string(5) "21146"

Повторные контакты с больными ОРЗ родственниками, – а в условиях стационара с больными в одной палате, – приводят к дополнительному инфицированию вирусной и/или бактериальной флорой с обострением бронхита, в ряде случаев – развитием бронхиолита [1]. Рачинский С.В. и соавт. рецидивы бронхита отмечали до 4 раз в течение года. В периоды обострения нарастали температура, кашель, интоксикация. Примерно в 5% случаев участки инфильтрации легочной ткани на рентгенограмме являлись основанием для диагноза пневмонии.
У некоторых детей слизисто–гнойная мокрота, набухание лимфоидных гранул с прожилками слизи на задней стенке глотки соответствовали диагнозам: фарингит, тонзиллит, гнойный ринит.
По нашим данным, в период обострения в картине крови обращал внимание значительный нейтрофильный сдвиг (до 70–80%) при умеренном лейкоцитозе (6000–8000 в 1 мкл). Число нейтрофилов в крови у ряда детей через 5–6 дней снижалось до возрастных показателей. У всех детей усиливался обструктивный синдром. В этиологии воспалительного процесса с подобной симптоматикой и динамикой (затяжное течение с периодами обострений) рядом авторов отмечено участие атипичной флоры – хламидий, микоплазм, легионелл [2,3], а также пневмоцист [2].
Длительность манифестации рецидива – до 1–1,5 не­дель, затем в течение последующих 1–2 недель со­стояние постепенно улучшалось, вышеотмеченная минимальная симптоматика не являлась основанием для продолжения лечения в стационаре, ребенок выписывался домой.
В то же время вопрос о степени репарации затяжных и рецидивирующих бронхитов до настоящего времени остается открытым. Привлекает внимание тот факт, что у некоторых детей раннего возраста, перенесших острую респираторную инфекцию с рецидивами бронхита, бронхиолита, определенные признаки бронхолегочной недостаточности и гиперреактивность бронхов сохраняются в подростковом и старшем возрасте. Отмечена возможность формирования на этом фоне бронхиальной астмы (у атопиков), реже – хронической пневмонии (у детей, имеющих факторы предрасположенности), а в дальнейшем при длительном контакте с различными триггерными факторами (ксенобиотиками, табачным дымом) хронической обструктивной болезни взрослых [4,5,9].
Общепризнанной морфологической основой формирования клинических вариантов затяжного воспаления являются деструктивные изменения преимущественно в дистальных отделах бронохов, альвеолах и интерстициальной ткани с возможным ее фиброзированием. Степень выраженности и структурные особенности повреждений зависят от свойств возбудителей, возрастной и индивидуальной резистентности бронхо–легочных структур, а также функционального баланса протеазно–антипротеазной системы [6–8,10].
Из вышеперечисленных возбудителей воспалительно–деструктивные повреждения – бронхиолиты – чаще вызывает респираторно–синцитиальный (РС) вирус [5,11–13,42]. Наблюдения в катамнезе за детьми раннего возраста, перенесшими бронхиолит РС вирусной этиологии, показали, что 43% детей в течение 6–10 лет имели эпизоды деструктивных бронхитов. Прово­ка­ци­он­ные пробы с гистамином, физической нагрузкой у этих детей выпадали положительными в 4 раза чаще по сравнению с контрольной группой. Исключив в данном случае атопическую гиперреактивность, авторы считают, что возникновение поздних изменений у детей, перенесших поражение РС–виру­сом бронхиол в ранние периоды их формирования, могут быть связаны с деструкцией развивающейся ткани легких [41].
РС–вирус вызывает некроз и десквамацию эпителия, отек стенки бронхов, бронхиол, инфильтрацию перибронхиальной ткани лейкоцитами, плазматическими клетками; в паренхиме бронхов обнаруживают участ­ки ателектазов и эмфиземы [12].
Высокая степень тяжести морфологической картины является предпосылкой формирования хронического воспаления; при менее тяжелой деструкции происходит репарация, однако также не всегда полная. Осо­бен­но тяжелое течение РС вирусной инфекции отмечено у детей первых месяцев жизни в связи с иммунологическим компонентом патогенеза воспаления [14]. Не исключается также возможность формирования затяжных бронхитов за счет хронического течения РС инфекции при длительной персистенции вируса у детей с недостаточностью Т–клеточной защиты [11].
Менее изучены деструктивные свойства других возбудителей; известен феномен усиления патогенного эффекта сочетанной флоры, в том числе пневмоцист, вызывающих интерстициальное воспаление легких у детей с измененной иммунореактивностью [2].
Воспалительные и деструктивные изменения в бронхах и перибронхиальной ткани, как отмечено выше, более значительны в случае комплексного воздействия на плод и ребенка инфекционных и неинфекционных факторов. Доказано повреждение токсинами табачного дыма легочной ткани плода курящей беременной и пассивного курения в постнатальном периоде, если ребенок не изолирован от курящих членов семьи [15]. По­вреждение легочной ткани вызывают свободные ра­ди­калы (супероксиды, пероксиды), продуцируемые полиморфноядерными лейкоцитами, что является об­ли­гатным компонентом патогенеза воспаления [16]. Ги­поксия, поствентиляционная (ИВЛ) бронхолегочная дисплазия у недоношенных, незрелых детей в сочетании с перинатальной инфекцией – причина длительных и подчас необратимых фиброзирующих процессов в легких [17,18].
Для обьяснения последствий воспалительно–де­структивных процессов при затяжных формах бронхитов, бронхиолитов, бронхопневмоний в виде длительной обструкции, фиброзирующих изменений в последнее время все чаще учитывают особенности функции интерстициальных (каркасных) структур бронхолегочной системы в норме и при патологии. Как известно, строма легких состоит из периартериальной и перибронхиальной соединительной ткани, интралобулярных септ альвеол и ацинусов. Структура соединительной ткани включает ретикулярные, коллагеновые и эластиновые образования. Переплетения волокон эластина и коллагена расположены в альвеолярных стенках и вокруг бронхов; такое расположение волокон придает легким эластические свойства, «подобно тому, как нейлоновые нити делают чулок эластичным» [19]. Рост и дифференциация эластических волокон и мышечных пучков бронхов продолжаются до 8 лет [20]. Следо­ва­тельно, у детей раннего возраста еще недостаточно сформирован обьем гладкомышечного и эластинового каркаса бронхов, что предрасполагает к деструктивным изменениям, бронхообструкции за счет коллапса бронха, нарушению газообмена. В то же время при деструктивных процессах активируются фибробласты, продуцирующие коллаген 1–го типа, с последующим фиброзированием интерстиция [21].
В деструкции интерстиция, эластиновой оболочки и других соединительнотканных структур бронхов значительную роль играет дисбаланс в протеиназно–инги­би­торной системе, что является одним из патогенетических факторов затяжных, рецидидивирующих и хронических обструктивных бронхитов [5,22,23]. Клинические последствия дисбаланса с преобладанием эластазной активности изучены у детей и взрослых, у которых снижена продукция a1–антитрипсина (a1–АТ) – основного ингибитора эластазы. Дефицит a1–АТ в этих случаях является следствием сочетания аллельных генов (аллелей недостаточности), детерминирующих низкую продукцию ингибитора. Так, если генотип Pi MM обеспечивает 100% нормальной концентрации сывороточного альфа1–АТ, генотип Pi MS – 80%, Pi SS – 60%, то Pi SZ – 40%, Pi ZZ – всего 20%.
Различные заболевания отмечены в случае уровня ингибитора ниже 40%. Чаще развиваются гепатозы у новорожденных, сопровождающиеся скоплением РАS–поло­жительных гранул в перипортальных клетках, обструктивная эмфизема легких у взрослых [24,25]. Дефицит ингибиторов системы a1–АТ с повышенной эффективностью эластазы определены у детей с бронхолегочной патологией, а также атопическим дерматитом [25,26].
Однако о значении дефицита a1–АТ в патогенезе хронических бронхолегочных заболеваний в литературных источниках приведены противоречивые данные. Возможность хронизации воспалительного процесса отмечает ряд авторов [23,25,27]; в то же время у детей с различными видами хронических заболеваний легких не выявлены гомо– или гетерозиготные формы дефицита a1–АТ [28].
По мере изучения структуры и функции протеиназ, а также их ингибиторов выяснилось, что при трактовке патогенеза бонхолегочной патологии нельзя ориентироваться только на прямые количественные показатели гомо– или гетерозиготных форм дефицита a1–АТ. При нормальных уровнях этого ингибитора тем не менее возможна гиперпродукция эластазы с деструктивным повреждением легочной ткани. Источниками избытка протеаз являются альвеолярные макрофаги, активированные экзогенными факторами, например табачными токсинами [15].
Сочетанная бактериально–вирусная инфекция с нейтрофилезом также сопровождается высокой продукцией и выделением эластазы. Следователь­но, дисбаланс в протеиназно–ингибиторной системе возможен в случае повышенной продукции протеиназ (эластазы). В ряде работ более детально обсуждается механизм повышения уровня эластазы при увеличении числа клеток воспаления в респираторных отделах легких – нейтрофилов, альвеолярных макрофагов, эозинофилов. Провоспалительные медиаторы инициируют процесс образования токсичных кислородных радикалов, разрушающих полиморфноядерные лейкоциты и клетки паренхимы; высвобождающаяся эластаза вызывает дезорганизацию соединительнотканного матрикса легких [29,30]. Очевидно, количество антипротеаз при этом недостаточно для инактивации протеаз, в частности эластазы.
В этом же аспекте представляют интерес данные о том, что эластаза при высоком ее уровне расщепляет белки плазмы крови в присутствии a1–АТ до образования комплекса эластаза–a1–АТ [31]. Наибольшее протеолитическое действие, считают авторы, можно ожидать в условиях наследственного или приобретенного дефицита ингибитора, что наблюдается часто при критических состояниях.
Следует обратить внимание, что в фундаментальных монографиях отмечены сложные комплексные функции клеток соединительной ткани. Так, одни и те же клетки – гладкомышечные, фибробласты – осуществляют синтез эластина, микрофибрилл, а также ферментов, ответственных за их деградацию. Ферменты регулируют метаболизм, структуру и биомеханические свойства эластических волокон [21]. В частности, в комплексах ферментов: протеазы–антипротеазы (a1–АТ, a2–макроглобулин) – антигены протеаз замаскированы, но не инактивированы, т.е. продолжают оказывать эластолитический эффект в условиях инфекционного воспаления; более того, комплексы приобретают новые свойства, воздействуя на систему иммунитета [32].
Иммунные реакции активируют, как отмечено выше, клетки воспаления (нейтрофилы, макрофаги), продукцию эластазы, эластолиз, деструктивный протеолиз и вместе с тем усиливают сократимость гладких мышц, обструкцию бронхов. Одновременно альвеолярные макрофаги выделяют медиаторы (фибронектин, ростовой фактор), способствующие перемещению в интерстиций фибробластов, которые продуцируют структуры соединительной ткани, приводящие к формированию пневмофиброза [21,29,33].
При затяжных и рецидивирующих бронхитах у детей указанные процессы выражены не столь значительно, однако следует еще раз подчеркнуть, что они не всегда завершаются полной репарацией. Рентгенологическую картину пневмофиброза часто констатируют у длительно болеющих детей из плохих социально бытовых условий, имеющих фоновую перинатальную патологию, госпитализм.
Клинические особенности доминирующих синдромов затяжных и рецидивирующих бронхитов определяют направления терапии. Поскольку эластаза может быть ведущим звеном в патогенезе бронхообструкции, фиброзирования, то предложены различные препараты, инактивирующие ее действие. В основном использовались специфические естественные ингибиторы протеаз – апротинин, препараты человеческого a1–АТ, а также рекомбинантные производные a1–АТ, резистентные к окислению. Низкомо­ле­кулярные синтетические ингибиторы эластазы не обладают аллергогенной активностью. Продолжается разработка нетоксичных препаратов, способных контролировать дисбаланс в протеазно–ингибиторной системе [34,35].
Получен положительный эффект от применения аэрозольной формы a1–АТ при муковисцидозе [36], хронических заболеваниях легких [37]. Имеются данные о возможности коррекции повреждений стромальных биоструктур организма ингибиторами протеиназ [38].
Положительные результаты коррекции дисбаланса эластаза–ингибиторной системы получены у новорожденных детей с пневмонией, находящихся на искусственной вентиляции легких, назначение апротинина внутривенно в дозе 1000 ед/кг в сутки позволило сократить сроки лечения и частоту развития бронхо–легочной дисплазии [39]. Выяснилось также, что положительные результаты лечения уменьшают риск развития затяжных бронхопневмоний с интерстициальным компонентом, «хронической легочной патологии» [40].
Таким образом, анализ результатов клинических и клинико–биохимических исследований, приведенных в литературных источниках, позволяет уточнить причины и исход затяжных, рецидивирующих вариантов ОРЗ, обструктивного бронхита, бронхиолита, бронхопневмонии у детей раннего возраста, которые в последнее время все чаще встречаются в практике педиатра. Можно выделить доминирующие факторы патогенеза затяжных воспалительных заболеваний:
• деструктивные изменения в респираторной зоне дыхательных путей, вызываемые вирусами и так называемыми атипичными возбудителями (микоплазмами, хламидиями и др.);
• изменения в интерстициальных структурах соединительной ткани легких, обусловленные дисбалансом в протеазно–антипротеазной системе на фоне инфекционного воспаления;
• длительная гипоксия с повреждением легочной ткани свободными радикалами.
Авторы не исключают, что при определенных условиях перечисленные факторы патогенеза затяжных бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста могут обусловить фиброзные изменения легочной ткани и дебютировать в развитии хронической обструктивной болезни легких [5].

Литература
1. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Артамонов Р.Г., Добровольская Р.А., Споров О.А. Бронхиты у детей. Л.: Медицина, 1978.
2. Савицкая Н.А., Феклисова Л.В., Воропаева Е.А., Матвеевская Н.С., Бошьян Р.Е. Клини­ко–ми­кробиологические особенности больных с острым деструктивным бронхитом. В сборн. докладов на Вссеросс.конф.: «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», 2008, с. 61–63.
3. Чучалин А.Г., Чернов А.Л. Бронхиолиты. РМЖ, 2003; том 11; №4: с.156.
4. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические болезни легких. Федеральная программа. РМЖ, 2001; №1: с. 9 – 33.
5. Чучалин А.Г. (Ред.). Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. 2–е изд. М., 2004 г.
6. Kattan M., Keens T.G., Lapierre J.G. et all. Pulmonary function abnormalites in simptom–free children after bronchiolitis. Pediatrics, 1997; 59: p. 683.
7. Струков А.И., Кодолова И.М. Хронические неспецифические заболевания легких. М.: Медицина, 1970.
8. Rutishauser M., Hollander J. Verenderungen in den kleinen Luftwegen als Langzeitfolge einer Brronchiolitis und Vorstadium einer chronischen obstruktiven Atemwegserkrankung beim Erwachsenen. Schweiz. Med. Wochenschr., 1983; 113: p. 1540 – 1544.
9. Lopez A.D., Murray C.C. The global burden of disease, 1990 – 2020. Nat.Med., 1998; 4: p. 1241–1243.
10. Есипова И.К. Патологическая анатомия легких. М.: Медицина, 1976.
11. Кетиладзе Е.С. Респираторно–синцитиальное вирусное заболевание. В кн.: «Руководство по воздушно–капельным инфекциям (ред. – Мусабаев И.Л.), 1982: с. 335.
12. Цинзерлинг А.В. Острые респпираторные инфекции. Л., 1972.
13. Букринская А.Г. Респираторно–синцитиальный вирус (РС–вирус). В кн.: «Вирусология». М.: Медицина, 1986: с. 271.
14. Chanok R.M., Kapikian A.Z., Mills J., Kim H.W., Parott R.N. Influence immunological factors in respiratory syncitial virus disease of the lower respiratory tract. Arch. Environ. Yealth., 1970; 21: p. 347–355.
15. Гунько Ю.В. Функциональная активность протеиназно–ингибиторной системы сыворотки крови у новорожденных детей, внутриутробно подвергшихся воздействию никотина. Автореф. канд. дисс., 2007 г.
16. Мануйлов Б.М. Регулирующая роль легких и других органов в генерации активных форм кислорода лейкоцитами, их фагоцитарной активности; механизм этого явления в норме и патологии. Дисс. д– ра биол. наук, М., 1994 г.
17. Дементьева Г.М., Короткая Е.В. Дифференцированная оценка детей с низкой массой тела при рождении. Вопр. охр. мат. и детства, 1981; №2: с. 15–20.
18. Ганчева Т.А. Факторы риска рождения детей с массой тела до 1500 г., структура заболеваемости, смертности и организация выхаживания. Вопр. охр. мат. и детства, 1990; №10: с. 60–62.
19. Гриппи А.М. Эластические свойства дыхательной системы. В кн.: Патофизиология легких. Москва, «Бином», 1977, с. 32.
20. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. М.: «Медицина», 1976.
21. Cеров В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: «Медицина», 1981.
22. Берман Р.Е., Воган В.К. (ред.). Педиатрия. М.: «Медицина», 1986; кн. 6: с. 136.
23. Рейнольд А.П. Хроническая обструктивная болезнь легких. В кн. «Патофизиология легких» (ред. – Гриппи М.А.). М.: Бином, 1997. – C. 101.
24. Rebmann H. Der Alfa1–Antitripsinmangel. Pad. Prax., 1989; №4: p. 695–701.
25. Rebmann H. Alfa1– Antitripsintrniedrigung bei Astma broncyiale. Ped.Prax., 1987; 35: p. 460.
26. Hoffmann J., Kramps J., Diykmann J. Intermediate Alfa1–Antitripsin Deficiency in Atopic Allergy. Clin. Allergy, 1981; 11: 555–560.
27. Van Eaden S.R., de Beer P. Crit. Care Med., 1990;Vol. 18, №11: 1204–1209.
28. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Голикова Т.М., Мизерницкая О.Н., Чистяков Г.М. Хронические заболевания легких у детей и критерии их диагностики. М.: «Медицина», 1979: с. 136.
29. Рональд Дж. Кристал. Интерстициальные заболевания легких, 2006: 209.
30. Мануйлов Б.М. Регулирующая роль легких и других органов в генерации активных форм кислорода лейкоцитами и механизмы этого явления в норме и патологии. Дисс. д–ра биол. наук. М, 1994.
31. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Ругнес Э., Йохансен Х., Блохина Т.Б., Яровая Г.А. Действие лейкоцитарной эластазы на высокомолекулярный кининоген плазмы крови человека в присутствии альфа1– протеиназного ингибитора. Анализ протеолититической деградации. Вопр. мед. Химии, 2001; №1: с. 19.
32. Barret A.J., Starkey P.M. The interaction of alfa2–M with proteinas. Biochem. J., 1973; 133: 709–716.
33. Senior R., Bielefed D., Starcher B. Comparison of the elastolytic elastase and porsine pancreatic elastase. Advanc. exp. Med. Biol., 1977; 79: 28–249.
34. Doherti N.S., Dinerstein R.J., Mendi S. Int.J.Immunoph., 1990; Vol. 12, №7: 787–795.
35. Galziana L., Marchiori F., Celadin M., Burlina A. Biomed. biocyim. Acta, 1989; Vol.48, № 8: 505–508.
36. Mc Elvaney N.G. et all. Aerosol alfa1–antitripsin treatment for cystic fibrosis. Lancet, 1991; 337: 392–394.
37. Stikal J.A., et all. Alfa1– proteinase inhibitor therapy of the prevention of chronic lung disease of prematurity. Randomized, controlled trial. Pediatrics, 1998; 101 (1): 89–94.
38. Vladimir Remis. Повреждение основных компонентов стромальных биоструктур организма и его фармакологическая коррекция. Автореф. дисс., 2006 (Румыния).
39. Ефимов М.С., Кушнарева М.В., Кравцова А.Г., Дуленков А.Б., Чабаидзе Ж.Л. Коррекция ферментной системы эластазы и ее ингибиторов при нозокомиальной пневмонии у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких. Вопросы практич. педиатрии, 2007; том 2, № 3: с. 12–17.
40. Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Грачева Л.В., Малашина О.А. Система протеиназы– ингибиторы протеиназ и ее роль в респираторной патологии новорожденных // Педиатрия, 1994, №4, с. 105–108.
41. Моk, Simpson, Pullan S., Hey. Nachuntersuchungsergebnissen nach frukindlichen Bronchiolitis infolge einer RS–Virusinfektion. Kinderarztliche Pr., 1981; №6: 329–330. (В материалах Европейской конф. по забол. респираторного тракта у детей. Баден, 1980 г., 9–10 октября).
42. Чешик С.Г., Вартанян Р.В. Респираторно–синцитиальная инфекция: клиника, диагностика, лечение. Детские инфекции, 2004; №1, с. 43–49.