string(5) "35107"

    Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития воспаления воздухоносных путей (ВП), до настоящего времени основной терапией для подавляющего большинства пациентов остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), дополняемые при необходимости, как правило, длительно действующими бета-2 агонистами (ДДБА) в составе комбинированных препаратов либо другими препаратами, подавляющими воспаление ВП. 
    Терапия комбинированными препаратами, содержащими в своем составе ИГКС и ДДБА, продемонстрировала высокую клиническую эффективность как в отношении симптомов бронхиальной астмы (БА), показателей проходимости бронхов, в снижении потребности в препаратах скорой помощи, так и в значительном снижении рисков последующих обострений заболевания, в т. ч. тяжелых, что дало основание для включения этой группы препаратов в качестве средств первой линии терапии в основополагающие руководства по терапии БА, среди которых наиболее авторитетным, включая коллектив экспертов, является GINA (Global Initiative For Asthma – Глобальная инициатива по астме) [1], регулярно публикуемые пересмотры которой служат основой для создания национальных руководств и клинических рекомендаций по диагностике и лечению БА в большинстве стран мира.
    Традиционно противовоспалительная терапия – ИГКС, а также содержащие их в своем составе комбинированные препараты назначались в стандартных дозировках, с учетом фармакокинетики конкретных ИГКС и ДДБА, обычно 2 раза (реже – 1 раз) в сутки, а при необходимости купирования возникающих на фоне такой терапии симптомов БА рекомендовалось использование коротко действующих бета-2-агонистов (КДБА). В случае неэффективности терапия усиливалась за счет повышения дозы ИГКС, а при достижении эффекта и сохранении контроля БА на протяжении не менее 3-х месяцев – снижалась (ступенчатый подход). Однако появление ДДБА с быстрым началом действия, прежде всего формотерола, привело к созданию нового режима противовоспалительной терапии, который получил название SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy) [2, 3]. При этом режиме комбинированный препарат, в состав которого входит ИГКС (в классических исследованиях – будесонид) в комбинациии с формотеролом, 160/4,5 мкг, в ингаляторе Турбухалер (Симбикорт), назначается в стабильной дозировке (1 или 2 дозы в день, в зависимости от выбранной ступени терапии), но в отличие от классической схемы, при необходимости купирования возникающих на фоне постоянной терапии симптомов, назначается не КДБА, а тот же самый комбинированный препарат. Рандомизированные клинические исследования [2–5] показали высокую эффективность и безопасность такого режима терапии, что позволило включить его в рекомендации GINA пересмотра 2014 г. в терапию начиная с 3-й ступени [1]. На основании результатов последующих исследований, включая проведенные в условиях реальной клинической практики, в последней версии GINA 2016 г. применение терапии в режиме гибкого дозирования еще более конкретизировано: согласно рекомендациям ведущих экспертов, на 3-й ступени предпочтительной терапией для взрослых и подростков является сочетание низкой дозы ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающего лечения плюс КДБА при необходимости или сочетание низкой дозы ИГКС (будесонид или беклометазона дипропионат) в комбинации с формотеролом – и как средство базисной терапии, и в качестве средства скорой помощи. При этом отмечается, что «для пациентов с наличием факторов риска терапия комбинацией ИГКС/формотерол значительно уменьшает количество обострений и обеспечивает сходные уровни контроля астмы при относительно более низких дозах ИГКС по сравнению с терапией фиксированными дозами ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии или более высокими дозировками ИГКС в качестве монотерапии, с использованием КДБА по потребности в обоих последних режимах» (уровень доказательности A) [1]. 
    При назначении на 4-й ступени терапия в режиме SMART стоит уже на 1-м месте: «комбинация ИГКС в низкой дозе плюс формотерол как для поддерживающей терапии, так и в качестве средства неотложной помощи» предлагается в качестве альтернативы «средней дозе ИГКС с ДДБА в качестве поддерживающей терапии и КДБА по потребности» (GINA, 2016). Кроме этого, указывается, что для взрослых и подростков с более чем одним обострением БА в течение предыдущего года терапия в режиме SMART более эффективна, со снижением количества обострений, чем терапия фиксированными дозами ИГКС/ДДБА или более высокими дозами ИГКС (уровень доказательности А). «Терапия в этом режиме комбинацией ИГКС/формотерол может начинаться с тех же дозировок, что и при 3-й ступени, с повышением поддерживающей дозы при необходимости» [1].
    Таким образом, терапия в режиме SMART имеет четкие показания, соответствующие показаниям стандартной базисной терапии БА, и особенно предпочтительна у больных БА с повышенным риском обострений. 
    Понимание бронхиальной астмы как гетерогенного заболевания представляет новые возможности для повышения качества диагностики и позволяет индивидуализировать подход к терапии одного из наиболее распространенных обструктивных заболеваний легких. На спектр клинических проявлений и их выраженность оказывают существенное влияние различные факторы, включая основополагающие, такие как характер воспаления ВП, а также различные воздействия эндогенного и экзогенного характера – сопутствующие заболевания, склонность к обострениям, курение, неблагоприятные экологические условия и др. Отражением гетерогенности заболевания является активно разрабатываемая в настоящее время концепция о фенотипах бронхиальной астмы [6–9].
    В этой связи представляют интерес проведенные в последние годы исследования, результаты которых позволяют по-новому, с точки зрения современных представлений взглянуть на использование в лечении БА комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART.

    Влияние терапии в режиме SMART на воспаление ВП при БА
    В связи с тем что терапия в режиме SMART приводит, как правило, к снижению суммарной дозы получаемых больным ИГКС, были высказаны предположения, что в результате этого снижается контроль воспаления ВП и ремоделирования бронхов [10, 11]. 
    Однако проведенные в последние годы исследования не подтвердили этих опасений.
    В исследовании К. Takeyama et al. больных БА, перенесших в анамнезе по крайней мере 1 обострение за предшествующий год, и получающих терапию ИГКС/ДДБА, рандомизировали на 2 группы: 1-я (32 человека) получала будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день по потребности, 2-я группа – ту же поддерживающую терапию, но сальбутамол по потребности, на протяжении 48 нед. [12]. Период времени до первого обострения в группе, получающей терапию в режиме SMART, был достоверно больше, а частота легких и тяжелых обострений, равно как и использование препаратов по потребности, было существенно ниже в группе, получавшей по потребности будесонид/формотерол, по сравнению с группой, получающей сальбутамол. Кроме того, отмечено значительное снижение уровня эозинофильного катионного белка и триптазы в сыворотке крови, и количества эозинофилов и тучных клеток в мокроте в группе поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом по потребности, что позволило авторам прийти к заключению о более выраженном противовоспалительном эффекте SMART-терапии.
    В 12-месячном исследовании в реальной клинической практике сравнивали влияние терапии будесонидом/формотеролом 80/4,5 мкг через Турбухалер 2 вдоха в день и по потребности (54 пациента) и стандартной терапии (48 больных) на гиперреактивность бронхов и контроль БА [13]. К 12-му месяцу исследования уровень гиперреактивности бронхов снизился сопоставимо в сравниваемых группах, однако потребовавшаяся для этого среднесуточная доза ИГКС при SMART-терапии оказалась существенно ниже (326 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 254–399), чем в группе, получавшей стандартную терапию (798 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 721–875) (p<0,001). Показатели утренней и вечерней пиковой скорости выдоха (ПСВ) были достоверно выше в группе SMART-терапии, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), симптомы БА и уровень контроля согласно шкале контроля симптомов астмы (ACQ-5) оказались сопоставимы в сравниваемых группах. Таким образом, SMART-терапия оказалась эффективной наравне со стандартной терапией, несмотря на более чем двукратное уменьшение дозы ИГКС.
    Одним из показателей, отражающих активность эозинофильного воспаления ВП при БА, является уровень оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе, определение которого рассматривается как один из перспективных подходов к оценке эффективности терапии БА [14].
    S. Hozawa et al. [15] сравнили эффект принимаемых в течение 4-х недель 2-х комбинированных препаратов: 1) будесонид/формотерол (Симбикорт) 160/4,5 мкг 2 раза в день и по потребности и 2) новой комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 мкг 1 раз в день и сальбутамол по требованию – на различные показатели, включая уровень NO (FeNO) в выдыхаемом воздухе. Результаты исследования показали высокую клиническую и противовоспалительную эффективность для обоих режимов, но в группе получавших SMART-терапию, к окончанию исследования уровень FeNO снизился достоверно более значимо, чем в группе сравнения.
    В другом многоцентровом исследовании принимали участие 120 стероид-наивных больных c неконтролируемой БА, уровень FeNO у которых превышал 40 ppb. Пациенты были разделены на 3 группы, 1-я из которых получала будесонид/формотерол в дозе 320/9 мкг/сут и по потребности, 2-я – 640/18 мкг/сут и по потребности, пациенты 3-й группы получали только КДБА – тербуталин [16]. Показатели проходимости бронхов, количество воспалительных клеток в мокроте и уровень NO в выдыхаемом воздухе оценивали исходно, через 6 часов после первой ингаляции препаратов, а затем в динамике в условиях реальной клинической практики в течение 24 нед. Показано значимое (как минимум, двукратное) снижение уровня FeNO уже на 4-й неделе терапии и сохранявшееся на протяжении всего периода исследования, которое коррелировало с увеличением ОФВ1 и снижением ACQ-5, что можно расценивать как высокую противовоспалительную активность режима SMART в условиях реальной клинической практики.
    Таким образом, анализ проведенных исследований показывает высокую противовоспалительную активность терапии в режиме SMART, проявляющуюся как в снижении уровня маркеров эозинофильного воспаления (количества эозинофилов и тучных клеток, уровня триптазы и ECP, уровня NO в выдыхаемом воздухе), так и в снижении выраженности вызванной воспалением ВП гиперреактивности бронхов, причем на фоне более низких, по сравнению с традиционными схемами терапии, суточных доз ИГКС.
    Исследования в реальной клинической практике. Клинические рекомендации основываются на серьезной доказательной базе, которая в последнее время в обязательном порядке включает, наряду с результатами многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ), и исследования в условиях реальной клинической практики.
    Дело в том, что реальный пациент, приходящий на прием в поликлинику для подбора или коррекции терапии БА или обращающийся за неотложной помощью, серьезно отличается от отобранного по жестким критериям участника РКИ. У подавляющего большинства больных кроме БА имеются различные сопутствующие заболевания, многие пациенты курят – это далеко не полный перечень факторов исключения из РКИ. Подсчитано, что при проведении РКИ по исследованию больных с обструктивными заболеваниями легких, в связи со строгими критериями, из общего числа больных примерно 95% больных БА и 90% больных ХОБЛ не попадают в поле зрения исследователей [17].
    Помимо объективной оценки эффективности и безопасности препаратов, исследования реальной клинической практики позволяют оценить эффективность различных методов лечения, бремя болезни и стоимость лечения, а также, что немаловажно, выявить неудовлетворенные медицинские потребности пациентов. В то время как классические РКИ демонстрируют результаты лишь по достаточно узкой группе пациентов, исследования в реальной клинической практике включают пациентов из общей популяции – имеющих сопутствующие заболевания, ведущих обычный образ жизни, получающих обычное лечение – и могут давать результаты, которые не известны проводимым по правилам строгого отбора РКИ [18].
    Исследование эффективности комбинации будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и средства скорой помощи в реальной клинической практике, включая сравнение со стандартной терапией комбинацией флутиказон пропионат/сальметерол, оценивалось изначально в 4-х крупных исследованиях с участием значимого количества центров, включая РФ (EuroSMART), в которых в общей сложности приняли участие более 23 тыс. больных с астмой [19–22]. Результаты продемонстрировали, что при SMART-терапии больные достигали контроля БА, используя меньшие дозы ИГКС, чем при традиционной терапии [22], реже использовали системные ГКС [19, 22]. 
    Результаты проведенного в 8 странах Азии исследования в условиях реальной клинической практики – SMART-Asia (862 больных БА) и субанализ исследования пациентов из Китая (407 больных) продемонстрировали высокую эффективность терапии будесонидом/формотеролом (Симбикорт) в режиме единого ингалятора у больных с неконтролируемой астмой, проявившуюся в улучшении симптомов БА, снижении показателя ACQ-5, улучшения качества жизни, определяемого по опростнику AQLQ-S [23, 24].
    Авторы опубликованного в 2015 г. исследования [25] изучали эффективность SMART-режима в 12-месячном европейском наблюдательном исследовании (с включением центров в 12 странах), где больные были разделены на следующие группы: получавшие будесонид/формотерол 80/4,5 мкг, 1 доза 2 раза в день; 160/4,5 мкг 1 доза 2 раза в день; 160/4,5 мкг 2 дозы 2 раза в день (и во всех группах дополнительно по потребности). В исследование был включен в общей сложности 4581 больной БА (из них 64% женщин; средний возраст 48,4 года; дозу 80/4,5 мкг получали 119 больных; 160/4,5 мкг – 3106 больных; 2×160/4,5 мкг – 1355 больных). Среднее количество используемых доз Симбикорта в день составило 2,48 (2,11), 2,53 (2,14) и 4,27 (4,05) для 80/4,5 мкг, 160/4,5 мкг и 2×160/4,5 мкг соответственно; среди них по потребности – 0,68 (0,17), 0,73 (0,26) и 1,08 (0,45) соответственно. Комбинация будесонид/формотерол по потребности практически не использовалась в дни без симптомов, которые составили 61–66% за 12 мес. исследования, более 4-х приемов в день по потребности использовалось в среднем лишь в 0,4–2,5% дней для всех используемых режимов дозирования. Полученные авторами результаты позволили заключить, что в рутинной клинической практике все изученные дозировки комбинации будесонид/формотерол при использовании в SMART-режиме ассоциируются с высоким количеством бессимптомных дней, что демонстрирует приемлемый уровень контроля заболевания. 
    Данные о превосходстве комбинации будесонид/формотерол в режиме единого ингалятора над комбинацией флутиказона фуроат/вилантерол были получены в уже упоминавшемся выше исследовании при сравнении двух групп больных БА (по 15 человек в каждой группе), у которых не удавалось достигнуть контроля (ACQ-5>1,5) на средних дозах монотерапии ИГКС (беклометазон 800 мкг/сут, флутиказон 400 мкг/сут). Через 2 и 4 нед. терапии ACQ-5 значимо снизился в обеих группах, с достоверно лучшим показателем для группы SMART-терапии по сравнению с получавшими флутиказона фуроат/вилантерол (–0,28, p=0,02). ОФВ1 повышался в процессе терапии сопоставимо в обеих группах, но улучшение FEF25–75 среди получавших будесонид/формотерол было достоверно более значимым (+6,47%, p=0,045), равно как и потребность в использовании препаратов скорой помощи [15].
    Опасения, которые высказываются по поводу самостоятельного принятия пациентом решения об увеличении приема комбинации ИГКС/формотерол при терапии в режиме SMART, касаются главным образом передозировки. В исследовании W. Boonsawat et al. [26] изучили контроль БА и возможность передозировки в условиях реальной клинической практики у 792 пациентов с БА, получавших терапию в SMART-режиме не менее 3-х месяцев. В этом многоцентровом исследовании средняя продолжительность терапии составила 28,2 мес., причем на использование будесонида/формотерола для купирования симптомов указали лишь 22,2% участвовавших в исследовании. Средний показатель ACT (Asthma Control Test) равнялся 22,5±3,0, превысив 20 (уровень, после которого БА считается контролируемой), у 685 (86,5%) из 792 включенных в исследование пациентов (95% ДИ: 84,1–88,9). 
    Обращения за неотложной помощью составили в среднем 0,18 на пациента в год, 3,16% больных были госпитализированы по крайней мере 1 раз в год, что составило 0,39 на пациента в год. При разделении больных на пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА было показано, что при неконтролируемой БА частота госпитализаций существенно (почти в 10 раз) превышала таковую при контролируемой БА (АСТ>20) и составила 26,17 и 2,77% соответственно. 
    Средняя доза ИГКС составила 355,3±154,9 мкг/сут (95% ДИ: 344,5–366,1). Среди 792 больных с суммарным сроком наблюдения 2376 человеко-месяцев лишь 1 пациент указал на использование будесонида/формотерола суммарно более 12 доз в течение 3-х дней, что составило 0,015 дня на пациента в год (95% ДИ: 0,003–0,044), без каких-либо неблагоприятных последствий.

    SMART у больных с частыми обострениями 
    В принятой на сегодня концепции определения уровня контроля бронхиальной астмы важная роль, наряду с оценкой симптомов, отводится и категоризации рисков неблагоприятных исходов [1], среди которых на 1-м месте стоят риски обострений заболевания, а современные классификации фенотипов выделяют особый фенотип астмы с риском тяжелых обострений.
    В 24-недельном исследовании, проведенном в 4-х центрах первичной медико-санитарной помощи и одном госпитале в Новой Зеландии, 303 пациента (возраст 16–65 лет) с обострением БА были рандомизированы в соотношении 1:1, где первая группа (151 больной) получала терапию будесонидом/формотеролом в SMART-режиме (200/6 мкг по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности), вторая (152 больных) – в стандартном режиме (будесонид/формотерол в той же дозировке и сальбутамол 100 мкг 1–2 вдоха по потребности) [27]. Первичной точкой являлся процент участников хотя бы c 1 эпизодом частого (более 8 ингаляций будесонида/формотерола или 16 доз сальбутамола по потребности) применения препаратов по потребности.
    Существенных различий между группами по основной конечной точке не выявлено: доля больных с частым использованием препаратов по потребности среди получавших терапию в режиме SMART и стандартную терапию составило 84 (56%) против 68 (45%) соответственно (относительный риск (ОР) 1,24; 95% ДИ: 0,99–1,56; р=0,058), однако количество дней с частым использованием было существенно ниже в группе SMART-режима: в среднем 5,1 дня в группе сравнения. Суммарная средняя суточная доза ИГКС была выше у получавших терапию в SMART-режиме – 943,5 мкг/сут будесонида против 684,3 мкг/сут будесонида, р=0,006), однако терапия единым ингалятором привела почти к двукратному снижению потребности в системном приеме ГКС: в среднем 77,5 мг преднизолона против 126, 6 мг преднизолона в группе сравнения. 
    Одним из важных результатов явилось то, что у больных, получавших терапию в режиме SMART, за период исследования развилось существенно меньше тяжелых обострений БА – 35 против 66 в группе сравнения (р=0,004), что позволило авторам рекомендовать режим SMART как предпочтительный для взрослых пациентов с риском тяжелых обострений БА. 

    SMART у курящих больных БА 
    Одним из факторов, ухудшающих прогноз течения астмы, увеличивающих риск обострений, а также вероятность развития необратимой обструкции и снижения эффективности противовоспалительной терапии БА, является курение [1]. При этом исследования показывают, что в Европе среди страдающих астмой курят более трети (39%) больных [28], а количество курящих среди больных БА в США составляет 21% [29]. Ситуация приобретает парадоксальный характер в возрастной группе 18–35 лет: по данным американских исследователей, процент курящих среди больных БА здесь значительно выше, чем среди контингента не страдающего астмой – 27,6 и 20,4% соответственно [30]. Именно курение является одним из ведущих факторов в формировании фенотипа БА с необратимой обструкцией.
    Изучение эффективности терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и по потребности было проведено в рамках уже упоминавшегося выше открытого рандомизированного 6-месячного исследования, сравнивающего применение двух различных дозировок будесонида/формотерола в режиме SMART у больных с сохраняющимися, несмотря на терапию ИГКС или ИГКС/ДДБА, симптомами БА (EuroSMART) [31].
    Среди включенных в исследование 8424 больных БА была выделена группа (886 человек) курящих пациентов моложе 40 лет, а также пациенты старше 40 лет со сроком курения не более 10 пачко-лет, которых сравнивали с подобранной группой некурящих больных со сходными характеристиками. Исходно у курящих пациентов были выявлены более низкие показатели ПСВ после приема бронхолитика, а также худшие показатели обратимости ПСВ, курящие пациенты чаще пользовались препаратами скорой помощи. При сравнении оценивали количество тяжелых обострений, а также контроль БА по показателям ACQ-5 по сравнению с исходным. 
    Через 6 мес. терапии количество тяжелых обострений существенно снизилось, но в сравниваемых группах практически не различалось: 48 среди курящих и 47 среди некурящих. Сравнение среднего времени до первого тяжелого обострения также не выявило различий в исследуемых группах. Изменение ACQ-5 было выражено значительнее в группе некурящих больных БА, чем в группе курящих. При сопоставлении двух используемых режимов поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом (Симбикорт Турбухалер) было показано, что в режиме 2 дозы (по 160/4,5 мкг) 2 раза в день срок до первого тяжелого обострения был значительно продолжительнее, чем в режиме 1 доза 2 раза в день, у курящих пациентов в отличии от некурящих. У курящих больных БА снижение показателя ACQ-5, симптомы астмы, а также использование препарата по потребности и ночные пробуждения, связанные с БА, были также более выражены среди получавших 4 дозы (2 ингаляции 2 раза в день) по сравнению с получавшими 1 дозу 2 раза в день. 
    Терапия в режиме двух сравниваемых дозировок хорошо переносилась, при этом различия по частоте серьезных нежелательных явлений между курящими и некурящими больными отсутствовали.
    Среди неблагоприятных последствий курения для течения БА выделяют увеличение риска обострений, в том числе тяжелых. Эффективность терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART изучили J. Pichler et al. [32]. Был проведен вторичный анализ открытого 24-недельного рандомизированного исследования 303 взрослых больных БА с высоким риском обострений, получавших будесонид/формотерол по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности, и больных, получавших аналогичную дозировку будесонида/формотерола и сальбутамол в дозировке 100 мкг 1–2 раза в день) по потребности. По отношению к курению больные были разделены на 3 группы: курящие (59 человек), бросившие курить (97) и никогда не курившие (147). Результаты исследования показали, что количество больных с тяжелыми обострениями было ниже в группе получавших терапию в режиме SMART (ОР 0,45; 95% ДИ: 0,26–0,77; р=0,004), на основании чего авторы пришли к заключению, что терапия в режиме SMART является предпочтительной для больных с высоким риском обострений вне зависимости от отношения к курению. Вывод: терапия в режиме SMART эффективно улучшает симптоматику БА и, что особенно важно, достоверно снижает риск последующих обострений, в т. ч. тяжелых, у курящих пациентов, относящихся к группе риска по этому признаку.
    Таким образом, анализ последних исследований показывает, что терапия c использованием комбинации будесонид/формотерол (Симбикорт) в режиме SMARТ эффективно подавляет воспаление ВП у больных БА, что приводит в условиях реальной клинической практики к уменьшению симптомов бронхиальной астмы и снижению количества обострений, а также улучшению качества жизни, в т. ч. у пациентов из групп риска.