Современный подход к выбору терапии бронхиальной астмы: от понимания клинических фенотипов к практическим аспектам

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 25.11.2013 стр. 1452
Рубрика: Болезни дыхательных путей

Для цитирования: Курбачева О.М., Павлова К.С., Козулина И.Е. Современный подход к выбору терапии бронхиальной астмы: от понимания клинических фенотипов к практическим аспектам // РМЖ. 2013. №29. С. 1452

Введение Проблемы лечения больных бронхиальной астмой (БА) на сегодняшний день остаются в центре внимания практикующих врачей, фармацевтов, эпидемиологов, экономистов. БА является одним из самых распространенных хронических заболеваний. Как свидетельствуют популяционные исследования, около 5% населения земного шара страдают от астмы. В некоторых регионах этот показатель значительно выше. БА не только ухудшает качество жизни пациентов, но и может привести к смертельному исходу. В 2008 г. из 57 млн смертей 36 млн (63%) пришлось на долю неинфекционных хронических заболеваний, включая хронические респираторные заболевания [1].

Введение
Проблемы лечения больных бронхиальной астмой (БА) на сегодняшний день остаются в центре внимания практикующих врачей, фармацевтов, эпидемиологов, экономистов. БА является одним из самых распространенных хронических заболеваний. Как свидетельствуют популяционные исследования, около 5% населения земного шара страдают от астмы. В некоторых регионах этот показатель значительно выше. БА не только ухудшает качество жизни пациентов, но и может привести к смертельному исходу. В 2008 г. из 57 млн смертей 36 млн (63%) пришлось на долю неинфекционных хронических заболеваний, включая хронические респираторные заболевания [1].
В среднем распространенность БА в мире колеблется в пределах 1–18%. По России этот показатель составляет 5,6–7,3% для взрослого населения и 5,6–12,1% у детей. Дебют БА в возрасте до 14 лет почти в 2 раза выше у мальчиков, чем у девочек [2]. В мире распространенность текущих проявлений свистящего дыхания увеличивается на 0,03% в год у детей 13–14 лет и уменьшается на 0,07% в год у детей 6–7 лет. В г. Москве в период с 1993 по 2002 г. зафиксирован рост почти в 2,5 раза распространенности текущих клинических проявлений БА, особенно ночных симптомов [3].
Наличие БА значительно влияет на качество жизни больных. В зависимости от активности астмы изменяется и привычный ритм их жизни. В период обострения или при отсутствии контроля над заболеванием снижаются физическая и умственная активность пациента, частота занятий спортом, увеличивается число дней нетрудоспособности или пропусков занятий в школе, что значительно отражается на повседневной активности и детей, и взрослых. Более того, это накладывает отпечаток и на психическое состояние болеющих, особенно детей. Страх перед возникновением бронхоспазма может послужить причиной отказа от занятий любимым делом или любимым видом спорта, а также, зачастую неоправданно, увеличивает частоту приема препаратов неотложной помощи. В связи с этим главная задача врача – своевременно и правильно диагностировать заболевание, определить его фенотип, степень тяжести течения и подобрать такую терапию, которая поможет пациенту жить с астмой, не отказываясь от привычного образа жизни.
Частые обострения и недостаточный контроль БА не только ухудшают качество жизни пациентов, но и увеличивают экономические затраты (стационарное и амбулаторное лечение, дополнительные больничные листы). Поэтому задачей исследователей является разработка новых препаратов, улучшающих качество контроля БА.
Немного истории
Одним из первых ученых, описавших клинические проявления астмы, был Гиппократ (460–377 гг. до н.э.), впервые введший этот термин во врачебный обиход. В трудах «о внутренних страданиях» говорится, что приступы астмы носят спастический характер, среди причин болезни – холод и сырость. Позднее Аретей (III–II вв. до н.э.) выделил 2 формы астмы: сердечную и бронхиальную. Работами Аретея и Галена, попытавшихся экспериментально изучить причину возникновения заболевания дыхательных путей, завершилось изучение БА в античный период медицины. Возобновилось изучение БА в эпоху Возрождения. В это время известным было имя итальянского врача Джероламо Кардано (1501–1576), вылечившего от БА английского епископа. Кардано рекомендовал диету, физические упражнения и замену пуховой перины, на которой спал епископ [1, 4].
Большой вклад в изучение астмы внес бельгийский врач Гельмонт (1577–1644), впервые описавший приступы удушья, возникающие при вдыхании домашней пыли и употреблении в пищу рыбы. Он также предположил, что причину развития патологического процесса нужно искать в бронхах. Только через 100 лет его мысль нашла продолжение в работах Хантера (1750). БА как самостоятельное заболевание выделили во 2-й половине XVII в. (Wills, 1682). Из-за отсутствия представлений о природе заболевания ее назвали эссенциальной астмой.
Немалый вклад в изучение БА внесли и российские ученые: М.П. Мудров (1826), Г.И. Сокольский (1838), которому принадлежит классическое описание клинических признаков БА, С.П. Боткин (1887), описавший катаральную и рефлекторную астму, А. Родосский (1863), выделивший идиопатическую астму.
Труссо (1862), Ромберг, Бирмер обосновали конвульсивный (бронхоспастический) механизм удушья. Траубе предполагал, что в основе БА лежит острый катар бронхов. В следующем веке это понятие легло в основу Консенсуса крупнейших экспертов ВОЗ в Бетесде (1992) и Брюсселе (1992), оценивших воспаление слизистых дыхательных путей в качестве главного звена патогенеза формирования гиперреактивности бронхов.
 В начале XX в. уже появились рефлекторная, интоксикационная и анафилактическая теории БА. Лейден (еще в 1868 г.) описал открытые им кристаллы (Шарко – Лейдена) и высказал идею, что они вызывают механическое раздражение бронхов, а Куршман связывал найденные им странные спирали (спирали Куршмана) с закупоркой мелких бронхов. Существовал еще ряд наблюдений, связанных с влиянием неврогенного фона, паразитарных инфекций, рефлекторным характером развития бронхоспазма. И все-таки большинство ученых склонялись к теории спастической БА, подчеркивая влияние воспалительных изменений слизистых оболочек в качестве рефлекторного раздражения вагуса [1, 4].
Как уже говорилось, немалая роль в развитии изучения БА принадлежит российским ученым. А.Д. Адо и П.К. Булатов (1969) выдвинули постулат, согласно которому БА является самостоятельным хроническим рецидивирующим заболеванием инфекционной и неинфекционной (атопической) этиологии. В основе БА лежит сенсибилизация, а основным клиническим признаком является удушье вследствие бронхоспазма, гиперсекреции и отека слизистой оболочки бронхов. Ими была предложена клинико-патогенетическая классификация БА. Согласно этой классификации выделяли предастму, астму 1-й стадии с различными степенями тяжести и 2-й стадии, сопровождающуюся необратимыми изменениями легочной ткани, возникшими на фоне хронических заболеваний с повреждением целостности тканей легкого. Г.Б. Федосеев (1984) определял БА как самостоятельное хроническое рецидивирующее заболевание, в основе патогенеза которого лежит измененная реактивность бронхов, обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или/и неспецифическими механизмами, а основным клиническим признаком является приступ удушья вследствие бронхоспазма, гиперсекреции слизи и отека слизистой оболочки бронхов. Им была предложена классификация на основании патогенетических механизмов, тяжести и фазы заболевания. Теории развития БА, выдвинутые А.Д. Адо и Г.Б. Федосеевым, до сих пор не утратили актуальности [1, 4].
Зависимость клинических
особенностей течения бронхиальной астмы от фенотипов и эндотипов
На сегодняшний день БА рассматривают как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в основе которого лежат гиперреактивность бронхов, воспаление и обструкция дыхательных путей, обратимая спонтанно или под действием медикаментов. Это сложное, многокомпонентное заболевание также характеризуется различными фенотипами. Фенотипическая разница отражается на характере естественного течения, тяжести, риске нежелательных исходов и ответе на проводимую терапию [2, 5].
В воспалительный процесс вовлекается множество клеток: тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты (Th2), макрофаги, нейтрофилы, которые активируются и вырабатывают медиаторы воспаления. На сегодняшний день известно более 100 различных медиаторов воспаления, среди которых выделяют хемокины, цистеиниловые лейко­триены, цитокины, гистамин, окись азота, простагландин D2. В результате воспалительного процесса и действия медиаторов возникают гиперплазия бокаловидных клеток и бокаловидных желез подслизистого слоя, гиперплазия и гипертрофия гладкой мускулатуры, увеличение васкуляризации подслизистого слоя, накопление коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и субэпителиальный фиброз [1, 6]. Развивается бронхиальная гиперреактивность, приводящая к повышенной чувствительности бронхов в ответ на триггерное воздействие.
Астму рассматривают как гетерогенное заболевание, чем объясняют различие клинических форм, степеней тяжести, степени ответа на применяемую терапию. На сегодняшний день фенотипирование астмы проводят на основании клинических признаков, генетических и биологических маркеров. Однако единого взгляда на деление астмы по фенотипам до сих пор нет. При делении учитывают клинические и морфологические характеристики, значимые триггеры, ответ на терапию, наличие сопутствующей патологии. При оценке длительности и тяжести заболевания выделяют астму с ранним дебютом (с детского возраста) и с поздним, астму с частыми обострениями, с фиксированной обструкцией, астму тяжелого течения. Также выделяют астму атопическую, обращая внимание на ключевую роль IgE-зависимой аллергической реакции в патогенезе этого фенотипа, и неатопическую, в развитии которой участвуют иные механизмы. Оценивая триггеры, влияющие на течение астмы, выделяют вирус-индуцированную, чувствительную к ацетилсалициловой кислоте, астму физического усилия, астму, ассоциированную с курением, ожирением, гастроэзофагеальным рефлюксом, астму с ночным обструктивным апноэ. У одного пациента можно наблюдать сочетание разных фенотипов, кроме того, со временем один фенотип может переходить в другой. Значительное влияние на течение и трансформацию фенотипов оказывают психические особенности пациента (фобические, ипохондрические, истерические, депрессивные состояния), которые также могут способствовать развитию резистентности к лечению или торпидному течению БА [1, 7].
На основании генетических факторов, способствующих развитию астмы, проводят генетическое деление по фенотипам. Среди известных на сегодняшний день как минимум 50 генов выделяют главные гены, гены-модификаторы и гены-кандидаты [8–10]. Выделены гены, ответственные за развитие атопии, гиперреактивности бронхов, определяющие степень ответа на терапию. Выделены хромосомные регионы, такие как 6p22.3–p21.1, ответственные за развитие гиперреактивности бронхов, 5q11.2–q14.3 и 6pter–p22.3, определяющие концентрацию общего IgE, 3p22.1–q22.1 и 17p12–q24.3, определяющие положительный кожный тест [8, 11]. Но преобладающей ассоциации среди выделенных регионов нет. Вероятно, этим объясняются гетерогенность заболевания и вариабельность течения.
Гены, ответственные за развитие атопии или гуморального иммунного ответа, локализованы в участках хромосомы 5q24–33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (интерлейкин-4 (IL-4), IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие IgE-опосредованных реакций немедленного типа [8, 12]. H. Mitsuyasu et al. было доложено о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. Замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β–субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), в 17% случаев приводит к развитию БА [13]. Но по результатам подобных исследований, проведенных в Италии и Японии, такой закономерности выявлено не было. Продукт ADRβ2 (гена β2-адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Доказано влияние полиморфизма гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющего повышенную вероятность развития тяжелой БА. У гомозиготных больных с таким вариантом гена быстро теряется чувствительность к β2–агонистам и требуется переход на гормональную терапию. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 – к генам бронхиальной гиперреактивности [14]. Взаимодействие различных генов атопии определяет характер течения БА. Наличие у пациента генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (основных молекул Th2 ответа), увеличивает риск развития БА более чем в 2,5 раза по сравнению с пациентами, имеющими только 1 ген.
На сегодняшний день высказано предположение об аутоиммунном характере развития эндогенной астмы. Считают, что ее развитие может быть обусловлено наличием аутоантител к эпителиальному антигену и дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены, в ответ на которые вырабатываются специфические аутоантитела [15]. Недавно описана субпопуляция T-хелперов, названная Th17, предположительно ответственная за развитие аутоиммунных заболеваний. У больных БА в слюне определяется повышение концентрации IL-17, который является эффекторным цитокином, продуцируемым Th17 клетками [15]. В 2009 г. обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА.
Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 г. был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА.
В развитии патологического процесса при БА принимают участие белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков, так называемые гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1) [16]. И.С. Сардаряном исследованы фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензинпревращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Доказано, что ассоциация генотипов GSTT1GSTM1 в 5 раз увеличивает риск развития БА у детей по сравнению с общей популяцией. При наличии функционально активного генотипа GSTT1+GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом II по гену АСЕ у детей риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной [17].
Результаты генетического фенотипирования, как уже упоминалось, позволяют объяснить вариативность и клинические особенности течения болезни, различную чувствительность к терапии. Однако для практической деятельности эти данные не имеют существенного значения. Более значимым в данном случае будет деление по фенотипам на основании биологических особенностей. При этом оцениваются преобладающий тип воспаления, биологические маркеры. Так, выделяют эозинофильный, агранулоцитарный (при котором выделяются только резидентные клетки) и смешанный подтипы.
Наиболее изученным на сегодняшний день является эозинофильный фенотип. Он встречается практически у 50% взрослых, страдающих БА. Такой тип связан с развитием эозинофильной инфильтрации в очаге воспаления, активацией эозинофилов и выбросом медиаторов. Чаще всего такой фенотип встречается при развитии атопической БА, ассоциированной с аллергическим ринитом, атопическим дерматитом. Из-за снижения активности T-reg клеток преобладает Th2-ассоциированный ответ [18]. Это сопровождается продукцией IL-4, IL-13, IL–5, IL-6, IL-10, экспрессирующих лиганд CD40, что является пусковым моментом для начала синтеза IgE В–клетками. Обычно при этом наблюдаются повреждение эпителия, гипертрофия гладкой мускулатуры, гиперплазия бокаловидных клеток. Биомаркерами такого типа считаются уровень эозинофилии крови, периостин (участвует в процессах адгезии и миграции эпителиальных клеток), уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе. Пациенты с эозинофильным фенотипом хорошо отвечают на терапию кортикостероидами, течение астмы в данном случае считается более благоприятным [1].
На развитие БА влияют причинные и инициирующие факторы. Генетический фактор определяет национальные, конституционные особенности, половую принадлежность, физиологические особенности дыхательных путей, особенности формирования иммунного ответа на действие аллергена. Экзогенные факторы способствуют реализации генетической предрасположенности к развитию БА, к ним относятся постоянный контакт с аллергенами и поллютантами, частые острые респираторные заболевания, сопутствующая патология пищеварительной и эндокринной систем, социально-экономический статус. Для атопической БА причинно-значимыми аллергенами являются компоненты домашней пыли, в т.ч. клещи рода Дерматофагоидес, инсектные и грибковые аллергены, эпидермис и секреторные выделения животных, аллергены пыльцы растений, пищевые и лекарственные аллергены.
Для улучшения контроля БА необходимо максимально исключить контакт с причинным аллергеном. Но если можно ограничить контакт с животными, исключить из пищи аллергенные продукты и прием лекарственных препаратов, то исключить из обычной жизни влияние аэроаллергенов практически невозможно.
Единственным патогенетически обоснованным методом лечения IgE-зависимых аллергических реакций на сегодняшний день является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Действие ее ориентировано не на симптомы аллергии, а на патогенез самого заболевания. Проведение АСИТ приводит к переключению иммунного ответа с повреждающего на защитный ответ, вырабатывается толерантность Т-лимфоцитов. АСИТ влияет на все этапы развития аллергического ответа, в т.ч. и на иммунологическую фазу, что приводит к переключению иммунного ответа с Th2 на Th1 тип, тормозя как раннюю, так и позднюю фазы аллергического ответа. По данным разных авторов, клиническая эффективность АСИТ достигается в 70–90% случаев. У пациентов отмечаются снижение активности проявления симптомов заболевания, уменьшение потребности в лекарственных препаратах. АСИТ приводит к снижению тканевой и органной чувствительности к воздействию аллергена, неспецифической гиперреактивности тканей, уменьшению других признаков аллергического воспаления. Полученный эффект сохраняется на протяжении нескольких лет. Принципиальным отличием от фармакотерапии является также влияние сразу на все звенья аллергического воспаления [1, 29].
Развитие неэозинофильной астмы обусловлено нейтрофильным воспалением. Существует предположение, что она является следствием бактериальной колонизации или связана с действием инфекции дыхательных путей, триггеров (табачный дым, неврогенный фон и т.д.). Такой тип воспаления ассоциируется с продукцией нейтрофилами эластазы, α1-антитрипсина, IL-8, IL-17. К биомаркерам этого типа относят индукцию NO-синтазы, уровень диметиларгинина в крови. Для такого типа характерно более агрессивное течение БА, сопровождающееся деструкцией тканей и низким ответом на гормональную терапию [1, 19–21]. В данном случае для терапии предпочтительно используют комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с ингаляционными β2-агонистами длительного действия, что позволяет улучшить контроль БА, функцию легких, снизить потребность в препаратах первой помощи. Также применяют комбинацию длительной терапии макролидами и системного метилпреднизолона. Так достигается стероидсберегающий эффект, но причиной его может быть замедленный метаболизм глюкокортикостероидов (ГКС) под действием макролида, соответственно, такая комбинация вряд ли приведет к снижению нежелательных эффектов ГКС [7].
Ранее считалось, что БА развивается в крупных и средних бронхах, однако в последнее время была пересмотрена роль мелких дыхательных путей. На сегодняшний день получены данные, подтверждающие роль дистальных отделов в развитии БА. К ним относятся бронхи с внутренним диаметром менее 2 мм, 9–23 генерации, их стенка не содержит хрящевой ткани, общая площадь мышечной ткани не превышает 20% от общего периметра бронхиальной стенки. Начиная с 8-го уровня генерации наблюдается значительный рост площади суммарного просвета бронхов. К 20-й генерации он составляет уже 1743 см2. В бронхах мелкого калибра наблюдается ограничение скорости воздушного потока, что объясняет отсутствие изменений показателей при проведении спирометрии. Клинически симптомов обструкции в бронхах мелкого калибра обнаружить не удается, однако при оценке биоптатов умерших пациентов были найдены признаки повреждения в мелких бронхах, характерные для повреждения стенок бронхов крупного и среднего калибра, и активная эозинофилия. Структурные изменения в нижних отделах бронхов, возникшие в результате развившегося воспаления, способствовали снижению эластичности легочной ткани и формированию воздушных ловушек. При проведении трансбронхиальной биопсии in vivo также было показано наличие характерных для Th2-ответа клеток (эозинофилы, макрофаги, тучные клетки), причем у пациентов с тяжелой астмой мелкие бронхи были повреждены больше, чем бронхи среднего и крупного калибров. Уровень эозинофилии в тканях полученных биоптатов также был выше, что свидетельствует о более выраженном воспалении в дистальных отделах. Wenzel et al. при обследовании биоптатов, взятых у пациентов со стероидорезистентной астмой, описали более выраженное воспаление в бронхах малого калибра.
На основании этих данных можно заключить, что воспалительный процесс в мелких бронхах оказывает существенное влияние на течение БА и характеризуется не только обструкцией и уплотнением бронхиальной стенки за счет отека, но и формированием так называемых воздушных ловушек [24].
Современные взгляды на терапию бронхиальной астмы
Американское общество пульмонологов и Европейское респираторное общество разработали рекомендации, включающие наиболее важные моменты, необходимые для достижения контроля над астмой. Во-первых, всем пациентам рекомендуется проходить анкетирование и вести дневник симптоматики для оценки тяжести астмы в момент подбора терапии и осуществления дальнейшего контроля эффективности проводимого лечения. Вторым базовым моментом является соблюдение выбранной схемы терапии пациентом – только высокий уровень приверженности к лечению позволит достичь ожидаемых результатов. В-третьих, необходимо адекватно подобрать препарат для каждого конкретного пациента. У некоторых пациентов, несмотря на оптимальные дозы получаемой медикаментозной терапии, уровень контроля над БА остается недостаточным, и сохраняется высокий риск развития обострения. В общей популяции такие пациенты встречаются в 5–10% случаев среди всех пациентов с астмой. В этом случае необходимо провести фенотипирование астмы с учетом характера воспаления, атопического статуса для получения дополнительной информации и коррекции проводимого лечения [1].
Согласно рекомендациям GINA (пересмотр 2011 г.), в качестве базисной терапии БА используют следующие группы препаратов: кортикостероиды (системные и ингаляционные), антилейкотриеновые препараты, β2-агонисты длительного действия, комбинированные препараты, теофиллины пролонгированного действия. Препараты первой помощи применяются ситуационно и предназначены для устранения возникшего бронхоспазма. К ним относятся короткодействующие β2-агонисты, антихолинергические препараты, теофиллин короткого действия.
Преимуществом ингаляционной формы доставки является возможность попадания препарата непосредственно в дыхательные пути, что позволяет достичь более высокой концентрации лекарственного вещества на поверхности бронхов и уменьшает степень риска побочных системных эффектов. Ингаляционные препараты представлены в виде дозирующих аэрозолей, порошковых ингаляторов, растворов для небулайзера, ингаляторов типа «sоftmist» без пропеллентов, создающих медленно перемещающееся и долго сохраняющееся «облачко» мелкодисперсных частиц. Разные ингаляторы различаются по эффективности доставки лекарственного средства в нижние отделы дыхательных путей. Это зависит от типа ингалятора, формы лекарственного средства, скорости подачи препарата, размеров частиц, удобства и простоты использования [7].
В настоящее время «золотым стандартом» поддерживающей терапии БА считают препараты группы ИГКС. Они эффективно снижают выраженность и активность симптомов БА, нормализуют функцию легких за счет уменьшения бронхиальной гиперреактивности и активности воспалительного процесса в бронхах, снижают частоту возможных обострений, улучшают качество жизни пациентов. ГКС-рецепторы находятся в цитоплазме практически всех клеток организма. ИГКС обладают высокой степенью сродства к рецепторам, что обеспечивает высокую противовоспалительную активность и небольшое системное влияние. Также они обладают высокой степенью липофильности, что способствует лучшему проникновению в мембрану клетки. Объем принимаемой дозы, размер вдыхаемых частиц, вид ингалятора напрямую влияют на эффективность препарата и активность побочных эффектов. Таким образом, при подборе препарата нужно учитывать как безопасность, эффективность и удобство его применения, так и его влияние на все отделы бронхиального дерева.
По размерам частиц выделяют крупнодисперсные и мелкодисперсные аэрозоли. Крупнодисперсные аэрозоли, попадая в бронхиальное дерево, оказывают свое влияние на уровне крупных и средних бронхов. Большой процент мелкодисперсных частиц достигает мелкокалиберных бронхов, роль которых в развитии аллергического воспаления и течения астмы неоспорима. В тот момент, когда противовоспалительный эффект ИГКС оказывает влияние на верхние и средние отделы бронхиального дерева, в дистантных продолжаются развитие персистирующего воспалительного процесса и формирование воздушных ловушек [7, 25, 26].
Таким образом, рациональным представляется использование экстрамелкодисперсных частиц для достижения контроля на всех уровнях бронхиального дерева. В таком случае предпочтительным размером частиц является 1–5 мкм для взрослых и 1,1–3 мкм для детей, что сделает распределение частиц в бронхах на всех уровнях равномерным. Эффект от лечения зависит от процентного содержания доставленных в легкие частиц препарата. С 1987 г. согласно международному соглашению о сохранении озонового слоя Земли все производители дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) перешли на бесфреоновую форму препарата. В качестве нового пропеллента используется норфлуран (гидрофторалкан (ГФА) 134а). На сегодняшний день этим характеристикам соответствует препарат циклесонид, который также производится в форме ДАИ, содержит ГФА, размер частиц – 1,1–2,1 мкм (экстрамелкодисперсные частицы) [24–26].
Циклесонид: преимущества
экстрамелкодисперного аэрозоля
Циклесонид (Альвеско®) – негалогенизированный ИГКС, является пролекарством, под действием эстераз в ткани легких превращается в активную форму – дезциклесонид. Дезциклесонид имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем циклесонид. Обратимая конъюгация дезциклесонида с высоколипофильными жирными кислотами обеспечивает формирование депо препарата в легочной ткани и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, что позволяет применять Альвеско® 1 р./сут. Молекула активного метаболита характеризуется высокой аффинностью, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией с глюкокортикостероидными рецепторами [8, 27].
T.W. de Vries et al. было проведено сравнительное исследование разных ИГКС с разными размером частиц и доставляемой дозой. Для сравнения использовали флутиказона пропионат 125 мкг, будесонид 200 мкг, беклометазон 100 мкг (пропеллент ГФА), циклесонид 160 мкг (пропеллент ГФА). Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата – 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида – 1,9 мкм. Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон (ГФА) имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм. Циклесонид является неактивным метаболитом, его оральная биодоступность близка к нулю, за счет этого снижается риск развития орофарингеального кандидоза [28].
 Многочисленными исследованиями было подтверждено, что на фоне высокой легочной депозиции циклесонида (около 55%) наблюдается низкая депозиция активного метаболита в верхней орофарингеальной зоне – в 2 раза меньше, чем у будесонида  (рис. 1–3).
При оценке депозиционных характеристик циклесонида в легких, орофарингеальной зоне, пищеводе, желудке и выдыхаемом воздухе максимальная концентрация препарата после ингаляции 320 мкг наблюдалась в легочной ткани [Newman et al., 2004]. Оценку орофарингеальной депозиции препаратов будесонида, флутиказона пропионата, циклесонида и дезциклесонида в дозе 800 мкг проводили в ходе рандомизированного открытого исследования на 18 здоровых волонтерах. В первый час после ингаляции самая низкая концентрация была зафиксирована после ингаляции циклесонида и его активного метаболита [30].
Циклесонид и его активный метаболит дезциклесонид при попадании в системный кровоток практически полностью связываются с белками плазмы крови (98–99%). В печени дезциклесонид инактивируется ферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 до гидроксилированных неактивных метаболитов. Циклесонид и дезциклесонид имеют самый быстрый среди ИГКС клиренс (152 и 228 л/ч соответственно), его величина существенно превышает скорость печеночного кровотока и обеспечивает высокий профиль безопасности.
Циклесонид, отличающийся высокой степенью безопасности и эффективности, обладает рядом бесспорных преимуществ. Прежде всего это экстрамелкодисперсный размер частиц, высокая легочная депозиция циклесонида и поддержание эффективной концентрации препарата на протяжении 24 ч. С другой стороны, это низкая оральная биодоступность (за счет чего снижается риск развития побочных эффектов в ротовой полости), низкий уровень свободной фракции препарата в плазме крови и быстрый клиренс. Длительность персистирования циклесонида в тканях обусловливает большую продолжительность его действия и возможность однократного применения в сутки, что существенно повышает комплаентность пациента к данному препарату [8, 24–26].
Клинический пример применения циклесонида
Пациентка Л., 60 лет, в сентябре 2012 г. обратилась с жалобами на одышку, приступы удушья, затрудненное дыхание, сухой приступообразный кашель, сопровождающийся дистантными хрипами. Кроме того, она предъявляла жалобы на зуд носа и глаз, чихание, ринорею, заложенность носа в летний период (клинически установлена и подтверждена сенсибилизация к пыльце сорных трав). Пациентка постоянно проживает в Ставропольском крае, работает массажистом, никогда не курила. Симптомы риноконъюнктивита отмечает с детства. В возрасте 20 лет обращалась за консультацией к аллергологу. Приступы удушья в анамнезе пациентка не отмечала, хотя принимала антигистаминные препараты и сальбутамол ситуационно при ощущении затрудненного дыхания (не чаще 1 р./мес.), чаще в летнее время (до 1 раза еженедельно), БА не диагностирована, противоастматическую терапию ранее не получала. Из анамнеза выяснено, что симптомы риноконъюнктивита пациентка отмечает в августе, сентябре. Аллергических реакций при контакте с пылью, шерстью животных нет. Аллергические реакции на вакцины, медикаменты, пищевые продукты отрицает. Периодически при физической нагрузке (подъем по лестнице на 3-й этаж) возникают одышка и затрудненное дыхание. Семейный анамнез не отягощен. У сына отмечаются симптомы поллиноза, обследование не проводилось. Из сопутствующей патологии: сахарный диабет 2-го типа, по поводу которого соблюдает диету в рамках стола № 9, фармакологической терапии на момент осмотра нет. Индекс массы тела = 26 кг/м2.
Около года назад у пациентки участились приступы сухого кашля, одышки, возросла потребность в сальбутамоле до 0–1 р./нед. в дневное время. В начале августа 2012 г. началось обострение, развились симптомы риноконъюнктивита, впервые появились приступы удушья. Пациентка обратилась к врачу по месту жительства. Со слов пациентки назначен сальбутамол, дексаметазон 4 мг в/в капельно дважды, антигистаминные препараты ситуационно. Пациентка отмечала улучшение, обследование не проводилось, базисной терапии назначено не было. Со 2–й половины августа пациентка отмечала повторное ухудшение состояния, нарастание одышки, частые эпизоды сухого приступообразного кашля, частые приступы удушья в дневное и ночное время. Потребность в ингаляциях сальбутамола возросла до 2–3 р./сут.
На момент осмотра состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное, пациентка несколько возбуждена. Кожные покровы бледно-розового цвета, чистые. Носовое дыхание затруднено с обеих сторон, одышка (ЧДД до 23/мин). При аускультации дыхание везикулярное, ослаблено в нижних отделах, прослушиваются сухие разнокалиберные хрипы по всем легочным полям. Тоны сердца ясные, ритмичные, АД 125/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. При исследовании функции внешнего дыхания выявлено нарушение легочной вентиляции 1 ст. по обструктивному типу, снижение МСЭП в периферических отделах, ответа на КДБА нет – прирост ОФВ1 после ингаляции сальбутамола 400 мкг составил 11%: ЖЕЛ – 3,03 л, ОФВ1 – 2,10 л, индекс Тиффно – 69,34%, МОС75 – 3,94 л/с, МОС50 – 1,89 л/с, МОС25 – 0,27 л/с. После ингаляции сальбутамолом: ЖЕЛ – 3,04 л, ОФВ1 – 2,31 л, индекс Тиффно – 76,03%, МОС75 – 4,69 л/с, МОС50 – 2,92 л/с, МОС25 – 0,56 л/с.
Пациентке поставлен диагноз: БА, атопическая форма, среднетяжелое неконтролируемое течение. Аллергический ринит, конъюнктивит, персистирующее течение, обострение. Сенсибилизация к аллергену пыльцы сорных трав. Для купирования обострения пациентке назначен 3-дневный курс ГКС системного действия. В качестве базисной терапии назначен циклесонид (Альвеско) 160 мкг по 1 дозе 2 р./сут, КДБА (сальбутамол, фенотерол) по 2 дозы перед Альвеско и по потребности, суммарно не более 8 доз/сут, антигистаминные препараты, интраназальные стероиды, муколитики. В качестве планового обследования назначено: анализ крови клинический, рентгенография органов грудной клетки, определение специфических IgE, спирометрия через 3 дня.
При обследовании в анализе крови клинически значимых изменений не выявлено. На рентгенографии органов грудной клетки легочные поля без свежих патологических теней. Легочной рисунок усилен в прикорневых зонах за счет сосудистого компонента, корни тяжистые во всех отделах, диффузно дифференцируются. Аорта не изменена, тень сердца незначительно расширена влево.
На 3-й день от начала лечения пациентка отмечала значительное улучшение самочувствия на фоне получаемой терапии, потребность в сальбутамоле сократилась до 0–1 р./сут в дневное время, улучшилось носовое дыхание, одышки, сухого кашля и дистантных хрипов нет. При повторном приеме на 7-й день от начала терапии аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет, потребности в КДБА нет. По данным ФВД: ЖЕЛ – 2,68 л, ОФВ1 – 2,26 л, индекс Тиффно – 80,03%, МОС75 – 5,28 л/с, МОС50 – 3,60 л/с, МОС25 – 1,30 л/с. После ингаляции сальбутамола 400 мкг: ЖЕЛ – 2,72 л, ОФВ1 – 2,28 л, индекс Тиффно – 86,7%, МОС75 – 5,35 л/с, МОС50 – 3,71 л/с, МОС25 – 1,4 л/с.
Пациентка находилась на базисной терапии циклесонидом 160 мкг 2 р./сут, КДБЛ по потребности, интраназальные стероиды в плановой терапии в течение 3-х мес. Затем объем базисной терапии был уменьшен до 1 ингаляции циклесонида в сутки. Поскольку сохранялся контроль БА (не было симптомов БА, не возникала потребность в ингаляциях сальбутамола, ПСВ сохранялась на стабильно высоком уровне), а также отсутствовал контакт с аллергеном (вне сезона цветения сорных трав), пациентку в марте 2013 г. перевели на прием КДБА по необходимости, полностью исключив базисную терапию. До июля 2013 г. сохранялся полный контроль БА, но учитывая наступление сезона пыления сорных трав в Ставропольском крае, прием циклесонида был возобновлен в дозе 160 мкг/сут. Также рекомендовано возобновить плановый прием интраназальных ГКС.
Благодаря подобранной таким образом базисной терапии пациентка сезон цветения сорных трав 2013 г. перенесла хорошо, обострения БА не было, потребности в КДБЛ не возникало. За ~3 мес. цветения сорных трав несколько раз возникала потребность в антигистаминных средствах в связи с развитием глазных симптомов.
Учитывая стабильный эффект от проведенного лечения, пациентка в настоящее время рассматривается как кандидат на проведение АСИТ причинно-значимыми аллергенами, начать которую планируется в ноябре – декабре 2013 г. при отсутствии противопоказаний.
Заключение
БА требует пристального внимания и тщательного индивидуального подхода к подбору терапии. Ежегодно совершенствуются методы диагностики и возможности фармакотерапии. Наряду с этим, основываясь на новых знаниях, меняется подход к выбору противоастматической терапии и тактики ведения пациентов. При БА в воспалительный процесс вовлекаются все отделы бронхиального дерева, поэтому необходимо такое лечение, которое приведет к восстановлению в т.ч. дистальных отделов бронхов. Этим требованиям отвечает современный ингаляционный глюкокортикостероид циклесонид (Альвеско). Он не только способствует достижению контроля воспаления на всех уровнях бронхов, но и отвечает требованиям удобства и безопасности у детей и взрослых, предъявляемым к современным противоастматическим препаратам.

Рис. 1. Депозиция циклесонида после ингаляции

Литература
1. Cezmi A. Akdis, Ioana Agache. Global Atlas of asthma // European Academy of Allergy and Clinical Immunology. 2013
2. Аллергология и иммунология. Национальное руководство / под ред. акад. РАН и РАМН Р.М. Хаитова, проф. Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 649 с.
3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и    профилактика». Российское респираторное общество. М., 2008.
4. Волков В.Т., Стрелис А.К. Бронхиальная астма. Метаболическая концепция, новое в патогенезе и лечении. Томск: Сиб. мед.ун-т, 1996. 586 с.
5. Курбачева О.М. Бронхиальная астма. Что можно сделать для достижения контроля заболевания // Практическая медицина. 2012. 09. № 6 (61) .
6. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2011.
7. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины до выбора терапии // РАЖ. 2013. № 1. С. 15–21.
8. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова Л.М., Кобякова О.С., Кулманакова И.М. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. Т. 38. № 12. С. 1710–1718.
9. Делягин В.М., Аракчеева Е.Е., Уразбагамбетов А., Будчанов Ю.И. Генетика бронхиальной астмы и атопии // Медицинский совет. 2012. № 5. С. 33–39.
10. Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research. 2008. Vol. 9. № 1. Р. 1–38.
11. Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика. 2003. Т. 2. № 3. С. 130–135.
12. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulatesIgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet. 1998. Vol. 19. Р. 119–120.
13. Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol // American Journal Respir. Crit. Care Medicine. 2006. Vol. 173. Р. 519–526.
14. Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Review Immunology. 2007. Vol. 25. P. 821–852.
15. Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature. 2002. Vol. 418. P. 426–430.
16. Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2009. 22 с.
17. Dehzad N., Bopp T., Reuter S., Klein M., Martin H., Ulges A. et al. Regulatory T cells more effectively suppress Th1-induced airway inflammation compared with Th2 // J Immunol. 2011. Vol. 186. P. 238–244.
18. Wang F., He X.Y., Baines K.J., Gunawardhana L.P., Simpson J.L., Li F. et al. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma // EurRespir J. 2011. Vol. 38. P. 567–574.
19. Drews A.C., Pizzichini M.M., Pizzichini E., Pereira M.U., Pitrez P.M., Jones M.H. et al. Neutrophilic airway inflammation is a main feature of induced sputum in nonatopic asthmatic children // Allergy. 2009. Vol. 64. P. 1597–1601.
20. Douwes J., Gibson P., Pekkanen J., Pearce N. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms // Thorax. 2002. Vol. 57. P. 643–648.
21. Ronmark E., Andersson C., Nystrom L., Forsberg B., Jarvholm B., Lundback B. Obesityincreases the risk of incident asthma among adults // EurRespir J. 2005. Vol. 25. P. 282–288.
22. Shaaban R., Zureik M., Soussan D., Neukirch C., Heinrich J., Sunyer J. et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study // Lancet. 2008. Vol. 372. Р. 1049–1057.
23. Архипов В.В., Архипова Д.Е. Применение глюкокортикостероидов в виде мелкодисперсных аэрозолей: в фокусе циклесонид // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 2.
24. Ненашева Н.М. Циклесонид (Альвеско) – новый ингаляционный глюкокортикостероид для лечения бронхиальной астмы // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 2. Репринт.
25. Курбачева О.М., Павлова К.С. Вопросы безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов //Астма и аллергия. 2012. № 2 (61).
26. De Vries T.W., Rottier B.L., Gjaltema D. et al. Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers: Consistency of delivered dose and particle size distribution // Resp Med. 2009. Vol. 103. № 8. P. 1167–1173.
27. Bateman E.D., Linnhof A.E., Homik L. et al. Comparison of twice-dailyinhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients withmoderate-to-severe persistent asthma // PulmPharmacol Ther. 2008. Vol. 21. № 2. Р. 264–275.
28. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 649 с.
29. Dahl R. // Ther Clin Risk Manag. 2006. 03.Vol. 2(1). Р. 25–38.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak