Рак и беременность

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 20.10.2015 стр. 1195-1197
Рубрика: Акушерство

Для цитирования: Серов В.Н., Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., Волочаева М.В. Рак и беременность // РМЖ. 2015. №20. С. 1195-1197

В статье освещена проблема онкологических заболеваний во время беременности

С каждым годом растет частота злокачественных новообразований, выявленных во время беременности в группе женщин старше 30 лет. Это обусловлено тем, что в развитых странах молодые женщины откладывают рождение ребенка на более поздний период своей жизни в связи с желанием сделать профессиональную карьеру, тем самым значительно увеличивая частоту деторождения после 30 лет.
Американский хирург B.F. Byrd еще в 1962 г. в статье о лечении опухолей молочной железы во время беременности выдвинул тезис, что «не беременность должна быть прервана, а рак» [1]. В связи с редкой встречаемостью онкологического заболевания во время беременности (1 на 1000) [2] отсутствуют мультицентровые рандомизированные исследования при единичном числе когортных и проспективных исследований с коротким периодом наблюдения. Отсутствие данных как о влиянии беременности на течение онкологического заболевания, так и о воздействии опухолевого процесса на состояние здоровья новорожденного при проведении химиотерапии ставит практикующих врачей перед сложной задачей выбора оптимальных методов диагностики и лечения и требует дальнейших исследований и методических разработок по ведению беременности, осложненной онкологическим заболеванием [3–6].

Длительное время существовала догма о негативном гормональном влиянии беременности на прогноз злокачественного заболевания, что беременность способствует прогрессу опухоли и увеличивает частоту рецидива новообразования [7, 8]. В дальнейшем это мнение было опровергнуто, и был сделан вывод, что беременность не несет негативного влияния на прогноз онкологического заболевания [2, 4–7, 9–13]. Однако до сих пор как онкологи, так и акушеры-гинекологи не знают современных основ ведения беременности при данной патологии. В 2012 г. бельгийские исследователи провели опрос среди акушеров-гинекологов и онкогинекологов из 246 медицинских учреждений 14 стран Европы: 44% опрошенных рекомендовали прерывание беременности при сочетании с онкологическим заболеванием, 58% – индукцию преждевременных родов с последующим началом лечения в послеродовом периоде, а 37% – не стали бы проводить химио- или радиотерапию во время беременности. Данные опроса отражают незнание врачами проблемы «рак и беременность» при консультации этих пациентов и противоречат современным данным доказательной медицины [14]. Эти результаты схожи с данными исследовательской группы из Дании, где число артифициальных абортов в группе пациенток с раком молочной железы составило 82% [15].
Помимо этого существует ничем не аргументированное мнение, что дети, рожденные женщинами с онкологическим заболеванием, не могут быть здоровыми. Однако результаты многолетних наблюдений показали, что риск врожденных аномалий у детей, матери которых получали лечение по поводу злокачественных новообразований, не выше общепопуляционного.
Лечение беременной пациентки со злокачественным заболеванием представляет собой этический конфликт. Врач сталкивается со сложной профессиональной задачей: с одной стороны, отсроченная диагностика и недостаточно агрессивное лечение, с другой – возможное токсическое влияние некоторых методов диагностики и противоопухолевого лечения на развитие плода и будущего ребенка. В основу тактики ведения беременности должно быть положено совместное обсуждение врачей-специалистов, беременной женщины и ее семьи, и решение, которое принимается относительно беременности, зависит от ее срока, стадии заболевания, методов лечения и желания пациентки. Поэтому ведение беременности у пациенток с онкологическими заболеваниями – это задача мультидисциплинарной команды, состоящей из онколога, акушера-гинеколога, перинатолога, онкогематолога, генетика, психолога и репродуктолога [9, 16].
Из всех онкологических заболеваний, выявляемых во время беременности, наиболее часто встречаются рак шейки матки, рак молочной железы, лимфомы и лейкозы.

Диагностика
Клиническая картина многих онкологических заболеваний сходна с симптомами, характерными для беременности, такими как тошнота, слабость, анемия, дискомфорт или кровянистые выделения из влагалища, боли или дискомфорт в животе и др. Физиологические изменения в молочной железе при беременности (увеличение объема железистой ткани, лактостаз, выделения из соска) делают проблематичным обнаружение опухоли как пациенткой, так и врачом. В связи с этим обращение к врачу и диагностика рака молочной железы во время беременности запаздывают, и чаще всего выявляются распространенные стадии заболевания. Поэтому рак молочной железы во время беременности связан с более частым метастазированием в лимфатические узлы и другие органы по сравнению с небеременными женщинами.
Для диагностики онкологического заболевания нередко требуется применение лучевой диагностики и радиоактивных веществ, в связи с чем нужен взвешенный подход для определения показаний и возможного негативного влияния радиации на внутриутробное развитие плода. Кроме дозы и вида лучевой энергии нужно также учитывать подвергающуюся исследованию часть тела беременной и стадию развития эмбриона [17]. При этом помимо возможного риска нарушения органогенеза для плода существует также риск развития канцерогеза в детском и подростковом возрасте, который возрастает уже при дозе ионизирующего облучения 10 мГр [18]. Рентгеновское излучение и компьютерная томография обладают самой высокой дозой облучения, но они могут быть безопасно выполнены с экранированием живота.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются наиболее предпочтительными методами диагностики во время беременности. Использование МРТ во время беременности не показало отрицательного влияния на здоровье новорожденных, в т. ч. на функцию органов слуха [19, 20]. Низкомолекулярные водорастворимые вещества, такие как йодсодержащие (КТ) и гадолиниум (МРТ), переходят трансплацентарный барьер и определяются в незначительных количествах в фетальной крови. Мутагенного или тератогенного эффектов при аппликации общепринятых доз (0,1 ммоль/кг) зафиксировано не было. При парентеральном применении йодсодержащего контрастного вещества после 12 нед. беременности рекомендуется исследование функции щитовидной железы у новорожденного сразу после родов [21].
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) с изотопом фтор-18-фтордезоксиглюкоза (18-ФДГ) необходима при поиске метастазов, определении первичной опухоли, так называемого CUP-синдрома (cancer unknown primary) или для контроля результатов противоопухолевого лечения. Использование ПЭТ-КТ во время беременности пока противопоказано в связи с малоизученным влиянием на плод. Сейчас существуют единичные наблюдения использования данного метода во время беременности. В одной работе авторы применили 18F-ФДГ ПЭТ без КТ у 5 беременных с онкологическим заболеванием, установив при этом, что доза излучения для плода составила в среднем 1,1–2,43 мГр, что значительно ниже пороговой дозы для детерминированных эффектов, связанных с воздействием радиации на плод [22]. Это немногочисленное обнадеживающее исследование открывает дальнейшие перспективы в применении ПЭТ у беременных с онкологическими заболеваниями.

Лучевая терапия во время беременности
Поскольку лучевая терапия при многих опухолевых заболеваниях является важным компонентом стандартной схемы лечения, но при этом представляет определенный риск развития генетических и соматических нарушений у эмбриона или плода, то для принятия решения нужно противопоставлять риск выгоде, к которой может привести данная терапевтическая процедура.
В большинстве случаев, когда срок беременности небольшой и имеется расстояние между облучаемой областью и плодом, а доза облучения не превышает предельно допустимую 100 мГр, лучевая терапия считается безопасной.
Потенциальные эффекты лучевой терапии были описаны в исследовании Международной комиссии по радиологической защите (МКРЗ). В этой работе была проведена оценка результатов исследований на животных и серий исследований на людях, касающихся риска развития рака внутриутробно и влияния на головной мозг. При воздействии радиации, предимплантационный период, когда зародыш состоит всего из нескольких клеток, как правило, происходит его гибель, и мальформации на этом этапе крайне редки [16, 18, 23].
Согласно данным МКРЗ, пороки развития могут возникать при дозе в диапазоне 100–200 мГр и выше и обычно связаны с проблемами центральной нервной системы. Вероятность после внутриутробной лучевой экспозиции в дозе 0,1 Гр избежать нарушения развития плода и не получить развития опухоли в детском или юношеском возрасте составляет, по оценке МКРЗ, около 97%. Поэтому доза <0,1 Гр не может служить показанием для прерывания беременности [24].
Из этого следует, что лучевая терапия во время беременности, с учетом минимального риска для здоровья плода, возможна при облучении опухолей, находящихся по своей локализации наддиафрагмально, как, например, рак молочной железы, лимфома Ходжкина, опухоли головы, шеи и головного мозга, в то время как при раке шейки матки она несовместима с жизнеспособностью плода [24, 25].
Таким образом, решение о проведении лучевой терапии во время беременности должно быть мультидисциплинарным и приниматься консультативно после детального обсуждения с пациенткой возможного риска для плода.

Хирургическое лечение
Во время беременности возможно проведение широкого спектра хирургических вмешательств, поэтому хирургическое лечение является наименее спорным методом. По данным зарубежных исследователей, хирургическое лечение было проведено у 65,7% женщин с различными программами лечения во время беременности. Хирургическое вмешательство может быть проведено на любом сроке. Анестезиологическое и хирургическое пособия имеют некоторые особенности в связи с анатомическими и физиологическими изменениями во время беременности, необходимыми для безопасности плода, с целью профилактики прерывания беременности. В настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования по сравнению лапаротомии и лапароскопии во время беременности. После 26–28 нед. беременности проведение лапароскопии затруднительно из-за больших размеров беременной матки, поэтому лапаротомия является операцией выбора. Сама беременность, хирургическое вмешательство, иммобилизация, злокачественное заболевание в совокупности являются факторами риска развития тромбоэмболических осложнений. В данном случае после оперативного лечения рекомендовано проведение профилактики венозных тромбоэмболических осложнений низкомолекулярными гепаринами. Несмотря на немногочисленные данные, существует единое мнение о назначении токолитических препаратов при оперативном вмешательстве на матке. В остальных случаях рутинное назначение токолитиков не показано [26].

Химиотерапия во время беременности
Данные по применению химиотерапии во время беременности крайне немногочисленны и представляют в основном единичные случаи либо малые ретроспективные серии исследований с различным временным периодом наблюдений [2–6, 9–11, 18]. Сложности в назначении и проведении оптимального химиотерапевтического лечения у беременных заключаются в отсутствии больших рандомизированных и когортных исследований, а доказательность при выборе определенного режима химиотерапии во время беременности недостаточна и, как правило, не проверена проспективными исследованиями [27].
Во время беременности изменяются основные параметры гемодинамики: происходит повышение объема плазмы на 40–45% и сердечного выброса, увеличение почечной и печеночной перфузии, повышение клубочковой фильтрации на 50%. Все эти изменения ведут к снижению концентрации цитостатиков в плазме [9, 27, 28]. Так, недавно установлено изменение фармакокинетики лекарственных препаратов (доксорубицин, эпирубицин, паклитаксел и доцетаксел) в плазме у беременных женщин, по сравнению с небеременными. Поэтому неизвестно, приведет ли коррекция дозы цитостатика во время беременности к увеличению эффективности лечения онкологического заболевания и повышению тератогенного эффекта [9, 29].
Тератогенность цитостатиков известна, и большинство из этих препаратов могут в 2–3 и более раза увеличить риск врожденных пороков развития по сравнению с нормальной популяцией [7, 16, 30]. При этом в одних ситуациях пренатальное воздействие противоопухолевой терапии может не иметь заметного влияния на плод и дальнейшее здоровье ребенка [2, 4, 6, 10, 11, 31], а в других возникают тяжелые аномалии, самопроизвольные аборты или перинатальная гибель плода [7, 16, 32].

Поэтому всегда необходимо учитывать факторы, которые влияют на риск возникновения пороков развития плода и других неблагоприятных исходов беременности. Основные факторы – это стадия развития плода, характеристика химиотерапевтического воздействия (схема паллиативной химиотерапии (ПХТ), продолжительность лечения и доза препаратов), а также генетическая изменчивость (индивидуальные различия в плацентарном транспорте, метаболизме и распределении химиопрепарата).
Применение химиотерапии возможно в течение второго и третьего триместра беременности, начиная с 12–14 до 35–37-й нед. беременности. Назначение ПХТ в этот период относительно безопасно в связи с тем, что процессы органогенеза уже завершены. Воздействие химиотерапии в период имплантации, когда дифференциация клеток минимальна и органогенез еще не начался, происходит в соответствии с феноменом «все или ничего», а со 2-й по 8-ю нед. беременности риск врожденных аномалий составляет 10–20%. Наиболее восприимчивые к воздействию препаратов органы – это глаза, уши, гематопоэтическая и центральная нервная система.
В литературе имеются данные о проведении ПХТ в первом триместре беременности. В исследовании A. Aviles et al. 54 пациентки получали химиотерапию в первом триместре, однако увеличения числа врожденных аномалий развития не было. Авторы объясняют это, во-первых, различиями функционирования почечной и печеночной систем и процессов метаболизма. Во-вторых, плацента является барьером и защищает плод. Для многих используемых химиопрепаратов рассчитаны минимальные концентрации, проникающие к плоду. Транспорт химиопрепаратов изучен во время беременности у животных и in vitro, он зависит от фармакокинетики у матери, кровотока в плаценте и физико-химических свойств препаратов [33–38]. Плацента является активным органом, контролирующим транспорт препаратов к плоду. Так, переход препаратов может быть низким (паклитаксел – 0–1%), умеренным (антрациклины – 5–7%) и высоким (карбоплатин – 60%). Несмотря на это, в настоящее время не существует протоколов, содержащих рекомендуемые дозы химиопрепаратов во время беременности, и поэтому при беременности применяются те же дозы, что у небеременных.

В настоящее время достаточно сложно определить все механизмы воздействия химиотерапии на плод. Так, например, непонятно, почему при применении одних и тех же химиопрепаратов, в одни и те же сроки беременности у женщин с двойнями у одного ребенка находили множественные пороки развития плода с развитием злокачественного заболевания в последующие годы, а другой был без отклонений с нормальным интеллектуальным и половым развитием [32, 39]. А. Aviles et al. опубликовали исследование, где сообщается о клиническом результате 58 беременностей с острыми гемобластозами и антенатальной экспозицией химиотерапии уже в первом триместре [40]. В 2 случаях были зафиксированы выкидыши на 19-й и 20-й нед., в 2 – мертворожденность на 5-м и 6-м мес. беременности. Врожденных аномалий не наблюдалось ни в одном из случаев, и только 4 новорожденных родились на сроке 29–32 нед. беременности, в остальных случаях беременность закончилась рождением детей с весом, соответствующим сроку гестации. Период наблюдения за детьми составил в среднем 20 (от 8 до 32) лет. Физическое, неврологическое развитие, в т. ч. интеллект, были нормальными, и 24 ребенка впоследствии достигли ученой степени, также ни у кого из обследованных детей не было зафиксировано каких-либо изменений в функции сердца, не наблюдалось хромосомных аномалий, а также развития злокачественных заболеваний. В 12 случаях эти дети стали родителями, и здоровье детей второго поколения было нормальным [40].

Таким образом, позднее обнаружение онкологического заболевания во время беременности и откладывание адекватной терапии может привести к быстрому прогрессу основного заболевания с трагическими последствиями как для матери, так и для плода. Прерывание же беременности (которая может быть последней в связи с истощением яичников после противоопухолевого лечения) может и не улучшить прогноз заболевания. В связи с этим требуется дальнейшее изучение механизмов действия противоопухолевых препаратов во время беременности на плод, исследование тератогенности различных классов химиопрепаратов и создание четких алгоритмов ведения беременных с различными онкологическими заболеваниями.

Литература
1. Byrd B.F. Jr, Bayer D.S., Robertson J.C., Stephenson S.E. Jr. Treatment of breast tumors associated with pregnancy and lactation // Ann. Surg. 1962. Vol.155. № 6. P. 940–947.
2. Van Calsteren K., Heyns L., De Smet F. et al. Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 4. P. 683–689.
3. Stensheim H., Moller B., van Dijk T. et al. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: A registry-based cohort study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 1. P. 45–51.
4. Hahn K.M., Johnson P.H., Gordon N. et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero // Cancer. 2006. Vol. 107. № 6. P. 1219–1226.
5. Abdel-Hady E.-S., Hemida R.A.-H., Gamal A. et al. Cancer during pregnancy: perinatal outcome after in utero exposure to chemotherapy // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 286. № 2. P. 283–286.
6. Amant F., Van Calsteren K., Halaska M.J. et al. Long-term cognitive and cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children aged 18 months or older: an observational study // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. № 3. P. 256–264.
7. Hoellen F., Reibke R., Hornemann K. et al. Cancer in pregnancy. Part I: basic diagnostic and therapeutic principles and treatment of gynecological malignancies // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 285. № 1. P. 195–205.
8. Albrektsen G., Heuch I., Thoresen S. et al. Clinical stage of breast cancer by parity, age at birth, and time since birth: a progressive effect of pregnancy hormones? // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2006. Vol. 15. № 1. P. 65–69.
9. Bolling C., Schuster S., Pfeiffer J. Hematological and non-gynecological malignancies in pregnancy. Treatment options, problems and challenges // Gynakologe. 2012. Vol. 45. № 12. P. 951–958.
10. Serkies K., Wegrzynowicz E., Jasem J. Paclitaxel and cisplatin chemotherapy for ovarian cancer during pregnancy: case report and review oft the literature // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 283. № 1. P. 97–100.
11. Mir O., Berveiller P., Goffinet F. et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review // Ann. Oncol. 2010. Vol. 21. № 2. P. 425–426.
12. Cardonick E., Dougherty R., Grana G. et al. Breast cancer during pregnancy: Maternal and fetal outcomes // Cancer J. 2010. Vol.16. № 1. P. 76–82.
13. Morice P., Uzan C., Gouy S. et al. Gynaecological cancers during pregnancy // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 558–569.
14. Han S.N., Kesic V.I. et al. Cancer in pregnancy: a survey of current clinical practice // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol.167. № 1. P. 18–23.
15. Kroman N., Jensen M.-B., Wohlfahrt J., Ejlertsen B. Pregnancy after treatment of breast cancer -A population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group // Acta Oncologica. 2008. Vol. 47. № 4. P. 545–549.
16. Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. № 2. P. 126–140.
17. Wunderlich P., Zophel K. Diagnostic imaging in pregnancy // Onkologe. 2012. Vol.18. № 4. P. 308–315.
18. Voulgaris E., Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and pregnancy: A comprehensive review // Surgical Oncology. 2011. Vol. 20. № 4. P. 175–185.
19. Kok R.D., de Vries M.M., Heerschap A., van den Berg P.P. Absence of harmful effects of magnetic resonance exposure at 1.5 T in utero during the third trimester of pregnancy: a follow-up study // Magn. Reson. Imaging. 2004. Vol. 22. № 6. P. 851–854.
20. Reeves M.J. et al. Neonatal cochlear function: measurement after exposure to acoustic noise during in utero MR imaging // Radiol. 2010. Vol. 257. № 3. P. 802–809.
21. Frohlich J.M., Kubik-Huch R.A. Radiographic, MR or Ultrasound Contrast Media in Pregnant or Breast-Feeding Women: What are the Key Issues? // Fortschr. Rontgenstr. 2013. Vol.185. № 1. P.13–25.
22. Takalkar A.M., Khandelwal A., Lokitz S. et al. 18F-FDG PET in Pregnancy and Fetal Radiation Dose Estimates // J. Nucl. Med. 2011. Vol. 52. № 7. P.1035–1040.
23. Luis S.A., Christie D.R., Kaminski A. et al. Pregnancy and radiotherapy: Management options for minimising risk, case series and comprehensive literature review // J. Med. Imaging Radiat. Oncol. 2009. Vol. 53. № 6. P. 559–568.
24. Stuschke M., Muller W.-U. Radiation therapy during pregnancy // Onkologe. 2012. Vol.18. № 4. P. 316–329.
25. Kal H.B., Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction // Lancet Oncol. 2005. Vol. 6. № 5. P. 328–333.
26. Amant F., Van Calsteren K. et al. Management of cancer in pregnancy // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecol. 2015. Р.1–13.
27. McGrath SE, Ring A. Chemotherapy for breast cancer in pregnancy: evidence and guidance for oncologists // Ther. Adv. Med. Oncol. 2011. Vol. 3. № 2. P. 73–83.
28. Heyns L., Van Calsteren K., Han S.N. et al. Practice Guidelines: Chemotherapy during pregnancy // Belg. J. Hematol. 2011. Vol. 2. № 3. P. 101–106.
29. Van Calsteren K., Verbesselt R., Ottevanger P. et al. Pharmacokinetics of chemotherapeutic agents in pregnancy: a preclinical and clinical study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2010. Vol. 89. № 10. P. 1338–1345.
30. Brewer M., Kueck A., Runowicz C.D. Chemotherapy in Pregnancy // Clin. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 54. № 4. P. 602–618.
31. Aviles A., Neri N., Nambo M.J. Long-term evaluation of cardiac function in children who received anthracyclines during pregnancy // Ann. Oncol. 2006. Vol.17. № 2. P. 286–288.
32. Reynoso E.E., Shephard F.A., Messner H.A. et al. Acute leukemia during pregnancy: The Toronto Leukemia Study group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agent // J. Clin. Oncol. 1987. Vol. 5. № 7. P. 1098–l106.
33. Grohard P., Akbaraly J.P., Saux M.C. et al. Transplacental passage of doxorubicin // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1989. Vol.18. P. 595–600.
34. Van Calsteren K., Hartmann D., Van Aerschot L. et al. Vinblastine and doxorubicin administration to pregnant mice affects brain development and behaviour in the offspring // Neurotoxicol. 2009. Vol. 30. P. 647–657.
35. Van Calsteren K., Verbesselt R., Devlieger R. et al. Transplacental transfer of paclitaxel, docetaxel, carboplatin, and trastuzumab in a baboon model // Int. J. Gynecol. Cancer. 2010. Vol. 20. P. 1456–1464.
36. Van Calsteren K., Verbesselt R., Beijnen J. et al. Transplacental transfer of anthracyclines, inblastine, and 4-hydroxycyclophosphamide in a baboon model // Gynecol. Oncol. 2010. Vol. 119. P.594–600.
37. Gziri M.M., Pokreisz P., De Vos R. et al. Fetal rat hearts do not display acute cardiotoxicity in response to maternal Doxorubicin treatment // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2013. Vol. 346. P. 362–369.
38. Gaillard B., Leng J.J., Grellet J. et al. Transplacental passage of epirubicin // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1995. Vol. 24. P. 63–68.
39. Schafer A.I. Teratogenic effects of antileukemia chemotherapy // Arch. Intern. Med. 1981. Vol. 141. P. 514–515.
40. Aviles A., Neri N., Nambo M.J. Hematological malignancies and pregnancy: Treat or no treat during first trimester // Int. J. Cancer. 2012. Vol.131. № 11. P. 2678–2683.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak