Взаимосвязь между функцией легких сразу после рождения и обструктивными заболеваниями в более позднем детстве изучена хуже. По данным литературы, к настоящему времени не проведено исследований, подтверждающих существование взаимосвязи между функциональным состоянием легких в раннем детстве и развитием астмы в возрасте старше 3 лет, хотя и показано, что хрипы чаще встречаются у детей школьного возраста, имевших пониженные значения VmaxФОЕ в возрасте 1 месяц [8]. В настоящем исследовании мы изучили прогностическое значение функционального состояния легких вскоре после рождения в отношении развития астмы и появления признаков обструктивного поражения дыхательных путей к 10 годам у детей, включенных в проспективное когортное исследование Окружающей среды и Астмы у Детей (ОАД).
Методы
Дизайн исследования
Исследование ОАД начато в 1992 году и включает 3754 здоровых новорожденных, родившихся в нормальные сроки в Осло в течение 15 месяцев [9]. Новорожденных включали в исследование после получения письменного информированного согласия от родителей или опекунов. Исследование было одобрено этическим комитетом.
Функцию легких исследовали вскоре после рождения (средний возраст ± СО: 2,7±0,9 дней) [9] с применением графиков скорость–объем (802 ребенка), а также на основе механических характеристик дыхательной системы (664 ребенка) у всех детей, находившихся в родовом отделении Ulleval University Hospital [10].
В 2001 году мы начали повторные осмотры 802 пациентов, у которых функция легких была оценена вскоре после рождения [11]. Все дети, с которыми удалось установить контакт, дважды посещали клинику, при этом проводились исследования функции легких (включая графики дыхания скорость–объем, выявление гиперреактивности бронхов (с применением метахолина) [12] и вызванной физической нагрузкой бронхоконстрикции [13]), накожные аллергические пробы, общий осмотр, а также подробный опрос родителей или опекунов ребенка, включавший вопросы о симптомах обструкции дыхательных путей из International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), а также о применении противоастматических препаратов или об установлении диагноза астма [11]. Персонал, проводивший опрос и исследования, не знал результатов оценки функции легких после рождения.
Определения
По данным опроса диагноз астмы аналитически устанавливался, если у ребенка когда–либо наблюдались 2 из 3 следующих критериев: одышка, тяжесть в груди или хрипы; диагноз астмы; применение противоастматических препаратов (например, агонистов b–рецепторов, кромолина натрия, кортикостероидов, антагонистов лейкотриенов и теофиллина) [11]. Диагноз астмы устанавливали при наличии астмы в анамнезе и одного из: наличия одышки, тяжести в груди или хрипов в течение последних 12 месяцев; применения противоастматических препаратов в течение последних 12 месяцев; и положительного теста с физической нагрузкой (снижение объема выдоха в течение 1 с (ОВ1) на 10% и более по сравнению с исходными показателями) [11]. Тяжелую гиперреактивность бронхов определяли как снижение ОВ1 под действием метахолина в дозе менее 1,0 мкмоль более чем на 20%. Отношение (tмсв/tв)) считали сниженным, если оно было равно или менее среднего показателя или равно или менее 0,20, а податливость дыхательной системы считали сниженной при значениях равных или меньших среднего.
Пациенты
Из 802 детей, которым проводилось исследование функции легких вскоре после рождения, в настоящее исследование были включены 616 (77%). У их родителей собирался подробный анамнез при повторном осмотре через 10 лет (средний возраст 10,9±0,8 лет). По данным этого осмотра у 614 детей установлено наличие астмы в анамнезе, а у 606 – на момент осмотра. Исходные характеристики детей не отличались от данных 3140 детей, включенных в общее исследование, но не принимавших участие в настоящем исследовании (пол, вес пр рождении, частота астмы или риноконъюнктивита у родителей, а также частота курения матери во время беременности). В то же время рост при рождении был несколько больше у детей, участвующих в настоящем исследовании (0,7±0,1 см, p<0,001). Средние значения отношения tмсв/tв и податливости дыхательной системы (выраженные в мл на см водного столба), а также сопротивления дыхательных путей (давление в см водного столба, разделенное на объемную скорость в мл в с) вскоре после рождения не имели достоверных отличий у 614 детей, у которых был проведен повторный осмотр через 10 лет и у 188 детей, не принимавших участие во втором этапе исследования (табл. 1).
Оценка функции легких
Оценку функции легких проводили вскоре после рождения с помощью лицевой маски, которую надевали бодрствующим и спокойно дышащим младенцам. Ток воздуха регистрировали с помощью пневмотахографа (серия 8311, Hans Rudolph) (от 0 до 10 л в минуту), а также системы SensorMedics 2600 [15]. Объем рассчитывали путем сложения данных о токе воздуха. Для дальнейшего анализа были выбраны четыре типичных петли скорость–объем [15].
Механические характеристики дыхательной системы оценивали во время одного дыхательного движения [9] с помощью автоматической окклюзии дыхательных путей в конце вдоха. Окклюзию сохраняли до уравнивания давлений в альвеолах и дыхательных путях (колебания менее ±0.125 см водного столба), которое сохраняли в течение 100 мс. Петля скорость–объем, полученная при открытии клапана, использовалась для расчета податливости и резистентности дыхательной системы [15,16]. В среднем 4 (от 2 до 14) подобных кривых сохранялись для дальнейшего анализа.
Статистический анализ
Результаты представлены в виде средних значений и 95% доверительного интервала (ДИ). В отношении tмсв/tв мы провели разделение на значения, большие и меньшие 0,20, так как ранее было показано, что данное значение у детей с обструктивными заболеваниями дыхательных путей после бронхиальной провокации или перед бронходилатацией [17] имеет прогностическую ценность в отношении рецидивов обструкции бронхов в возрасте до 2 лет [6].
Средние значения показателей функции легких, полученных у новорожденных, были сопоставлены у детей, страдавших и не страдавших астмой с применением t–теста Стьюдента. Качественные показатели в разных группах сопоставляли с применением критерия хи–квадрат.
Для оценки показателя отношения шансов и его 95% ДИ в анализе связи между наличием астмы и данными оценки функции легких применяли логистическую регрессию. Статистически достоверными считали значения р менее 0,05. Анализ проводили с применением программы SPSS версия 11.0.
Результаты
Как уже ранее сообщалось [11], частота наличия астмы в анамнезе в обследованной нами группе составила 20,2%, а на момент осмотра в возрасте 10 лет – 11,1%. По сравнению с детьми, у которых не было астмы, имевшие это заболевание в анамнезе имели значительно более низкие показатели tмсв/tв. Дети, страдавшие астмой на момент осмотра, также имели достоверно меньшие значения tмсв/tв вскоре после рождения, однако комплиантность их дыхательной системы существенно не отличалась от таковой у здоровых (табл. 2).
При анализе (в зависимости от состояния дыхательной системы при рождении) дети, у которых показатели tмсв/tв были равны или меньше средних, имели значительно большую вероятность наличия астмы к 10?годам по сравнению с теми, у кого эти показатели были выше средних. У детей со значениями tмсв/tв менее 0,20 выявлена повышенная частота астмы в анамнезе (но не на момент осмотра) по сравнению с теми, у кого значения tмсв/tв были более 0,20. Кроме того, дети с показателями комплиантности дыхательной системы на уровне или менее средних по сравнению с теми, у кого эти показатели были выше среднего, имели значительно большую вероятность наличия астмы в анамнезе или на момент осмотра в 10 лет (табл. 3). Связи между развитием астмы и сопротивлением дыхательных путей вскоре после рождения выявлено не было.
Мы выделили группу детей высокого риска, у которых показатель tмсв/tв составлял 0,20 или менее и показатели комплиантности дыхательной системы были на уровне или ниже средних (33 ребенка). По сравнению с 467 детьми в группе высокого риска наблюдалась значительно большая частота астмы в анамнезе (45,5% vs. 19,1%, p<0,001) и на момент осмотра (28,1% vs. 10,0%, p=0,002).
Дети со значениями tмсв/tв, равными или меньшими средних, также имели значительно большую вероятность гиперчувствительности бронхов в 10 лет, а также использования ингаляционных кортикостероидов (табл.?3). Значения tмсв/tв, равные или меньшие 0,20, были прогностическим фактором гиперчувствительности бронхов в 10 лет, но не использования ингаляционных кортикостероидов. В то же время показатели комплиантности дыхательной системы не были связаны с указанными выше данными (табл. 3).
Ранее мы уже сообщали, что ОВ1 и скорость воздушного потока при 50% от форсированной жизненной емкости (ЖЕЛ) были значительно ниже у детей с астмой в анамнезе или на момент осмотра по сравнению с теми, у кого астмы не было [11]. В то же время мы обнаружили, что показатели tмсв/tв, равные или меньшие средних, и комплиантность дыхательной системы вскоре после рождения не были достоверно связаны со значениями скорости тока воздуха в возрасте 10 лет и отмеченная взаимосвязь была слабой (табл. 3). Значения tмсв/tв вскоре после рождения слабо коррелировали со скоростью воздушного потока в середине выдоха в возрасте 10 лет (r=0,10, p=0,01), но не с ОВ1 и ЖЕЛ. Показатели функционального состояния легких вскоре после рождения не были достоверно связаны с результатами нагрузочных проб в возрасте 10 лет.
При учете пола, наличия риноконъюнктивита и астмы у родителей, а также курения матерей во время беременности сниженные значения tмсв/tв и сниженная комплиантность дыхательной системы продолжали оставаться достоверными факторами риска астмы в анамнезе или на момент осмотра в возрасте 10 лет (табл. 4). Мужской пол был независимым фактором риска развития этих осложнений (отношение шансов 1,61; 95% ДИ от 1,00 до 2,57; и отношение шансов 2,70; 95% ДИ от 1,41 до 5,18 соответственно). В таблице 4 представлены чувствительность, специфичность, а также положительная и отрицательная прогностическая ценность снижения показателей tмсв/tв и комплиантности дыхательной системы вскоре после рождения в отношении развития астмы. Сниженные значения этих показателей обладали низкой положительной прогностической ценностью (15% и менее) в отношении наличия астмы к 10 годам.
Обсуждение
Данное исследование показывает, что снижение показателей функционального состояния легких в течение нескольких дней после рождения является достоверным фактором риска развития астмы в течение первых 10 лет жизни. Сниженные показатели tмсв/tв или комплиантности дыхательных путей вскоре после рождения были связаны с наличием астмы в возрасте 10 лет; сниженные значения tмсв/tв, но не комплиантности дыхательной системы, также являлись прогностическим фактором выраженной гиперреактивности бронхов и применения ингаляционных кортикостероидов в возрасте 10 лет.
Данная работа дополняет сведения о связи между функцией легких в раннем возрасте и наличием или отсутствием патологии дыхательной системы в дальнейшем. По данным проведенных исследований, снижение показателя tмсв/tв предшествовует развитию заболеваний нижних дыхательных путей в раннем возрасте [1,2,6,18]. Martinez и соавт. обнаружили повышенную частоту рецидивирующих хрипов в возрасте 1 года [2] и 3–х лет [18] среди детей, имевших сниженные показатели tмсв/tв в первые 3 месяца жизни. В исследовании, проведенном в Perth, дети со сниженными значениями tмсв/tв в возрасте 1 года имели повышенный риск установления диагноза астма в течение первых двух лет жизни [4]. Тем не менее не во всех работах была показана связь между функциональным состоянием легких в раннем возрасте и результатами более поздних обследований. Сниженная максимальная скорость выдоха в течение первых месяцев жизни (для оценки которой необходимо, чтобы ребенок спал или был в состоянии седации) не была связана с наличием хрипов после 3 лет, по данным исследования Tucson [19]. В то же время в исследовании, проведенном в Perth, этот показатель, оцененный в течение первого месяца жизни, связан с хрипами, но не астмой в возрасте 6 и 11 лет [8].
Мы обнаружили, что взаимосвязь между сниженными показателями tмсв/tв и комплиантности дыхательной системы вскоре после рождения и астмой в возрасте 10?лет оставалась достоверной. Показатель отношения шансов для астмы и данных о состоянии функции легких при рождении был близок к таковому для наличия астмы у родственников [20].
В то время как максимальная скорость выдоха и в некоторой степени кривые поток–объем отражают размеры просвета дыхательных путей, tмсв/tв является комплексным показателем функции легких, включающим размеры дыхательных путей и механические свойства легких и грудной клетки [21–24], а также контроль за дыханием [25]. Поэтому непосредственные сопоставления максимальной скорости выдоха и кривых поток–объем, с одной стороны, и показателей механических свойств дыхательной системы невозможны. В связи с этим, хотя маленький диаметр дыхательных путей вскоре после рождения может являться фактором риска обструктивных заболеваний дыхательных путей в течение первых лет жизни [7], данные настоящего исследования указывают на то, что другие характеристики легких или дыхательных путей также могут указывать на повышенный риск развития астмы в дальнейшем. Небольшие, но достоверные различия в функциональной способности легких вскоре после рождения указывают на то, что признаки повышенного риска развития астмы присутствуют уже во время рождения.
Таким образом, снижение функциональной способности легких в течение первых дней после рождения, оцененное с помощью простых методов исследования дыхания и механических свойств дыхательной системы у бодрствующих новорожденных, является фактором риска развития астмы в течение первых 10 лет жизни.
Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи Hеland G, Lodrup Carlsen KC, Sandvik L, et al. «Reduced Lung Function at Birth and
the Risk of Asthma at 10 Years of Age»,
New England Journal of Medicine
No. 355, 2006: pp.1682–9.
Литература
1. Yuksel B,Greenough A,Giffin F, Nicolaides KH.Tidal breathing parameters in the first week of life and subsequent cough and wheeze.Thorax 1996; 51:815–8.
2. Martinez FD,Morgan WJ,Wright AL, Holberg CJ,Taussig LM.Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988;319:1112–7.
3. Tager IB,Hanrahan JP,Tosteson TD, et al.Lung function,pre–and post–natal smoke exposure,and wheezing in the f irst year of life.Am Rev Respir Dis 1993;147: 811–7.
4. Young S,Arnott J,O ’Keeffe PT,Le Souef PN,Landau LI.The association bet ween early life lung function and wheezing during the first 2 yrs of life.Eur Respir J 2000;15:151–7.
5. Murray CS,Pipis SD,McArdle EC, Lowe LA,Custovic A,Woodcock A.Lung function at one month of age as a risk factor for infant respiratory symptoms in a high risk population.Thorax 2002;57: 388–92.
6. Lodrup Carlsen KC,Carlsen KH,Nafstad P,Bakketeig L.Perinatal risk factors for recurrent wheeze in early life.Pediatr Allergy Immunol 1999;10:89–95.
7. Young S,Arnott J,Le Souef PN,Landau LI.Flow limitation during tidal expiration in symptom–free infants and the subsequent development of asthma.J Pediatr 1994;124:681–8.
8. Turner SW,Palmer LJ,Rye PJ,et al. The relationship between infant airway function,childhood airway responsiveness,and asthma.Am J Respir Crit Care Med 2004;169:921–7.
9. Lodrup Carlsen KC,Magnus P,Carlsen KH.Lung function by tidal breathing in awake healthy newborn infants.Eur Respir J 1994;7:1660–8.
10. Lodrup Carlsen KC,Jaakkola JJ,Nafstad P,Carlsen KH.In utero exposure to cigarette smoking influences lung function at birth.Eur Respir J 1997;10:1774–9.
11. Lodrup Carlsen KC,Haland G,Devulapalli CS,et al.Asthma in every fifth child in Oslo,Norway:a 10–year follow up of a birth cohort study.Allergy 2006;61: 454–60.
12. Crapo RO,Casaburi R,Coates AL,et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing — 1999::this off icial statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors,July 1999.Am J Respir Crit Care Med 2000;161:309–29.
13. Carlsen KH,Engh G,Mork M.Exercise–induced bronchoconstriction depends on exercise load.Respir Med 2000;94:750–
14. Nyst ad W,Naf st ad P,Har r i s J R.Physical activity affects the prevalence of reported wheeze.Eur J Epidemiol 2001;17: 209–12.
15. Lodrup KC,Mowinckel P,Carlsen KH. Lung function measurements in awake compared to sleeping newborn infants. Pediatr Pulmonol 1992;12:99–104.
16. LeSouef PN,England SJ,Bryan AC. Passive respiratory mechanics in newborns
and children.Am Rev Respir Dis 1984;129: 552–6.
17. Lodrup Carlsen KC.Tidal breathing analysis in infants and preschool chil–
dren:tidal f low–volume loops.Eur Respir Monogr 1997;5:27–57.
18. Martinez FD,Morgan WJ,Wright AL, Holberg C,Taussig LM.Initial airway function is a risk factor for recurrent wheezing respiratory illnesses during the first three years of life.Am Rev Respir Dis 1991;143: 312–6.
19. Martinez FD,Wright AL,Taussig LM, Holberg CJ,Halonen M,Morgan WJ.Asthma and wheezing in the first six years of life.N Engl J Med 1995;332:133–8.
20. Ronmark E,Jonsson E,Platts–Mills T,Lundback B.Incidence and remission of asthma in schoolchildren:report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden studies.Pediatrics 2001;107: E37.
21. Banovcin P,Seidenberg J,Von der Hardt H.Assessment of tidal breathing patterns for monitoring of bronchial obstruction in infants.Pediatr Res 1995; 38:218–20.
22. Morris MJ,Lane DJ.Tidal expiratory flow patterns in airf low obstruction.Thorax 1981;36:135–42.
23. Cutrera R,Filtchev SI,Merolla R,Willim G,Haluszka J,Ronchetti R.Analysis of expiratory pattern for monitoring bronchial obstruction in school–age children. Pediatr Pulmonol 1991;10:6–10.
24. van der Ent CK,Brackel HJ,van der Laag J,Bogaard JM.Tidal breathing analysis as a measure of airway obstruction in children three years of age and older.Am J Respir Crit Care Med 1996;153: 1253–8.
25. Seddon PC,Davis GM,Coates AL.Dotidal expiratory f low patterns reflect lung mechanics in infants?Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1248–52.
