.gif)
В России число зарегистрированных больных из года в год остается на прежнем уровне, что связано с недостаточным уровнем диагностики. В 2007 г. было зарегистрировано 2,4 млн больных ХОБЛ, при этом количество реально больных людей в 11 раз выше официальных данных. Приблизительно каждый 3-й больной ХОБЛ имеет среднюю (31%) либо легкую (29%) степень тяжести болезни, а каждый 5-й – тяжелую (23%) либо очень тяжелую (17%) степень. Широкое распространение и неблагоприятное течение ХОБЛ обусловлены рядом причин, в частности, тем, что в России до 70% взрослого населения курят. Всe более широкое распространение получает курение среди женщин, детей и подростков. Россия входит в число стран с очень высоким уровнем табакокурения [10].
ХОБЛ – патология, требующая проведения непрерывной пожизненной поддерживающей терапии, без которой не только увеличивается частота обострений, ухудшается общее состояние пациента и снижается его качество жизни (КЖ), но и существенно повышается риск смерти.
С ХОБЛ нужно и можно бороться. Существуют диагностические, лечебные и реабилитационные мероприятия, способные уменьшить симптомы болезни, замедлить ее прогрессирование и улучшить КЖ пациентов.
Однако практикующим врачам хорошо известно, что серьезными препятствиями на пути к эффективному лечению хронических заболеваний являются невысокая приверженность пациентов к лечению и несоблюдение назначенной врачом схемы терапии. Пациенты с ХОБЛ – не исключение, и рано или поздно многие из них прекращают регулярно принимать препараты для базисной терапии или вовсе отказываются от их приема.
ХОБЛ можно определить как диффузное воспалительное поражение бронхиального дерева с вовлечением в процесс всех морфологических структур бронхов, имеющее прогрессирующее течение и характеризующееся нарушением слизеобразующей и дренирующей функции бронхов, что проявляется кашлем, отделением мокроты и одышкой. Под воздействием экзогенных и эндогенных факторов возникает ряд патологических процессов в бронхиальном дереве. Изменяются структурно-функциональные свойства слизистой оболочки и подслизистого слоя бронхов, что выражается в гиперплазии и гиперфункции бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи и изменении еe свойств. Слизистый секрет становится густым и вязким, что приводит к нарушению в системе мукоцилиарного транспорта. Изменение мукоцилиарного транспорта и воспалительный отeк при ХОБЛ приводят к нарушению бронхиальной проходимости и формируют наряду с бронхоспазмом так называемый обратимый компонент бронхиальной обструкции. Синдром бронхиальной обструкции утяжеляет течение заболевания, приводит к нарушению вентиляции и газообмена, что характеризуется снижением объeма форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) [2].
Долгое время воспаление рассматривалось как важный защитный механизм. Однако такой взгляд на воспаление всe чаще подвергается сомнению. Подтверждением отрицательного воздействия воспаления на дыхательные пути служит развитие бронхиальной обструкции, когда отeк, гиперсекреция слизи, изменение свойств секрета приводят к нарушению мукоцилиарного клиренса и бронхоспазму.
Запуск, регуляция и проявление всех симптомов являются следствием воздействия многочисленных (около 50) медиаторов воспаления. Основными из них являются: гистамин, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины (PG) и лейкотриены (LT)) и цитокины, среди которых фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) – один из наиболее мощных провоспалительных цитокинов. Цитокины – это полипептиды, секретируемые лимфоцитами, фагоцитами и макрофагами в ответ на инфекционный или иммунопатологический процесс и участвующие в различных фазах воспалительной реакции. При воспалении происходит вовлечение в процесс новых клеток (главную роль в этом играют факторы хемотаксиса), которые вновь высвобождают провоспалительные вещества, что приводит к дальнейшему развитию воспаления.
Гистамин содержится в тучных клетках и базофилах. Он вызывает сужение бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, стимулирует секрецию слизи и способствует хемотаксису эозинофилов. Действие гистамина на клетки-мишени достаточно сложное и происходит с участием 2-х типов мембранных рецепторов: Н1- и Н2–гистаминовых рецепторов.
ФАТ образуется из клеточных фосфолипидов и обладает многогранным действием, в т. ч. способствует воспалительной инфильтрации, хемотаксису эозинофилов, вызывает спазм бронхов и гиперплазию гладкой мускулатуры.
Арахидоновая кислота синтезируется из фосфолипидов мембран активированных клеток под воздействием фермента фосфолипазы А2. Продуктами превращения арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути являются PG и тромбоксаны (ТX), PGF2, PGD2 и ТХВ2 – бронхоконстрикторы, а PGD2 увеличивает сосудистую проницаемость, причeм в 30 раз активнее, чем гистамин. Продуктами превращения арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути являются LТ. LТС4, LTD4 и LТЕ4 также вызывают сужение бронхов, повышают сосудистую проницаемость и секрецию слизи, увеличивают синтез ФАТ, стимулируют высвобождение цитокинов, а LТВ4 – это и хемоаттрактант для эозинофилов и нейтрофилов, которые играют особую роль в воспалении. Нейтрофилы выделяют в избытке протеолитические ферменты и оксиданты, которые повреждают паренхиму лeгких и инактивируют ингибиторы протеиназ, что приводит к разрушению протеолитическими ферментами эластической ткани лeгких. В свою очередь, белки, образующиеся при разрушении эластина, коллагена и других компонентов интерстиция лeгких, привлекают новые нейтрофилы (возникает новый круг повреждения), которые поддерживают хронизацию процесса и приводят к формированию необратимого компонента бронхиальной обструкции.
В связи с указанными обстоятельствами необходимо раннее проведение противовоспалительной терапии у больных ХОБЛ. Первостепенной задачей является воздействие на совокупность процессов, приводящих к развитию и становлению воспаления, а также к его многообразным проявлениям раньше, чем они приведут к необратимым нарушениям дыхания. Такая возможность открывается с появлением новых противовоспалительных препаратов.
До настоящего времени широко используются 2 группы противовоспалительных препаратов: кортикостероиды (КС) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Механизм противовоспалительного действия КС связан с их способностью стимулировать синтез белка, который блокирует активность фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению образования PG, ТХ и LT. КС оказывают выраженное противовоспалительное действие, но способность активизировать инфекционную флору и значительные побочные иммунные, метаболические, эндокринные и катаболические эффекты КС ограничивают их применение. Влияние НПВП на воспалительный процесс связано с ингибированием активности циклооксигеназы в метаболизме арахидоновой кислоты, что приводит к уменьшению синтеза PG и ТХ, обладающих провоспалительным, гипертермическим и альгогенным эффектами. С другой стороны, вследствие переориентации путей метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается синтез LT, что может проявляться бронхоспазмом, развитием аллергических реакций и раздражением слизистой оболочки желудка и в лечении ХОБЛ крайне нежелательно.
В 2014 г. появился новый противовоспалительный препарат – фенспирид (Эладон), который по химическому строению и фармакологическим свойствам отличается и от КС, и от НПВП. По химической структуре он представляет собой диазоспиродеканон, обладает противовоспалительными свойствами, отличными от таковых у классических противовоспалительных препаратов. Фенспирид влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, но точкой его приложения является не циклооксигеназа, а фосфолипаза А2, что, на первый взгляд, может сближать его с КС. Однако фенспирид влияет непосредственно на поступление в клетку кальция, регулирующего активность фосфолипазы А2, в то время как КС изменяют активность этого фермента, стимулируя синтез белка-ингибитора. При ингибировании активности фосфолипазы А2 фенспиридом уменьшается синтез не только PG, но и LT, и таким образом он оказывает противовоспалительное действие (рис. 1). Фенспирид не вызывает побочных эффектов, свойственных КС и НПВП, но, в отличие от НПВП, не обладает ни болеутоляющим, ни жаропонижающим действием.
Противовоспалительное действие фенспирида не ограничивается влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты. Он обладает широким спектром фармакологической активности, включающим в себя регуляцию других медиаторов воспаления, в т. ч. таких как цитокины и гистамин. Из всех цитокинов, участвующих в воспалении, фенспирид в наибольшей степени ингибирует ФНО. Фенспирид снижает миграцию клеток воспаления за счeт уменьшения образования факторов хемотаксиса; блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, оказывая противоотeчное действие. Фенспирид ингибирует α1-адренорецепторы, через которые стимулируется секреция вязкой слизи. В целом это реализуется в уменьшении воспаления дыхательных путей. Вместе с тем блокада α1-адренорецепторов при передозировке препарата может привести к снижению АД и рефлекторной тахикардии. Но главным действием фенспирида является его тропизм в отношении дыхательной системы. Под влиянием фенспирида уменьшаются степень обструкции дыхательных путей и количество выделяемой мокроты, что связано с уменьшением образования и выделения секрета (муколитическим и отхаркивающим действием фенспирид не обладает) [18, 22].
Фенспирид, обладающий многофакторным механизмом действия и возможностью воздействия непосредственно на патогенетические звенья бронхолегочной патологии, может оказать положительное влияние на пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ как в стабильном состоянии, так и при обострении. В связи с этим изучалось влияние фенспирида на течение обострений и/или их профилактику при длительном лечении в стабильном состоянии. В ряде клинических исследований был продемонстрирован положительный эффект его использования [1, 9, 13, 16–20, 23, 25–27].
Особого внимания заслуживают результаты изучения клинической эффективности фенспирида, полученные при проведении двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, выполнявшегося в 11 медицинских центрах на 212 больных ХОБЛ [14]. У всех включeнных в исследование больных (средний возраст – 60 лет) были признаки ХОБЛ (кашель и выделение мокроты не менее 3 мес. в году на протяжении по меньшей мере 2 лет). У всех больных были синдром бронхиальной обструкции (ОФВ1 35–80% от должного уровня) и выраженная гипоксемия (РаО2 60–80 мм рт. ст., у 67 больных – 60–70 мм рт. ст.). В начале исследования больные были разделены на 2 однородные группы по 106 человек в каждой, одна из которых получала фенспирид по 1 таблетке (80 мг) 2 р./сут в течение 6 мес. Вторая группа получала плацебо ежедневно по 2 таблетки. Если до включения в исследование больные регулярно принимали симпатомиметики или теофиллин, то они продолжали приeм этих препаратов.
Опрос, общий осмотр, клинический и биохимический анализы крови, функциональные дыхательные пробы и определение содержания газов в крови проводили в начале исследования, а также спустя 3 и 6 мес. Улучшение состояния больных, получавших фенспирид, наблюдали уже через 3 мес. После 6 мес. приeма фенспирида интенсивность кашля и объем выделяемой мокроты значительно уменьшились, а величина ОФВ1 достоверно увеличилась (в среднем на 200 мл) по сравнению с контрольной группой, где отмечено, напротив, снижение ОФВ1 (в среднем на 70 мл), свидетельствующее о прогрессировании болезни. У больных получавших фенспирид, наблюдали заметное повышение уровня РаО2, тогда как в контрольной группе отмечено ухудшение параметров газообмена. Достоверное увеличение газометрических показателей зафиксировано в группе больных (67 человек), у которых начальные показатели были минимальными. Повышение РаО2 связывается с уменьшением бронхиальной обструкции и, как следствие, с улучшением альвеолярной вентиляции.
Частота и характер нежелательных побочных эффектов существенно не различались в обеих группах. Среди больных, получавших фенспирид, побочные эффекты отмечены у 16 больных (у 10 – диспептические расстройства, у 1 – кожный зуд и у 4 – сухость во рту), в контрольной группе такие эффекты отмечены у 14 больных (у 11 – диспептические расстройства, у 2 – кожный зуд и у 1 – головная боль).
Результаты исследования свидетельствуют о том, что фенспирид может быть использован для эффективного лечения больных ХОБЛ. Фенспирид обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
Более четверти века тому назад группа из 20 больных хроническими бронхопневмопатиями применяла в течение 15 дней фенспирид орально и в/м. Проводили мониторинг состояния функции внешнего дыхания (ФВД) и газов крови в исходном состоянии, на 5-, 10- и 15-й дни. Было установлено прогрессирующее достоверное улучшение показателей жизненной емкости легких, ОФВ1, остаточного объема. Это объясняли как противовоспалительными свойствами препарата, так и прямым антибронхоспастическим действием. Была отмечена прекрасная клиническая переносимость фенспирида при его оральном и в/м применении [15]. Это была первая публикация, показавшая эффективность фенспирида при ХОБЛ. Спустя 2 года было проведено клиническое изучение фенспирида (инъекционная форма и таблетки 80 мг с замедленным высвобождением) у пациентов с хронической бронхолегочной патологией гиперсекреторного типа. Интересные результаты были обнаружены в 20 случаях из 37, но иногда эффект был отсроченным. Среди пациентов было значительное число лиц с выраженной гиперсекрецией. Эффективность фенспирида была доказана (8 случаев из 11). Исследование показало, что при долговременной терапии фенспиридом, которая хорошо переносилась, может быть достигнут успех в лечении пациентов с преобладающими признаками бронхиальной гиперэкссудации [17].
В открытом сравнительном исследовании, проведенном во Франции, было установлено, что при лечении в течение 20 дней хронического бронхита фенспирид был более эффективен в отношении прекращения кашля, уменьшения одышки и физикальных признаков, чем протеолитические ферменты и бальзамы. Авторы уже тогда отмечали, что препарат предупреждает развитие обострений заболевания [22]. В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что терапия фенспиридом больных ХОБЛ в течение 6 мес. приводила к достоверному увеличению бронхиальной проходимости, снижению потребности в применении теофиллина и симпатомиметиков [14]. В плацебо-контролируемом исследовании фенспирид показал высокую эффективность при терапии обострения ХОБЛ в сочетании с амоксициллином/клавулановой кислотой. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование было проведено в 7 центрах. В него были включены больные обоего пола в возрасте до 80 лет. Все больные имели ХОБЛ и признаки бронхиальной инфекции, проявлявшиеся как минимум двумя из трех критериев по Anthonisen. В обеих группах применяли амоксицилин + клавулановую кислоту 500/125 мг 3 р./сут, а в основной – фенспирид 80 мг 3 р./сут, в контрольной – плацебо. На 11-й день откашливание прекратилось в 39 и 32% случаев, кашель – в 44 и 16%, аускультативные признаки вернулись к норме у 83 и 47% соответственно. Авторы заключили, что фенспирид обеспечивал более раннее клиническое улучшение [21].
В Главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко (г. Москва) было проведено открытое исследование эффективности и безопасности применения фенспирида в течение 3–12 мес. у больных ХОБЛ средней тяжести течения вне обострения. В период применения фенспирида ни в одном случае не было обострения ХОБЛ. При оценке состояния к 12-му мес. наблюдения произошло достоверное улучшение как клинических, лабораторных, эндоскопических и функциональных показателей, так и показателей КЖ (применялась анкета госпиталя Св. Георгия) [1]. В том же году влияние фенспирида на течение обострения ХОБЛ было изучено у 30 больных. Препарат назначали 2 р./сут в течение 3 мес. К концу лечения кашель и отделение мокроты прекратились, одышка уменьшилась. Улучшились показатели ФВД, особенно у пациентов со смешанным типом нарушений с преобладанием рестрикции [6].
Сотрудники Центрального НИИ туберкулеза РАМН отмечали выраженный клинический эффект фенспирида при ХОБЛ 1-й стадии, а также положительное влияние препарата на ОФВ [7]. У пациентов, получавших фенспирид, выявлено статистически значимое снижение уровня ФНО-α в сыворотке крови и мокроте, а также интерлейкина-8 (ИЛ-8) в мокроте [4]. Оценка эффективности и безопасности применения фенспирида в клинике ХОБЛ была предметом изысканий сотрудников Казанского медицинского университета. Проведенное 3-месячное рандомизированное открытое сравнительное исследование показало, что современная комплексная терапия ХОБЛ позволяет реально управлять клиническими симптомами и функциональными данными, улучшать КЖ этих пациентов. Использование фенспирида в лечении больных ХОБЛ потенцировало улучшение параметров форсированного выдоха, нормализацию СОЭ, достоверно улучшало КЖ, оцененное по методике, рекомендованной ВОЗ, – WHOQOL-100 [3].
В 12 центрах Польши было проведено 6-месячное рандомизированное мультицентровое плацебо-контролируемое исследование эффективности фенспирида при ХОБЛ. Показатели кашля, качества и количества мокроты значительно улучшились в группе, получавшей фенспирид. Значительное различие между группами наблюдалось в количестве эпизодов обострений и их продолжительности. Количество отмеченных побочных эффектов не различалось между группами [25].
Группа исследователей во главе с Е.И. Шмелевым применяла фенспирид в течение 6 мес. в качестве средства противовоспалительной терапии. У больных ХОБЛ 1-й стадии отмечен существенный прирост ОФВ1, подтвержденный увеличением толерантности физической нагрузки на 17,3%, а при 2-й стадии была заметна тенденция к увеличению этих показателей. Авторы заключили, что фенспирид – средство, которое может замедлить прогрессирование ХОБЛ [12]. Проведенное в 7 российских центрах открытое сравнительное рандомизированное мультицентровое исследование эффективности стандартной терапии ХОБЛ (ипратропия бромид и сальбутамол) в сравнении с сочетанием этого лечения с фенспиридом показало, что у получавших фенспирид достоверно уменьшился кашель (р=0,004), снизилась потребность в сальбутамоле (р=0,023), увеличился ОФВ1 (р=0,012), число и длительность обострений были меньше. КЖ этих больных достоверно улучшилось по всем показателям. Число побочных эффектов при использовании фенспирида по сравнению с таковым при применении стандартной терапии не увеличивалось. Полученные результаты подтвердили целесообразность систематического использования фенспирида как средства базисной терапии больных стабильной ХОБЛ 2-й стадии [10, 11].
В комплексном исследовании фенспирида при ХОБЛ оценивали основные клинические симптомы в баллах, ФВД, данные бронхоскопии, лабораторные показатели воспаления, антиоксидантного статуса, КЖ, проводили цитологическое и цитохимическое исследование индуцированной мокроты. При обострении ХОБЛ терапия фенспиридом оказывала раннее и отчетливое противокашлевое, муколитическое действие, сопровождалась уменьшением обструкции, интенсивности воспаления в бронхах, достоверным снижением содержания С-реактивного белка, уменьшением цитоза в индуцированной мокроте, процентного содержания нейтрофилов (р<0,01) и повышением в них уровня лизосомально-катионных белков (р<0,01), увеличением содержания общих антиоксидантов в сыворотке крови (у 46,2% больных по сравнению с 26,3% в группе традиционной терапии). Длительное (в течение 3 мес.) лечение фенспиридом обеспечивало у больных ХОБЛ дальнейшую положительную динамику клинико-лабораторных показателей воспаления, данных цитологического и цитохимического исследования индуцированной мокроты [8].
Отечественные и зарубежные авторы все чаще включают фенспирид в рекомендации по лечению ХОБЛ. Так, Л.И. Дворецкий [5] отметил, что в последнее время арсенал медикаментозной терапии больных ХОБЛ пополнился препаратом фенспирид, который обладает противовоспалительными свойствами и оказывает бронхолитический эффект за счет различных механизмов (папавериноподобное действие, муколитический эффект, антагонизм к гистаминовым H1-рецепторам, снижение продукции ряда провоспалительных цитокинов).
Заключение. Анализ литературы показал, что фенспирид является эффективным и безопасным противовоспалительным препаратом с оригинальным комплексным механизмом действия. Фенспирид продемонстрировал противовоспалительный эффект, который заключается в уменьшении степени воспаления бронхов, уровня маркеров воспаления (нейтрофилов, ФНО-α, ИЛ-8). Это позволяет рекомендовать его для широкого применения в амбулаторной практике при лечении воспалительных заболеваний респираторного тракта.
При появлении на отечественном рынке фенспирида Эладон (российский производитель «Вертекс») терапия препаратом стала более доступной для пациента.
Литература
1. Безлепко А.В. Опыт длительного применения эреспала при лечении больных хроническим обструктивным бронхитом. 2002. www.pulmonology.ru.
2. Бердников Н.Г., Малыдева Н.А., Цой А.Н. Место фенспирида в фармакотерапии респираторных заболеваний // Consilium Medicum. 2007. Т. 10. № 12. С. 64–69.
3. Визель А.А., Визель И.Ю., Рюмина Е.С, Гурылева М.Э. Оценка клинико-функционального состояния и качества жизни больных хронической обструктивной болезнью легких до и после комплексной медикаментозной терапии в амбулаторных условиях // Пульмонология. 2004. № 1. С. 60–67.
4. Волкова Л.И., Будкова А.А., Филонова Н.Н. и др. Эффективность дополнительной противовоспалительной терапии эреспалом при хроническом обструктивном и необструктивном бронхите // Тep. apx. 2004. № 76.
5. Дворецкий Л.И. Обострение хронического бронхита: алгоритм диагностики и схемы терапии // Инфекции и антимикроб. химиотерапия. 2001. № 1 (6). http:.wwwconsil-ium-medicum.com/media/infektion/01_06/183.shtml.
6. Кириченко А.А., Шабанова Т.М. Опыт лечения фенспиридом больных хроническим обструктивным бронхитом // Тep. apx. 2002. № 8. С. 52–55.
7. Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия больных при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2003. № 2. С. 111–116.
8. Федорова Т.А., Эккерт Н.В., Чернеховская Н.Е. и др. Возможности противовоспалительной терапии больных хронической обструктивной болезнью легких // Клин. мед. 2005. № 83 (7). С. 24–29.
9. Чернеховская Н.Е, Ярема И.В. Хронические обструктивные заболевания легких. М.: Петит, 1998.
10. Чучалин А.Г., Шмелев Е.И., Овчаренко С.И. и др. Эффективность фенспирида у больных хронической обструктивной болезнью легких // Consilium Medicum. 2005. № 7 (10). http:.www.consilium-medicum.com/media/consili-um/05_10/857.shtml.
11. Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия фенспиридом больных хронической обструктивной болезнью легких // Consilium Medicum.2005. № 7 (4). http:.wwwconsilium-medicum.com/media/consilium/05_04/311.shtml.
12. Шмелев Е.И., Овчаренко С.И., Цой А.Н. и др. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. 2005. № 5. С. 93–101.
13. Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия фенспиридом больных хронической обструктивной болезнью легких // Consilium Medicum. Пульмонология. 2008. С. 35–39.
14. Akoun G., Arnaud F., Blanchon F. et al. Effect of fenspiride on airway function and blood gases in stable COPD patients // Eur. Respir. Rev. 1991. Vol. 1 (2). Р. 51–65.
15. Cascella D., Raffl G.B., Caudarella R. et al. Functional respiratory and blood gas analytical studies of the effects of fenspiride, in oral and intramuscular administration, in chronic bronchopneumopathic subjects// Minerva. Med. 1979. Vol. 70 (54). Р. 3715–3719.
16. Chodorowski Z., Sein Anand J., Korolkiewicz R. Acute intoxication with fenspiride // Przegl Lek. 2004. Vol. 61 (4). Р. 435–436.
17. De Labarthe В., Gosset X., Dourmap С. et al. Activity and safety of fenspiride in bronchial hyperexudation // Sem. Hop. 1979. Vol. 55 (33-34). Р. 1549–1552.
18. Evard Y., Kato G. еt al. Fenspiride and inflammation in experimental pharmacology // Eur. Resp. Rev. 1991. Vol. 1 (Rev. 2). Р. 93–100.
19. Girard В., Naline E., Crambes O. et al. Pre-andpostjunctional inhibitory effects offenspiride on guinea-pig bronchi // Eur Resp J. 1997. Vol. 10 (5). Р. 1015–1020.
20. Lima M.C.R., Hatmi M., Martins M.A. et al. Mediators of inflammation and antagonism of experimental pleurisy in the rat by fenspiride. //. Rhinology. 1988. Vol. 4 (suppl). Р. 87–95.
21. Lirsac В., Benezet O., Dansin E. et al. Evaluation and symptomatic treatment of surinfectious exacerbations of COPD: preliminary study of antibiotic treatment combined with fenspiride (Pneumorel 80 mg) versus placebo // Rev. Pneumol. Clin. 2000. Vol. 56 (1). Р. 17–24.
22. Olivieri D., Blasi A., Pezza A. A controlled clinical study of Pneumorel Retard tablets in the treatment of chronic bronchitis // Sem. Hop. 1979. Vol. 55 (17-18). Р. 931–934.
23. Olivieri D., Del Donno M. Efficacy offenspiride on mucocilliary transport. Double-blind with placebo trial // Bull Eur Physiopatol Respir. 1987. Vol. 23 (suppl.12).
24. Oliveri D., Del Donno М., Etude de Faction du fenspiride (pneumorel 80 mg) sur la clairance mucociliare chez le bronchitique chronique // J. Intern. Med. 1987. Vol. 96. Р. 395–398.
25. Pirozynski М., Skucha W., Slominski M. etal. The efficacy of fenspiride on the number of exacerbations and the time of first exacerbation in patients with chronic bronchitis // Pol. Merkuriusz Lek. 2005. Vol. 19 (110). Р. 139–143.
26. Plusa T., Nawacka D. Efficacy and tolerance offenspiride in adult patients with acute respiratory tract infections // Pol MerkuriuszLek. 1998. Vol. 5 (30). Р. 368–371.
27. Sozzani P., Cambon C., Frisach M.F. et al. Fenspiride inhibits phosphatidyl inositol hydrolysis in mouse inflammatory macrofages // Eur Resp J. 1993; Vol. 6 (suppl. 17). Р. 3055–3076.
28. Volkova L.I., Budkova A.A., Filonova N.N. et al. Efficacy of supplemental anti-inflammatory therapy with fenspiride in chronic obstructive and nonobstructive bronchitis // Clin Drug Investig. 2005. Vol. 25 (4). Р. 257–264.
