string(5) "47651"

   Введение

    Во всем мире рак мочевого пузыря (РМП) занимает 11-е место среди злокачественных опухолей, выявляемых у лиц обоих полов. В Европе стандартизированные по возрасту показатели встречаемости составляют 19,1 случая на 100 000 для мужчин и 4,0 случая на 100 000 для женщин. Смертность во всем мире от РМП на 100 000 человек составила 3,2 случая у мужчин и 0,9 у женщин [1]. В России в структуре злокачественных опухолей мочевого тракта доля РМП составляет 70%, в период с 2006 по 2016 г. отмечался прирост заболеваемости РМП на 11,76% [2].
    В развитых странах примерно 70% всех пациентов с РМП выявляются на начальной стадии заболевания, это обусловлено яркой манифестацией процесса (макрогематурия и симптомы цистита). Примерно у 75% пациентов РМП при диагностике ограничен слизистой (стадия Та, карцинома in situ) или подслизистой оболочкой (стадия Т1); у больных молодого возраста (<40 лет) этот показатель еще выше [3]. Папиллярные опухоли, ограниченные слизистой и подслизистой оболочкой, объединены под общим названием «немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря» (НМИРМП).
    Традиционным методом лечения НМИРМП является трансуретральная резекция (ТУР). В связи с диффузным характером неопластических изменений в слизистой мочевого пузыря (МП), множественностью опухолевых зачатков, наличием невыявленных, скрытых очагов карциномы in situ и возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (50–90%, в среднем 70%) [4].
    Таким образом, неверная оценка опухолевого поражения МП приводит к частым рецидивам после ТУР, что, в свою очередь, ведет к прогрессированию опухолевого процесса, исключающего органосохраняющие методы лечения. В связи с этим важное значение приобретают дополнительные методы лечения и профилактики рецидивов РМП [5, 6].
    В диагностике и лечении онкологических заболеваний большое внимание уделяется использованию физических факторов воздействия и сочетания физико-химических методов. Одним из них является фотодинамическая тераностика. Термин «тераностика» (theranostics) возник из сочетания слов «терапия» и «диагностика» (от греч. thera(peia) — лечение и (diag)nostikos — способный распознавать). Это новый медицинский подход, заключающийся в комплексном решении терапевтических и диагностических проблем путем создания препаратов, которые являются одновременно и средством ранней диагностики, и терапевтическим агентом.
    Применение фотодинамической тераностики стало возможным благодаря совершенствованию флуоресцентных видеосистем, а также разработке малотоксичных фотосенсибилизаторов (ФС). Таким образом, можно визуализировать опухоли, которые не определяются во время цистоскопии в белом свете, в т. ч. рак in situ. Использование современных ФС в клинической практике основано на их уникальном свойстве избирательно накапливаться в опухолевой ткани.
    Фотодинамическую тераностику применяют для лечения и профилактики рецидивов НМИРМП. По данным исследований многих авторов, метод позволяет уменьшить вероятность рецидивирования РМП на 20% [7, 8]. Фотодинамическая тераностика — трехкомпонентный метод воздействия. Два компонента — ФС и свет — являются экзогенными внешними факторами. Третьим обязательным компонентом фотодинамической реакции является эндогенный фактор — кислород, вызывающий гибель клеток опухоли вследствие взаимодействия светового излучения определенных длин волн и ФС [8, 9]. Фотодинамическая тераностика при опухолях МП имеет ряд преимуществ по сравнению со стандартными методами лечения [10].
    В отечественной литературе исследования эффективности интраоперационной фотодинамической тераностики при 
НМИРМП представлены единичными наблюдениями [11], не оценена эффективность применения отечественной флуоресцентной видеосистемы с мультиспектральным лазерным воздействием (разработка ИОФ РАН) (рис. 1).

   Развитие фотодинамической диагностики  и терапии

   
Основу метода составляет фотодинамический эффект, открытый в 1900 г. О. Raab — аспирантом известного биолога Н. Tappeiner. Изучение этого эффекта и привело к созданию технологии фотодинамической терапии (ФДТ) [12].
    За последние десятилетия флуоресцентные методы занимают все более прочные позиции в мировой практике при лечении больных злокачественными новообразованиями различных локализаций и некоторыми неопухолевыми заболеваниями. В онкологии ФДТ представляет собой принципиально новую стратегию лечения, основанную на использовании фотодинамического повреждения опухолевых клеток в ходе фотохимических реакций [5, 13]. Мировой клинический опыт показывает, что ФДТ (рис. 2) существенно отличается от традиционных методов лечения малой инвазивностью, высокой избирательностью поражения опухоли, низкой токсичностью вводимых препаратов, отсутствием риска тяжелых местных и системных осложнений лечения [14].

    Kelly в 1976 г. впервые применил ФДТ в онкоурологии, при введении ФС пациентам с карциномой in situ МП. Установлено, что препарат локализуется преимущественно в пораженной слизистой оболочке, а не в нормальных тканях МП. При размере опухоли до 1,5 см в 60–70% случаев автором отмечена ее полная деструкция. Флуоресцентные методы могут быть полезны как при диагностике, так и в режиме терапии РМП [15, 16].

   Роль и клиническое значение фотодинамической диагностики  и терапии РМП

    Новейшие исследования демонстрируют эффективность фотодинамической диагностики (ФДД) и ФДТ при НМИРМП. В период с 2013 по 2014 г. пациенты с подозрением на НМИРМП прошли скрининг в 30 немецких центрах, где проводились клинические исследования метода ФДД РМП. Их результаты представлены в работе T. Bach et al. [17]. В ходе клинических испытаний у 403 пациентов выполнено 929 биопсий, полученных из зон предполагаемых раковых поражений во время цистоскопии в белом свете или флуоресцентной цистоскопии. Уротелиальный РМП выявлен в 59,5% случаев, из них 6,8% опухолей были выявлены при флуоресцентной цистоскопии. У 10% от общего числа пациентов выявлен 1 участок опухолевого поражения, обнаруженный только при ФДД. В ходе исследования побочных явлений не наблюдалось. Результаты этого исследования показывают, что ФДД значительно повышает выявляемость НМИРМП по сравнению со стандартной цистоскопией в клинической практике в Германии.
    М. Rink et al. провели критический обзор публикаций, посвященных использованию ФДД, в PubMed, Medline, Embase и Кокрейновской библиотеке. В 44 исследованиях для ФДД были использованы ФС группы 5-аминолевулиновой кислоты. В ходе одного из исследований выявлено, что ФДД повысила частоту выявления как папиллярных опухолей (на 7–29%), так и плоских карцином in situ (на 25–30%) и снизила частоту выявления остаточных опухолей после ТУР МП в среднем на 20% по сравнению со стандартной ТУР. Показатели выживаемости без рецидивов при фотодинамической тераностике были выше, однако данных об уменьшении прогрессирования заболевания нет [18].
    В работе Х. Song проводился сравнительный анализ цистоскопии в белом свете и флуоресцентной цистоскопии с применением 5-аминолевулиновой кислоты. Описано, что 51 больному, поступившему с гематурией, выполнена ТУР стенки МП в флуоресцентно-положительных и флуоресцентно-отрицательных регионах с аномальным видом тканей при белом свете, с последующей гистологической верификацией. У 47 пациентов были обнаружены 40 уротелиальных карцином и 7 доброкачественных поражений, подтвержденных патологическим обследованием (флуоресценция положительная); в 4 случаях доброкачественных поражений — флуоресценция отрицательная. Флуоресцентно-положительные области были обнаружены вблизи опухоли или в отдаленной области в 19 случаях переходной клеточной карциномы с двумя карциномами in situ, не выявленными при стандартной цистоскопии, что было подтверждено гистологией. Отмечено, что интенсивность флуоресценции пораженной ткани была в 5–10 раз выше, чем у доброкачественных поражений. Чувствительность флуоресцентной цистоскопии для диагностики карциномы МП составила 97,1% при ложноположительном показателе 23,6% [19].
    В работе D. Takamoto et al. у 71-летнего мужчины, которому по поводу уротелиального рака лоханки правой почки выполнена нефроуретерэктомия, развился имплантационный метастаз в МП после проведения смотровой цистоскопии. Выполнена флуоресцентная цистоскопия, выявлены дополнительные патологические очаги свечения, которые не были обнаружены при стандартной цистоскопии, затем выполнена ТУР с интраоперационной ФДТ с целью исключения имплантационного метастаза. По данным гистологии, определена неинвазивная папиллярная карцинома (Та). Рецидива опухоли в течение года после проведенного лечения отмечено не было, что расценено как положительный результат [20].
    О. Brunckhorst et al. был проведен систематический поиск публикаций о применении методов визуализации опухолевых поражений в урологии c 1970 г. по сентябрь 2018 г. с использованием базы данных библиотек Medline, Embase и Cochrane. Из 5475 статей, выявленных в ходе скрининга, в 46 статьях сообщалось о том, что только ФДД продемонстрировала последовательное повышение общей диагностической точности (чувствительность — 94–96%). В настоящее время имеется недостаточное количество данных, которые подтверждают эффективность новых методов визуализации. Тем не менее при РМП ФДД демонстрирует наилучшую диагностическую точность, она может дополнительно помочь в принятии интраоперационных решений в режиме реального времени [21].
    Т. Uchibayashi [12] проанализировал результаты терапии 34 пациентов с карциномой in situ, которым проводили ФДТ с ФС производных гематопорфирина. У 25 из 34 пациентов наблюдался полный ответ на лечение через 3 мес. Рецидивы в течение 2 лет выявлены у 77,8% пациентов, наблюдавшихся до этого момента. Поскольку большинство рецидивирующих опухолей были поверхностными и с низким злокачественным потенциалом, проведения ТУР опухолей МП оказалось достаточным. У 29,4% пациентов при наблюдении в течение 5 лет рецидивов опухоли не выявлено. Использование ФДТ позволяет снизить частоту рецидивов и достичь безрецидивной выживаемости в среднем у каждого второго больного [22].
    По данным ряда авторов (Zlatev D.V., Schenkman E.) [23, 24], ФДТ является перспективным методом при РМП, позволяет снизить частоту рецидивов опухоли при сроке наблюдения 2 года.
    Голландский ученый А. Van der Hejden, полагаясь на свой многолетний опыт в области флуоресцентных методов диагностики, заявляет, что биомаркеры не могут заменить ФДД РМП, хотя отдает должное микродиагностике повреждения ДНК [25].
    В исследовании Т. Filbeck et al. представлены результаты эффективности ФДД. Пациенты разделены на 2 группы: основную группу составил 151 пациент, которым выполняли ТУР с интраоперационной ФДД; группу сравнения составили 150 больных, которым выполняли ТУР. Местных и системных осложнений ФДД не было отмечено ни у одного пациента. Рассчитана скорректированная 2-летняя безрецидивная выживаемость по Каплану — Мейеру. Срок 2 года выбран ввиду того, что подавляющее количество рецидивов заболевания возникает в течение первых 2 лет динамического наблюдения больных. Двухлетняя безрецидивная выживаемость при применении ФДД по сравнению с таковой при традиционном ТУР МП была на 23,7% больше [26].
    В исследовании М.А. Dugan [27] показано, что у 33% больных после комбинированного лечения ТУР + ФДТ рецидивы РМП отсутствовали в течение 13 мес., тогда как у 83% пациентов после традиционной ТУР безрецидивный период продолжался в среднем 3 мес.
    I. Kausch в группе пациентов, которым выполнялась ФДД + ТУР, безрецидивная выживаемость была выше на 27% через 12 мес. и на 15% через 24 мес., чем у пациентов, которым проводилась только цистоскопия с использованием белого света [28].
    А. Stenzl et al. [29] провели крупное многоцентровое проспективное рандомизированное исследование с ФДД + ТУР и пришли к выводу, что снижение частоты рецидивов через 9 мес. составило 9%, медиана времени до развития рецидива повысилась с 9,4 до 16,4 мес.
    М. Burger et al. [30] проанализировали данные 1345 пациентов, которым выполнялась ФДД + ТУР МП: у 24,9% больных была обнаружена одна дополнительная опухоль Ta/T1, у 26,7% больных — карцинома in situ. Вывод: частота рецидивов через 1 год значительно ниже при применении ФДД (34,5% против 45,4% по сравнению с традиционной ТУР МП).
    В работе Е.В. Филоненко и соавт. [11] представлены и проанализированы результаты терапии 45 пациентов с верифицированным НМИРМП после комбинированного лечения. За 1,5–2 ч перед операцией в МП в виде инстилляции вводили 3% раствор 1,5 г аминолевулиновой кислоты, разведенной в 50 мл стерильного 5% раствора гидрокарбоната натрия. Далее выполняли ТУР и ФДТ с локальным облучением площади резецированной опухоли и диффузным облучением МП. В ходе исследования побочных эффектов не выявлено. У 78% больных, пролеченных по данной методике, отсутствовали рецидивы РМП в течение 1 года наблюдения. Интраоперационная ФДТ с использованием аминолевулиновой кислоты позволяет улучшить результаты ТУР у больных с НМИРМП.
    В период с июля 2009 г. по декабрь 2011 г. в клинике Yonsei (Сеул, Республика Корея) проводились клинические исследования ФДТ НМИРМП. В них участвовали 34 пациента, у которых отмечена непереносимость БЦЖ иммунотерапии. Результаты исследований представлены в работе J.Y. Lee. Радахлорин (0,5–2,4 мг/кг) вводили внутривенно за 1–2 ч до начала ФДТ, далее проводилась ТУР очагов свечения с последующим лазерным облучением с длиной волны 662 нм. Выходная мощность луча была отрегулирована до 1,8 Вт. ФДТ проводилась от 16 до 30 мин. Больным после операции каждые 3 мес. выполняли цистоскопию и цитологическое исследование мочи для оценки эффективности лечения и выявления рецидивов РМП. Среднее время наблюдения составило 26,74±6,34 мес. (медиана 28,12). Рецидива заболевания не отмечено у 90,9% пациентов в срок наблюдения 12 мес., у 64,4% — 24 мес., у 60,1% — 30 мес. Тяжелых побочных эффектов после фотодинамической тераностики не выявлено. Фотодинамическая тераностика радахлорином — это безопасный и эффективный метод лечения НМИРМП [31].

   Заключение

    Фотодинамическая тераностика — неинвазивный, щадящий, локальный метод лечения злокачественных опухолей. Метод позволяет уменьшать число диагностических ошибок, выполнять прицельные биопсии, уточнять границы опухолевого поражения и учитывать мультицентричность роста РМП. При локальном облучении избирательно поражается раковая опухоль, не повреждаются окружающие ткани, таким образом, удается избежать побочных эффектов.
Представленные в данном обзоре клинические результаты исследований убедительно показывают большой потенциал фотодинамической тераностики при НМИРМП. Методика может повышать абластичность проводимой ТУР, что послужит положительным прогностическим признаком. Данный метод займет прочное место в арсенале врача-онкоуролога.