяют объективно оценить проходимость воздухоносных путей и выявить признаки обтурации просвета трахеи и бронхов мокротой. В результате проведенного исследования нами не было выявлено так называемого «синдрома заболачивания» у пациентов через 4 ч после приема разовой дозы АЦЦ® (гранулы для приготовления сиропа), что подтверждалось отсутствием снижения объемных функциональных показателей. Уменьшение интенсивности и длительности кашля, повышение способности к откашливанию, а также нормализация флоуметрических параметров на фоне применения АЦЦ® свидетельствовали об улучшении дренажной функции бронхов у пациентов исследуемой группы [19].
Востребованность ацетилцистеина в педиатрической практике определяется еще и таким немаловажным фактором, как наличие удобных для применения лекарственных форм с различными, приятными для детей вкусами. АЦЦ® может назначаться врачом детям разных возрастных групп, включая новорожденных с 10–дневного возраста. Для детей младшего возраста предназначены гранулы для приготовления сиропа с апельсиновым ароматизатором. Основными преимуществами этой лекарственной формы являются возможность индивидуального дозирования препарата при назначении детям первых двух лет жизни, отсутствие сахара и спирта в составе препарата, а также его приятные органолептические свойства. Детям с 2-летнего возраста также предназначены шипучие таблетки (100 мг) со вкусом ежевики и гранулы для приготовления раствора со вкусом апельсина (100 мг) [18].
Курс лечения препаратом АЦЦ® при острых заболеваниях составляет 5–7 дней. Более длительное применение ацетилцистеина показано при хронической бронхолегочной патологии, сопровождающейся обтурацией просвета бронхов вязкой мокротой, преимущественно слизисто-гнойного характера. Так, у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в результате экспериментальных и клинических исследований была доказана эффективность и безопасность длительных (до 6 мес.) курсов муколитической терапии ацетилцистеином в дозах, существенно превышающих средние терапевтические [15, 20]. В педиатрической практике безопасность и эффективность ацетилцистеина в возрастной группе детей старше 2-летнего возраста подтверждены в результате его многолетнего использования в лечении острых и хронических заболеваний бронхолегочной системы, а также данными клинических исследований в нашей стране и за рубежом [5, 9, 17].
Таким образом, эффективность и безопасность применения препаратов ацетилцистеина в педиатрической практике для лечения больных с респираторной патологией подтверждена многолетним клиническим опытом и многочисленными исследованиями. Комплексное воздействие ацетилцистеина на респираторный тракт ребенка, включающее муколитический, мукокинетический, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, делает препарат незаменимым в лечении бронхолегочных заболеваний. Возможность применения таких современных лекарственных форм, как АЦЦ® в гранулах для приготовления сиропа, в лечении заболеваний респираторной системы у детей до 2-летнего возраста способствует улучшению состояния маленьких пациентов и ускорению выздоровления.

Рис. 1. Проведение флоуметрии спокойного дыхания у пациента в состоянии естественного сна

Литература
1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Медико-социальные проблемы современного сиротства. М.: Союз педиатров России, 2009. С. 62–71.
2. Жаркова Н.Е. Кашель: причины, диагностика, лечение // РМЖ. 2006. № 6. С 1171–1174.
3. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках // Consilium medicum. 2008. 10(3). С. 124–128.
4. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Российские медицинские вести. 1997. № 2(4). С. 9–18.
5. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. Пособие для врачей. М., 1999. 36 с.
6. Давыдова И.В., Яцык Г.В., Лукина О.Ф. и др. Опыт применения ингаляционных стероидов у детей с бронхолегочной дисплазией в первом полугодии жизни // Педиатрическая фармакология. 2008. № 5(6). С. 42–44.
7. Давыдова И.В., Яцык Г.В., Тресорукова О.Ф. Клинико-функциональные особенности течения бронхолегочной дисплазии в первом полугодии жизни // Российский педиатрический журнал. 2008. № 6. С. 10–13.
8. Намазова-Баранова Л.С., Турти Т.В., Давыдова И.В. и др. Флоуметрия спокойного дыхания у детей первого года жизни. Методические рекомендации. М.: Педиатръ, 2012. 32 с.
9. Коровина Н.А. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. М., 2002. 40 с.
10. Ушкалова Е.А. Ацетилцистеин в клинической практике: настоящее и перспективы // Фарматека. 2007. № 17. С. 30–36.
11. Aruoma O.L., Halliwell B., Hoey B.M. et al. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide and hypochlorous acid. Free Radic // Biol. Med. 1989. Vol. 6(6). P. 593–597.
12. De Flora S., Cesarone C.F., Balansy R.M. et al. N-acetylcysteine. The experimental background // J. Cell. Biochem. 1995. Vol. 22. P. 33–41.
13. Kelly G.S. Clinical applications of N-acetylcysteine // Alt. Med. Review. 1998. Vol. 24(2). P. 114–127.
14. Остроумова М.Н., Коваленко Н.Г., Берштейн Л.М. Возможности использования N-ацетилцистеина в профилактике рака // Эксперим. онкология. 1999. № 16. С. 96–101.
15. Grandjean E.M., Berthet P., Ruffman R. et al. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trial // Clin. Ther. 2000. Vol. 22. P. 209–221.
16. Duijvestijn Y.C.M., Mourdi N. Smuchny J. et al. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and low respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease (Review) // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 9. P. 1–22.
17. Chalumeau M., Cheron G. Assathiany R., Moulin F. et al. Mucolytic agents for acute respiratory tract infections in infants: pharmacoepidemiologic problem? // Arch. Pediatrie. 2002. Vol. 9. P.1128–1136.
18. Инструкция по медицинскому применению препарата АЦЦ® (N-ацетил-L-цистеин). Производитель «Гексал АГ».
19. Давыдова И.В., Турти Т.В., Намазова-Баранова Л.С. и др. Опыт применения ацетилцистеина в лечении респираторных инфекций у детей раннего возраста // Педиатрическая фармакология. 2012. № 9(2). С. 67–72.
20. Stey C., Steurer J., Bachmann S. et al. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review // Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16. P. 253–262.

RU1310145558

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak