Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 10.10.2016 стр. 1059-1064
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Фассахов Р.С. Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов // РМЖ. 2016. №16. С. 1059-1064
Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития воспаления воздухоносных путей, до настоящего времени основной терапией для подавляющего большинства пациентов остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), дополняемые при необходимости, как правило, длительно действующими бета-2 агонистами (ДДБА) в составе комбинированных препаратов, либо другими препаратами, угнетающими воспаление воздухоносных путей. Традиционно противовоспалительная терапия – ИГКС, а также содержащие их в своем составе комбинированные препараты – назначалась в стандартных дозировках, а при необходимости купирования возникающих на фоне такой терапии симптомов бронхиальной астмы (БА) рекомендовалось использование коротко действующих бета-2-адреномиметиков. В случае их неэффективности терапия усиливалась за счет повышения дозы ИГКС, а при достижении эффекта и сохранении контроля БА на протяжении не менее чем 3 мес. снижалась (ступенчатый подход). Однако появление ДДБА с быстрым началом действия, прежде всего формотерола, привело к созданию нового режима противовоспалительной терапии, который получил название SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy). В статье представлен обзор последних клинических исследований эффективности SMART-терапии БА, включающей будесонид/формотерол в ингаляторе Турбухалер (Симбикорт).

Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные глюкокортикостероиды, длительно действующие бета-2-агонисты, SMART, Симбикорт, будесонид/формотерол.

Для цитирования: Фассахов Р.С. Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов // РМЖ. 2016. № 16. С. 1059–1064.
SMART mode of budesonide / formoterol in asthma treatment: from influence on inflammation to phenotypes therapy

Fassahov R.S.

Institute of fundamental medicine and biology of Kazan (Volga) Federal University, Kazan

Recently a significant progress in understanding the mechanisms of airway inflammation has been observed. However main therapy for the vast majority of patients is still inhaled corticosteroids (ICS) and as a rule long-acting beta-2 agonist (LABA) in combined preparations, or other drugs depressing inflammation of airways. Traditionally, anti-inflammatory therapy (ICS), as well as combined drugs with ICS, are prescribed in standard doses. Symptoms of bronchial asthma (BA) can be additionally stopped with short-acting beta-2-agonists (on demand). In case of treatment failure the increase of ICS dose was recommended. After achieving the effect and maintaining asthma control for at least 3 months, the dose can be. decreased (graded approach). However, LABA appearance with rapid onset of action, particularly formoterol, led to creation of new regime of anti-inflammatory therapy, called SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy). The paper reviews recent clinical trials on effectiveness of SMART-treatment of asthma, including budesonide/formoterol in Symbicort Turbuhaler.

Key words: bronchial asthma, inhaled corticosteroids, long-acting beta-2-agonists, SMART, Symbicort, budesonide / formoterol.

For citation: Fassahov R.S. SMART mode of budesonide / formoterol in asthma treatment: from influence on inflammation to phenotypes therapy // RMJ. 2016. № 16. P. 1059–1064.

Статья посвящена возможностям применения будесонида/формотерола в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы

    Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития воспаления воздухоносных путей (ВП), до настоящего времени основной терапией для подавляющего большинства пациентов остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), дополняемые при необходимости, как правило, длительно действующими бета-2 агонистами (ДДБА) в составе комбинированных препаратов либо другими препаратами, подавляющими воспаление ВП. 
    Терапия комбинированными препаратами, содержащими в своем составе ИГКС и ДДБА, продемонстрировала высокую клиническую эффективность как в отношении симптомов бронхиальной астмы (БА), показателей проходимости бронхов, в снижении потребности в препаратах скорой помощи, так и в значительном снижении рисков последующих обострений заболевания, в т. ч. тяжелых, что дало основание для включения этой группы препаратов в качестве средств первой линии терапии в основополагающие руководства по терапии БА, среди которых наиболее авторитетным, включая коллектив экспертов, является GINA (Global Initiative For Asthma – Глобальная инициатива по астме) [1], регулярно публикуемые пересмотры которой служат основой для создания национальных руководств и клинических рекомендаций по диагностике и лечению БА в большинстве стран мира.
    Традиционно противовоспалительная терапия – ИГКС, а также содержащие их в своем составе комбинированные препараты назначались в стандартных дозировках, с учетом фармакокинетики конкретных ИГКС и ДДБА, обычно 2 раза (реже – 1 раз) в сутки, а при необходимости купирования возникающих на фоне такой терапии симптомов БА рекомендовалось использование коротко действующих бета-2-агонистов (КДБА). В случае неэффективности терапия усиливалась за счет повышения дозы ИГКС, а при достижении эффекта и сохранении контроля БА на протяжении не менее 3-х месяцев – снижалась (ступенчатый подход). Однако появление ДДБА с быстрым началом действия, прежде всего формотерола, привело к созданию нового режима противовоспалительной терапии, который получил название SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy) [2, 3]. При этом режиме комбинированный препарат, в состав которого входит ИГКС (в классических исследованиях – будесонид) в комбинациии с формотеролом, 160/4,5 мкг, в ингаляторе Турбухалер (Симбикорт), назначается в стабильной дозировке (1 или 2 дозы в день, в зависимости от выбранной ступени терапии), но в отличие от классической схемы, при необходимости купирования возникающих на фоне постоянной терапии симптомов, назначается не КДБА, а тот же самый комбинированный препарат. Рандомизированные клинические исследования [2–5] показали высокую эффективность и безопасность такого режима терапии, что позволило включить его в рекомендации GINA пересмотра 2014 г. в терапию начиная с 3-й ступени [1]. На основании результатов последующих исследований, включая проведенные в условиях реальной клинической практики, в последней версии GINA 2016 г. применение терапии в режиме гибкого дозирования еще более конкретизировано: согласно рекомендациям ведущих экспертов, на 3-й ступени предпочтительной терапией для взрослых и подростков является сочетание низкой дозы ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающего лечения плюс КДБА при необходимости или сочетание низкой дозы ИГКС (будесонид или беклометазона дипропионат) в комбинации с формотеролом – и как средство базисной терапии, и в качестве средства скорой помощи. При этом отмечается, что «для пациентов с наличием факторов риска терапия комбинацией ИГКС/формотерол значительно уменьшает количество обострений и обеспечивает сходные уровни контроля астмы при относительно более низких дозах ИГКС по сравнению с терапией фиксированными дозами ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии или более высокими дозировками ИГКС в качестве монотерапии, с использованием КДБА по потребности в обоих последних режимах» (уровень доказательности A) [1]. 
    При назначении на 4-й ступени терапия в режиме SMART стоит уже на 1-м месте: «комбинация ИГКС в низкой дозе плюс формотерол как для поддерживающей терапии, так и в качестве средства неотложной помощи» предлагается в качестве альтернативы «средней дозе ИГКС с ДДБА в качестве поддерживающей терапии и КДБА по потребности» (GINA, 2016). Кроме этого, указывается, что для взрослых и подростков с более чем одним обострением БА в течение предыдущего года терапия в режиме SMART более эффективна, со снижением количества обострений, чем терапия фиксированными дозами ИГКС/ДДБА или более высокими дозами ИГКС (уровень доказательности А). «Терапия в этом режиме комбинацией ИГКС/формотерол может начинаться с тех же дозировок, что и при 3-й ступени, с повышением поддерживающей дозы при необходимости» [1].
    Таким образом, терапия в режиме SMART имеет четкие показания, соответствующие показаниям стандартной базисной терапии БА, и особенно предпочтительна у больных БА с повышенным риском обострений. 
    Понимание бронхиальной астмы как гетерогенного заболевания представляет новые возможности для повышения качества диагностики и позволяет индивидуализировать подход к терапии одного из наиболее распространенных обструктивных заболеваний легких. На спектр клинических проявлений и их выраженность оказывают существенное влияние различные факторы, включая основополагающие, такие как характер воспаления ВП, а также различные воздействия эндогенного и экзогенного характера – сопутствующие заболевания, склонность к обострениям, курение, неблагоприятные экологические условия и др. Отражением гетерогенности заболевания является активно разрабатываемая в настоящее время концепция о фенотипах бронхиальной астмы [6–9].
    В этой связи представляют интерес проведенные в последние годы исследования, результаты которых позволяют по-новому, с точки зрения современных представлений взглянуть на использование в лечении БА комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART.

    Влияние терапии в режиме SMART на воспаление ВП при БА
    В связи с тем что терапия в режиме SMART приводит, как правило, к снижению суммарной дозы получаемых больным ИГКС, были высказаны предположения, что в результате этого снижается контроль воспаления ВП и ремоделирования бронхов [10, 11]. 
    Однако проведенные в последние годы исследования не подтвердили этих опасений.
    В исследовании К. Takeyama et al. больных БА, перенесших в анамнезе по крайней мере 1 обострение за предшествующий год, и получающих терапию ИГКС/ДДБА, рандомизировали на 2 группы: 1-я (32 человека) получала будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день по потребности, 2-я группа – ту же поддерживающую терапию, но сальбутамол по потребности, на протяжении 48 нед. [12]. Период времени до первого обострения в группе, получающей терапию в режиме SMART, был достоверно больше, а частота легких и тяжелых обострений, равно как и использование препаратов по потребности, было существенно ниже в группе, получавшей по потребности будесонид/формотерол, по сравнению с группой, получающей сальбутамол. Кроме того, отмечено значительное снижение уровня эозинофильного катионного белка и триптазы в сыворотке крови, и количества эозинофилов и тучных клеток в мокроте в группе поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом по потребности, что позволило авторам прийти к заключению о более выраженном противовоспалительном эффекте SMART-терапии.
    В 12-месячном исследовании в реальной клинической практике сравнивали влияние терапии будесонидом/формотеролом 80/4,5 мкг через Турбухалер 2 вдоха в день и по потребности (54 пациента) и стандартной терапии (48 больных) на гиперреактивность бронхов и контроль БА [13]. К 12-му месяцу исследования уровень гиперреактивности бронхов снизился сопоставимо в сравниваемых группах, однако потребовавшаяся для этого среднесуточная доза ИГКС при SMART-терапии оказалась существенно ниже (326 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 254–399), чем в группе, получавшей стандартную терапию (798 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 721–875) (p<0,001). Показатели утренней и вечерней пиковой скорости выдоха (ПСВ) были достоверно выше в группе SMART-терапии, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), симптомы БА и уровень контроля согласно шкале контроля симптомов астмы (ACQ-5) оказались сопоставимы в сравниваемых группах. Таким образом, SMART-терапия оказалась эффективной наравне со стандартной терапией, несмотря на более чем двукратное уменьшение дозы ИГКС.
    Одним из показателей, отражающих активность эозинофильного воспаления ВП при БА, является уровень оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе, определение которого рассматривается как один из перспективных подходов к оценке эффективности терапии БА [14].
    S. Hozawa et al. [15] сравнили эффект принимаемых в течение 4-х недель 2-х комбинированных препаратов: 1) будесонид/формотерол (Симбикорт) 160/4,5 мкг 2 раза в день и по потребности и 2) новой комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 мкг 1 раз в день и сальбутамол по требованию – на различные показатели, включая уровень NO (FeNO) в выдыхаемом воздухе. Результаты исследования показали высокую клиническую и противовоспалительную эффективность для обоих режимов, но в группе получавших SMART-терапию, к окончанию исследования уровень FeNO снизился достоверно более значимо, чем в группе сравнения.
    В другом многоцентровом исследовании принимали участие 120 стероид-наивных больных c неконтролируемой БА, уровень FeNO у которых превышал 40 ppb. Пациенты были разделены на 3 группы, 1-я из которых получала будесонид/формотерол в дозе 320/9 мкг/сут и по потребности, 2-я – 640/18 мкг/сут и по потребности, пациенты 3-й группы получали только КДБА – тербуталин [16]. Показатели проходимости бронхов, количество воспалительных клеток в мокроте и уровень NO в выдыхаемом воздухе оценивали исходно, через 6 часов после первой ингаляции препаратов, а затем в динамике в условиях реальной клинической практики в течение 24 нед. Показано значимое (как минимум, двукратное) снижение уровня FeNO уже на 4-й неделе терапии и сохранявшееся на протяжении всего периода исследования, которое коррелировало с увеличением ОФВ1 и снижением ACQ-5, что можно расценивать как высокую противовоспалительную активность режима SMART в условиях реальной клинической практики.
    Таким образом, анализ проведенных исследований показывает высокую противовоспалительную активность терапии в режиме SMART, проявляющуюся как в снижении уровня маркеров эозинофильного воспаления (количества эозинофилов и тучных клеток, уровня триптазы и ECP, уровня NO в выдыхаемом воздухе), так и в снижении выраженности вызванной воспалением ВП гиперреактивности бронхов, причем на фоне более низких, по сравнению с традиционными схемами терапии, суточных доз ИГКС.
    Исследования в реальной клинической практике. Клинические рекомендации основываются на серьезной доказательной базе, которая в последнее время в обязательном порядке включает, наряду с результатами многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ), и исследования в условиях реальной клинической практики.
    Дело в том, что реальный пациент, приходящий на прием в поликлинику для подбора или коррекции терапии БА или обращающийся за неотложной помощью, серьезно отличается от отобранного по жестким критериям участника РКИ. У подавляющего большинства больных кроме БА имеются различные сопутствующие заболевания, многие пациенты курят – это далеко не полный перечень факторов исключения из РКИ. Подсчитано, что при проведении РКИ по исследованию больных с обструктивными заболеваниями легких, в связи со строгими критериями, из общего числа больных примерно 95% больных БА и 90% больных ХОБЛ не попадают в поле зрения исследователей [17].
    Помимо объективной оценки эффективности и безопасности препаратов, исследования реальной клинической практики позволяют оценить эффективность различных методов лечения, бремя болезни и стоимость лечения, а также, что немаловажно, выявить неудовлетворенные медицинские потребности пациентов. В то время как классические РКИ демонстрируют результаты лишь по достаточно узкой группе пациентов, исследования в реальной клинической практике включают пациентов из общей популяции – имеющих сопутствующие заболевания, ведущих обычный образ жизни, получающих обычное лечение – и могут давать результаты, которые не известны проводимым по правилам строгого отбора РКИ [18].
    Исследование эффективности комбинации будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и средства скорой помощи в реальной клинической практике, включая сравнение со стандартной терапией комбинацией флутиказон пропионат/сальметерол, оценивалось изначально в 4-х крупных исследованиях с участием значимого количества центров, включая РФ (EuroSMART), в которых в общей сложности приняли участие более 23 тыс. больных с астмой [19–22]. Результаты продемонстрировали, что при SMART-терапии больные достигали контроля БА, используя меньшие дозы ИГКС, чем при традиционной терапии [22], реже использовали системные ГКС [19, 22]. 
    Результаты проведенного в 8 странах Азии исследования в условиях реальной клинической практики – SMART-Asia (862 больных БА) и субанализ исследования пациентов из Китая (407 больных) продемонстрировали высокую эффективность терапии будесонидом/формотеролом (Симбикорт) в режиме единого ингалятора у больных с неконтролируемой астмой, проявившуюся в улучшении симптомов БА, снижении показателя ACQ-5, улучшения качества жизни, определяемого по опростнику AQLQ-S [23, 24].
    Авторы опубликованного в 2015 г. исследования [25] изучали эффективность SMART-режима в 12-месячном европейском наблюдательном исследовании (с включением центров в 12 странах), где больные были разделены на следующие группы: получавшие будесонид/формотерол 80/4,5 мкг, 1 доза 2 раза в день; 160/4,5 мкг 1 доза 2 раза в день; 160/4,5 мкг 2 дозы 2 раза в день (и во всех группах дополнительно по потребности). В исследование был включен в общей сложности 4581 больной БА (из них 64% женщин; средний возраст 48,4 года; дозу 80/4,5 мкг получали 119 больных; 160/4,5 мкг – 3106 больных; 2×160/4,5 мкг – 1355 больных). Среднее количество используемых доз Симбикорта в день составило 2,48 (2,11), 2,53 (2,14) и 4,27 (4,05) для 80/4,5 мкг, 160/4,5 мкг и 2×160/4,5 мкг соответственно; среди них по потребности – 0,68 (0,17), 0,73 (0,26) и 1,08 (0,45) соответственно. Комбинация будесонид/формотерол по потребности практически не использовалась в дни без симптомов, которые составили 61–66% за 12 мес. исследования, более 4-х приемов в день по потребности использовалось в среднем лишь в 0,4–2,5% дней для всех используемых режимов дозирования. Полученные авторами результаты позволили заключить, что в рутинной клинической практике все изученные дозировки комбинации будесонид/формотерол при использовании в SMART-режиме ассоциируются с высоким количеством бессимптомных дней, что демонстрирует приемлемый уровень контроля заболевания. 
    Данные о превосходстве комбинации будесонид/формотерол в режиме единого ингалятора над комбинацией флутиказона фуроат/вилантерол были получены в уже упоминавшемся выше исследовании при сравнении двух групп больных БА (по 15 человек в каждой группе), у которых не удавалось достигнуть контроля (ACQ-5>1,5) на средних дозах монотерапии ИГКС (беклометазон 800 мкг/сут, флутиказон 400 мкг/сут). Через 2 и 4 нед. терапии ACQ-5 значимо снизился в обеих группах, с достоверно лучшим показателем для группы SMART-терапии по сравнению с получавшими флутиказона фуроат/вилантерол (–0,28, p=0,02). ОФВ1 повышался в процессе терапии сопоставимо в обеих группах, но улучшение FEF25–75 среди получавших будесонид/формотерол было достоверно более значимым (+6,47%, p=0,045), равно как и потребность в использовании препаратов скорой помощи [15].
    Опасения, которые высказываются по поводу самостоятельного принятия пациентом решения об увеличении приема комбинации ИГКС/формотерол при терапии в режиме SMART, касаются главным образом передозировки. В исследовании W. Boonsawat et al. [26] изучили контроль БА и возможность передозировки в условиях реальной клинической практики у 792 пациентов с БА, получавших терапию в SMART-режиме не менее 3-х месяцев. В этом многоцентровом исследовании средняя продолжительность терапии составила 28,2 мес., причем на использование будесонида/формотерола для купирования симптомов указали лишь 22,2% участвовавших в исследовании. Средний показатель ACT (Asthma Control Test) равнялся 22,5±3,0, превысив 20 (уровень, после которого БА считается контролируемой), у 685 (86,5%) из 792 включенных в исследование пациентов (95% ДИ: 84,1–88,9). 
    Обращения за неотложной помощью составили в среднем 0,18 на пациента в год, 3,16% больных были госпитализированы по крайней мере 1 раз в год, что составило 0,39 на пациента в год. При разделении больных на пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА было показано, что при неконтролируемой БА частота госпитализаций существенно (почти в 10 раз) превышала таковую при контролируемой БА (АСТ>20) и составила 26,17 и 2,77% соответственно. 
    Средняя доза ИГКС составила 355,3±154,9 мкг/сут (95% ДИ: 344,5–366,1). Среди 792 больных с суммарным сроком наблюдения 2376 человеко-месяцев лишь 1 пациент указал на использование будесонида/формотерола суммарно более 12 доз в течение 3-х дней, что составило 0,015 дня на пациента в год (95% ДИ: 0,003–0,044), без каких-либо неблагоприятных последствий.

    SMART у больных с частыми обострениями 
    В принятой на сегодня концепции определения уровня контроля бронхиальной астмы важная роль, наряду с оценкой симптомов, отводится и категоризации рисков неблагоприятных исходов [1], среди которых на 1-м месте стоят риски обострений заболевания, а современные классификации фенотипов выделяют особый фенотип астмы с риском тяжелых обострений.
    В 24-недельном исследовании, проведенном в 4-х центрах первичной медико-санитарной помощи и одном госпитале в Новой Зеландии, 303 пациента (возраст 16–65 лет) с обострением БА были рандомизированы в соотношении 1:1, где первая группа (151 больной) получала терапию будесонидом/формотеролом в SMART-режиме (200/6 мкг по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности), вторая (152 больных) – в стандартном режиме (будесонид/формотерол в той же дозировке и сальбутамол 100 мкг 1–2 вдоха по потребности) [27]. Первичной точкой являлся процент участников хотя бы c 1 эпизодом частого (более 8 ингаляций будесонида/формотерола или 16 доз сальбутамола по потребности) применения препаратов по потребности.
    Существенных различий между группами по основной конечной точке не выявлено: доля больных с частым использованием препаратов по потребности среди получавших терапию в режиме SMART и стандартную терапию составило 84 (56%) против 68 (45%) соответственно (относительный риск (ОР) 1,24; 95% ДИ: 0,99–1,56; р=0,058), однако количество дней с частым использованием было существенно ниже в группе SMART-режима: в среднем 5,1 дня в группе сравнения. Суммарная средняя суточная доза ИГКС была выше у получавших терапию в SMART-режиме – 943,5 мкг/сут будесонида против 684,3 мкг/сут будесонида, р=0,006), однако терапия единым ингалятором привела почти к двукратному снижению потребности в системном приеме ГКС: в среднем 77,5 мг преднизолона против 126, 6 мг преднизолона в группе сравнения. 
    Одним из важных результатов явилось то, что у больных, получавших терапию в режиме SMART, за период исследования развилось существенно меньше тяжелых обострений БА – 35 против 66 в группе сравнения (р=0,004), что позволило авторам рекомендовать режим SMART как предпочтительный для взрослых пациентов с риском тяжелых обострений БА. 

    SMART у курящих больных БА 
    Одним из факторов, ухудшающих прогноз течения астмы, увеличивающих риск обострений, а также вероятность развития необратимой обструкции и снижения эффективности противовоспалительной терапии БА, является курение [1]. При этом исследования показывают, что в Европе среди страдающих астмой курят более трети (39%) больных [28], а количество курящих среди больных БА в США составляет 21% [29]. Ситуация приобретает парадоксальный характер в возрастной группе 18–35 лет: по данным американских исследователей, процент курящих среди больных БА здесь значительно выше, чем среди контингента не страдающего астмой – 27,6 и 20,4% соответственно [30]. Именно курение является одним из ведущих факторов в формировании фенотипа БА с необратимой обструкцией.
    Изучение эффективности терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и по потребности было проведено в рамках уже упоминавшегося выше открытого рандомизированного 6-месячного исследования, сравнивающего применение двух различных дозировок будесонида/формотерола в режиме SMART у больных с сохраняющимися, несмотря на терапию ИГКС или ИГКС/ДДБА, симптомами БА (EuroSMART) [31].
    Среди включенных в исследование 8424 больных БА была выделена группа (886 человек) курящих пациентов моложе 40 лет, а также пациенты старше 40 лет со сроком курения не более 10 пачко-лет, которых сравнивали с подобранной группой некурящих больных со сходными характеристиками. Исходно у курящих пациентов были выявлены более низкие показатели ПСВ после приема бронхолитика, а также худшие показатели обратимости ПСВ, курящие пациенты чаще пользовались препаратами скорой помощи. При сравнении оценивали количество тяжелых обострений, а также контроль БА по показателям ACQ-5 по сравнению с исходным. 
    Через 6 мес. терапии количество тяжелых обострений существенно снизилось, но в сравниваемых группах практически не различалось: 48 среди курящих и 47 среди некурящих. Сравнение среднего времени до первого тяжелого обострения также не выявило различий в исследуемых группах. Изменение ACQ-5 было выражено значительнее в группе некурящих больных БА, чем в группе курящих. При сопоставлении двух используемых режимов поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом (Симбикорт Турбухалер) было показано, что в режиме 2 дозы (по 160/4,5 мкг) 2 раза в день срок до первого тяжелого обострения был значительно продолжительнее, чем в режиме 1 доза 2 раза в день, у курящих пациентов в отличии от некурящих. У курящих больных БА снижение показателя ACQ-5, симптомы астмы, а также использование препарата по потребности и ночные пробуждения, связанные с БА, были также более выражены среди получавших 4 дозы (2 ингаляции 2 раза в день) по сравнению с получавшими 1 дозу 2 раза в день. 
    Терапия в режиме двух сравниваемых дозировок хорошо переносилась, при этом различия по частоте серьезных нежелательных явлений между курящими и некурящими больными отсутствовали.
    Среди неблагоприятных последствий курения для течения БА выделяют увеличение риска обострений, в том числе тяжелых. Эффективность терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART изучили J. Pichler et al. [32]. Был проведен вторичный анализ открытого 24-недельного рандомизированного исследования 303 взрослых больных БА с высоким риском обострений, получавших будесонид/формотерол по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности, и больных, получавших аналогичную дозировку будесонида/формотерола и сальбутамол в дозировке 100 мкг 1–2 раза в день) по потребности. По отношению к курению больные были разделены на 3 группы: курящие (59 человек), бросившие курить (97) и никогда не курившие (147). Результаты исследования показали, что количество больных с тяжелыми обострениями было ниже в группе получавших терапию в режиме SMART (ОР 0,45; 95% ДИ: 0,26–0,77; р=0,004), на основании чего авторы пришли к заключению, что терапия в режиме SMART является предпочтительной для больных с высоким риском обострений вне зависимости от отношения к курению. Вывод: терапия в режиме SMART эффективно улучшает симптоматику БА и, что особенно важно, достоверно снижает риск последующих обострений, в т. ч. тяжелых, у курящих пациентов, относящихся к группе риска по этому признаку.
    Таким образом, анализ последних исследований показывает, что терапия c использованием комбинации будесонид/формотерол (Симбикорт) в режиме SMARТ эффективно подавляет воспаление ВП у больных БА, что приводит в условиях реальной клинической практики к уменьшению симптомов бронхиальной астмы и снижению количества обострений, а также улучшению качества жизни, в т. ч. у пациентов из групп риска. 
Литература
1. http://ginasthma.org/2016-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/.
2. O'Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P. et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol. 171(2). P. 129–136.
3. Rabe K.F., Atienza T., Magyar P. et al. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomized controlled, double-blind study // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 744–753.
4. Bousquet J., Boulet L.P., Peters M.J. et al. Budesonide/formoterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/fluticasone // Respir. Med. 2007. Vol. 101. P. 2437–2446.
5. Kuna P., Peters M.J., Manjra A.I. et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations // Int. J. Clin. Pract. 2007. Vol. 61. P. 725–736.
6. Lockey R.F. Asthma phenotypes: an approach to the diagnosis and treatment of asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. Vol. 2. P. 682–685.
7. Lötvall J. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 127. P. 355–360.
8. Wenzel SE Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. // Nature Medicine. 2012. Vol. 18(5). P. 716–725.
9. Siroux V., Basagan X., Boudier A. et al. Identifying adult asthma phenotypes using a clustering approach // Eur Respir J. 2011. Vol. 38. P. 310–317.
10. Pavord I.D., Jeffery P.K., Qiu Y. et al. Airway inflammation in patients with asthma with high-fixed or low-fixed plus as-needed budesonide/formoterol // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 123. P. 1083–1089.
11. Chapman K.R., Barnes N.C., Greening AP Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal // Thorax. 2010. Vol. 65. P. 747–752. doi:10.1136/thx.2009.128504.
12. Takeyama K., Kondo M., Tagaya E. et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in moderate-to-severe asthma: effects on eosinophilic airway inflammation // Allergy Asthma Proc. 2014. Vol. 2. P. 141–147. doi: 10.2500/aap.2014.35.3729.
13. Riemersma R.A., Postma D., van der Molena T. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in primary care asthma management: effects on bronchial hyperresponsiveness and asthma control // Prim Care Respir J. 2012. Vol. 21(1). P. 50–56.
14. Raed A. Dweik, Peter B. Boggs, Serpil C. Erzurum et al. An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications // Am J Respir Crit Care Med. 2011. Vol. 184. P. 602–615. doi:10.1164/rccm.912011ST.
15. Hozawa S., Terada M., Haruta Y., Hozawa M. Comparison of early effects of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy with fluticasone furoate/vilanterol for asthma patients requiring step-up from inhaled corticosteroid monotherapy // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2016. Vol. 37. P. 15–23.
16. Lin C.H., Hsu J.Y., Hsiao Y.H. et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in asthma control: Acute, dose-related effects and real-life effectiveness // Respirology. 2015. Vol. 20. P. 264–272. doi: 10.1111/resp.12425.
17. Herland K., Akselsen J.P., Skjonsberg O.H. et al. How representative are clinical study patients with asthmaor COPD for a larger “real life” population of patientswith obstructive lung disease? // Respir Med. 2005. Vol. 99. P. 11–19.
18. Price D., Brusselle G., Roche N., Freeman D., Chisholm A. Real-world research and its importance in respiratory medicine // Breathe. 2015. Vol. 11(1). P. 26–38.
19. Vogelmeier C., D'Urzo A., Pauwels R. et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26. P. 819–828.
20. Demoly P., Louis R., Soes-Petersen U. et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus conventional best practice // Respir. Med. 2009. Vol. 103. P. 1623–1632.
21. Aubier M., Buhl R., Ekstrom T. et al. Comparison of two twice-daily doses of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy // Eur. Respir. J. 2010. Vol. 36. P. 524–530.
22. Stallberg B., Naya I., Ekelund J. et al. Follow-up programme for patients using Symbicort® Turbuhaler® maintenance and reliever therapy in real-world clinical practice // Prim. Care Respir. J. 2013. Vol. 22. A11.
23. Zhong N., Lin J., Mehta P. et al. Real-life effectiveness of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in asthma patients across Asia: SMARTASIA study // BMC Pulmonary Medicine. 2013. Vol. 3. Р. 13–22.
24. Lin J., Tang Y., Xiu Q. et al. Real-life effectiveness of budesonide/formoterol therapy in asthma: A subanalysis of the SMARTASIA study // Allergy Asthma Proc. 2016. Vol. 37(1). P. 7–34. doi: 10.2500/aap.2016.37.3910.
25. Ställberg B., Naya I., Ekelund J., Eckerwall G. Real-life use of budesonide/formoterol in clinical practice: a 12-month follow-up assessment in a multi-national study of asthma patients established on single-inhaler maintenance and reliever therapy // International J of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2015.Vol. 53(6). P. 447–455.
26. Boonsawat W., Thinkhamrop B. Role of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: a pragmatic study // Asian Pac J Allergy Immunol. 2014. Vol. 32. P. 60–165.
27. Patel M., Pichler P., Pritchard A. at al. Efficacy and safety of maintenance and reliever combination budesonide–formoterol inhaler in patients with asthma at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial // Lancet Resp Med. 2013. Vol. 1(1). P. 32–42.
28. Partridge M.R., Dal Negro R.W., Olivieri D. Understanding patients with asthma and COPD: insights from a European study // Prim Care Respir J. 2011. Vol. 20(3). P. 315–323.
29. Centers for Disease Control and Prevention. Asthma/Data and Surveillance/Tables and Graphs Accessed 5 September 2014.
30. Eisner M., Yellin E., Trupin L., Blanc P. Asthma and smoking status in a population-based study of California adults // Public Health Reports. 2001. Vol. 116. P. 48–157.
31. Schayck O., Haughney J., Aubier M. et al. Do asthmatic smokers benefit as much as non-smokers on budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy? Results of an open label study // Respiratory Medicine. 2012. Vol. 106. P. 189–196.
32. Pichler J., Patel M., Reddel H. Effect of smoking status on the efficacy of the SMART regimen in high risk asthma // Respirology. 2016. Vol. 21. P. 858–866.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak