Эссенциальные фосфолипиды – выбираем оптимальный вариант?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №35 от 06.12.2012 стр. 1710
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Топчий Н.В., Топорков А.С. Эссенциальные фосфолипиды – выбираем оптимальный вариант? // РМЖ. 2012. №35. С. 1710

Патология гепатобилиарной зоны занимает лидирующее место среди болезней органов пищеварения и вызывает необходимость постоянного поиска оптимальных путей решения данной проблемы. По данным ВОЗ, в мире более 2 млрд человек страдают заболеваниями печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ–инфекции. В странах СНГ ежегодно регистрируется более 500 тыс. таких пациентов.

Патология гепатобилиарной зоны занимает лидирующее место среди болезней органов пищеварения и вызывает необходимость постоянного поиска оптимальных путей решения данной проблемы. По данным ВОЗ, в мире более 2 млрд человек страдают заболеваниями печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ–инфекции. В странах СНГ ежегодно регистрируется более 500 тыс. таких пациентов.
Распространенности болезней гепатобилиарной зоны способствуют бурный темп жизни, сопряженный со стрессом, перегрузками на работе, индустриализация и загрязнение окружающей среды, профессиональные и бытовые вредности, возрастание употребления наркотиков и алкоголя, несбалансированное питание, увеличение числа больных туберкулезом, бесконтрольный прием лекарственных средств. Все это влияет на рост и многоликость нозологических форм [1,8,11,15].
К сожалению, четкие клинические особенности различных форм заболеваний печени отсутствуют, что существенно затрудняет диагностику. А по данным ультразвукового исследования (УЗИ) одним из наиболее частых диагнозов (особенно в амбулаторном звене здравоохранения) является жировая дистрофия печени (ЖДП) [30]. Среди наиболее вероятных причин развития ЖДП: заболевания желудочно–кишечного и билиарного трактов, ожирение, обходной кишечный анастомоз, длительное парентеральное питание, сахарный диабет (СД) 2–го типа, синдром мальдигестии и мальабсорбции, глютеновая энтеропатия, болезнь Вильсона–Коновалова и некоторые другие генетически обусловленные заболевания, хроническая алкогольная интоксикация, некоторые лекарственные средства (ЛС), бактериальные инфекции, вирусы (в том числе и вирусы гепатита, особенно гепатита С), системные заболевания и ряд других болезней и состояний (строгое вегетарианство и др.). Закономерно возникновение ЖДП при хронической алкогольной и другой интоксикации, декомпенсированном СД, ожирении, белковой недостаточности, в том числе алиментарной, при отравлении различными токсическими соединениями (четыреххлористый углерод, фосфор и др.), при дефиците липотропных веществ, например, обусловленных экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, и др.
Одним из наиболее распространенных нарушений жирового обмена с избыточным накоплением жира в печени является повышенное образование кетоновых тел в результате нарушенного метаболизма и накопления их в тканях при декомпенсированном СД 2–го типа. ЖДП нередко сочетается с дискинезиями желчного пузыря, особенно при наличии желчнокаменной болезни. Избыток жира в пищевом рационе также может рассматриваться в качестве риска развития жирового гепатоза (ЖГ), особенно в сочетании с дефицитом белковой пищи, т.к. доказано, что несбалансированное питание в сочетании с алкогольной интоксикацией всегда сопровождается развитием ЖГ, уменьшением в печени запасов гликогена и макроэргических фосфорных соединений и в целом – снижением всех функций печени.
Известно также, что инсулиннезависимый СД, тесно связанный с ожирением, часто сопровождается развитием ЖГ, т.к. лицам с избыточной массой тела свойственна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину в сочетании с высоким уровнем инсулина в крови. К факторам, способствующим развитию ЖГ, относится также синдром избыточного бактериального роста (избыточная микробная колонизация) в тонкой кишке. Умеренно выраженная ЖДП сопутствует многим заболеваниям внутренних органов. В развитии ЖДП не исключается также генетическая предрасположенность [1,17,23].
Алкоголь относят к прямым гепатотоксичным агентам, определены его опасные и безопасные дозы. Вместе с тем прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. В настоящее время большинство исследователей считает, что риск развития алкогольной болезни печени (АБП) значительно увеличивается при приеме более 80 г (для женщин – более 20 г) чистого этанола в сутки на протяжении не менее 5 лет [18]. Точные механизмы АБП и, в частности, алкогольного стеатогепатита (АСГ) неизвестны, однако установлено, что важную роль в их развитии играют избыточное накопление жира в печени, окислительный стресс и иммуноопосредованное повреждение печени [22].
Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно–транспортной цепи, вызывает разрушение клеточных мембран гепатоцитов с усилением перекисного окисления липидов и повышением синтеза коллагена, а также дефицит белка, минералов и витаминов с проявлениями астении и полинейропатии. Активация цитокинов – важное звено печеночного фиброгенеза. Предполагается, что ускоренное прогрессирование АБП по сравнению с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) обусловлено более выраженным оксидативным стрессом вследствие дополнительного образования активных форм кислорода в микросомах под влиянием этанола.
Клиническая картина АБП разнообразна, предполагает латентный, желтушный, холестатический варианты и варьирует от бессимптомной гепатомегалии до развития печеночно–клеточной недостаточности [4,14,21,22].
Патогенетически в I стадии формирования АСГ после всасывания алкоголя из желудочно–кишечного тракта в гепатоцитах при активном расходе естественного антиоксиданта глутатиона этанол окисляется до ацетальдегида (ААД) при помощи печеночной алкогольдегидрогеназы (АДГ). ААД при участии следующего фермента цепи – ацетальдегиддегидрогеназы (АЦДГ) метаболизируется до ацетата, который представляет собой жирную кислоту (ЖК), являющуюся предшественником триглицеридов (ТГ). Система АДГ–АЦДГ генетически детерминирована на метаболизм строго ограниченного количества этанола. В случаях регулярного поступления этанола в организм в большем количестве активизируются другие, альтернативные пути его метаболизма, что приводит к избыточному накоплению ЖК в гепатоцитах с формированием первого этапа заболевания – ЖГ [4,5,22].
Положение усугубляется тем, что регулярное поступление ААД приводит к нарушению синтеза Апо–липопротеинов (Апо–ЛП) класса В, синтезируемых в печени, и витаминов группы В, особенно В12. Витамин В12 в свою очередь является коферментом ферментной системы, отвечающей за сборку ТГ и Апо–ЛП транспортной формы ЖК – липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), т.е. вначале поражение печени связано с прямым повреждающим действием ААД, истощением запасов глутатиона и развитием ЖГ. Важным аспектом патогенеза АСГ является развитие повреждающего действия метаболитов этанола на фоне нарушений кишечного микробиоценоза, который сам способен инициировать ЖГ. Развитие II стадии АСГ сопряжено с активацией альтернативных систем метаболизма этанола и в первую очередь микросомальной системы его окисления (МЭОС) цитохрома Р–450, в особенности его изофермента CYP 2E1.
Указанная система в норме также участвует в активном метаболизме примерно 10–15% поступающего этанола, однако в качестве резерва в организме заложена способность к активации этой системы, когда ее способности по обработке этанола возрастают в 8–10 раз. В результате активации CYP 2E1 этанол метаболизируется с образованием реактивных форм кислорода (супероксид–анион–радикал, Н2О2, синглетный кислород, гидроксил–радикал, алкоксил–радикал, пероксил–радикал, нитроксил–радикал), что приводит к большому расходу и истощению антиоксидантных систем печени, включающих глутатион, каталазу, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу [4,5,22]. В дальнейшем супероксиды взаимодействуют с липидами, инициируя процессы их перекисного окисления (ПОЛ). Следствием является синтез свободных радикалов (молекул водорода и кислорода с неспаренным электроном), усугубляющих оксидативный стресс, что морфологически соответствует проявлениям гепатита [4,5,22].
Активация данной системы обусловлена генетически запрограммированной реакцией организма на окисление избыточного жира в организме. Отсутствие при этом локализованной мишени провоцирует повреждение различных жировых компонентов клеток, в том числе фосфолипидного слоя мембран. Недостаток свободного пула фосфолипидов в организме при повышенном расходе и окислении приводит к формированию их дефицита [4,5,22].
Причинами вовлечения в метаболизм этанола МЭОС являются продолжающееся поступление большего, чем может метаболизировать система АГД–АЦДГ, количества этанола, избыточное накопление ЖК в гепатоцитах, наличие антигенной и токсической атаки на печень на фоне кишечного дисбиоза. В качестве элементов гепатотоксичности рассматриваются кишечный эндотоксин, всасывание которого значительно повышается на фоне приема алкоголя, фактор некроза опухоли–α (ФНО–α) и токсичные продукты метаболизма ААД кишечной микрофлорой [4,5,22]. Приходится также учитывать способность ААД блокировать систему переносчиков на синусоидальной и каналикулярной мембранах гепатоцита с повреждением систем внутригепатоцитарного транспорта и формированием вначале внутриклеточного, а в дальнейшем и долькового холестаза [4,5,21,22]. При этом холестаз сам по себе является независимым фактором прогрессирования повреждающего действия ААД и ускоренного формирования фиброза в ткани печени [22,24,32]. Патогенетическими механизмами на этом этапе являются развитие ПОЛ, повреждение мембран гепатоцита, в том числе на фоне дефицита свободного пула фосфолипидов и, что наиболее важно, нарушение систем выведения желчи с развитием холестаза. Дальнейший метаболизм ААД происходит в виде его ковалентного связывания с белками с формированием антигенных субстанций.
У людей и животных, подвергающихся длительному воздействию этанола, регистрируется постоянная циркуляция антител к подобным субстанциям с формированием аутоиммунного ответа. Модифицированные ААД белки выступают в качестве неоантигенов, провоцируя гуморальный и клеточный иммунный ответ, что приводит к аутоиммунному повреждению печени и системным реакциям [22,25]. Повышение экспрессии провоспалительных цитокинов – ФНО–α, трансформирующего фактора роста b (TGF–b), интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6 и снижение экспрессии таких противовоспалительных цитокинов, как ИЛ–4, при АСГ стимулирует звездчатые клетки печени, которые продуцируют коллаген, способствуя развитию печеночного фиброза и цирроза [4,5,22,25], т.е. на данном этапе основными повреждающими механизмами в отношении печени являются аутоиммунные реакции и фиброзные процессы в органе.
Кроме собственно биохимических и иммунологических аспектов патогенеза АСГ при развитии поражения печени имеют значение ее анатомические особенности. Так как пиковое действие АДГ регистрируется в 3–й зоне ацинуса, то и концентрация ААД максимально повышена в этой области. В 3–й зоне заканчиваются и терминальные вены, делая ее наиболее чувствительной к гипоксии, что наряду с высокой концентрацией ААД способствует формированию повреждения именно данной локализации. Дополнительным фактором, усугубляющим нарушения функции печени при АБП, является избыточное отложение железа в гепатоцитах. Это может быть обусловлено дефицитом фолиевой кислоты, увеличивающим абсорбцию железа, а окислительный стресс приводит к повышению свободного железа в гепатоците [22].
Таким образом, все многообразие механизмов воздействия алкоголя и в особенности его метаболитов на печень может быть сведено к следующим аспектам:
•  повреждающее действие ААД, избыточный расход и дефицит глутатиона,
•  развитие ЖГ,
•  наличие фонового и усугубление имеющегося кишечного дисбиоза,
•  развитие ПОЛ,
•  повреждение мембран гепатоцитов на фоне дефицита фосфолипидов,
•  нарушение желчеоттока и формирование холестаза,
•  иммунное повреждение клеток печени,
•  развитие фиброза печеночной ткани.
Патогенез АСГ. С.Н. Мехтиев с соавт. условно разделили течение заболевания на три этапа.
I этап – ранний, заключается в развитии ЖГ, который в большинстве случаев формируется на фоне имеющихся нарушений кишечного дисбиоза. Клинические проявления этого этапа, как правило, неспецифичны, за исключением наличия астеновегетативного синдрома. К возможным лабораторным признакам можно отнести повышение среднего объема эритроцитов и гаммаглутаминтранспептидазы (ГГТП) до 2 норм. При УЗИ выявляются гепатомегалия, гиперэхогенная печень с дистальным затуханием эхо–сигнала, а при гепатобиопсии – крупнокапельное ожирение гепатоцитов [14,22].
II этап – формирование собственно АСГ на фоне ЖГ, когда накапливается большое количество ААД, вследствие чего истощаются запасы глутатиона, повреждаются мембраны гепатоцитов, манифестирует ПОЛ, нарушается желчеотток. Клиническими синдромами данного этапа являются различной степени выраженности интоксикация, холестаз, астеновегетативный, диспепсический синдромы и целый ряд других проявлений. К вероятным лабораторным характеристикам относятся макроцитарная анемия, лейкоцитоз, повышение иммуноглобулина A, биохимические синдромы цитолиза с преобладанием аспартатаминотрансферазы (АСТ) над аланинаминотрансферазой (АЛТ), холестаза. При биопсии печени дополнительно к проявлениям ЖГ выявляются некротическое поражение гепатоцитов, тельца Мэллори, отек и нейтрофильная инфильтрация [4,5,22,29].
III этап – развитие иммунных реакций и прогрессирование фиброгенеза печеночной ткани вследствие всего комплекса причин. Эта фаза болезни манифестирует, как правило, при длительном, более 5 лет, анамнезе регулярного употребления алкоголя. Среди клинических проявлений данного этапа начинают преобладать признаки поражения других органов и систем, например нарушения внешне– и внутрисекреторной функции поджелудочной железы, что также затрудняет верификацию диагноза. Среди изменений лабораторных показателей в дополнение к вышеизложенным можно отметить нарушение белкового состава крови с преобладанием g–глобулинов, появление или нарастание биохимических признаков иммунного воспаления. Морфологически в печени на фоне некоторого снижения активности некротического поражения выявляются прогрессирование выраженности лимфоплазмоцитарной инфильтрации долек, перисинусоидального и периваскулярного фиброза сосудов с сохранением цитоархитектоники печени [22,32,33].
Под неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) принято понимать гетерогенную группу патологических изменений в печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах [20,23]. Термин НАСГ был предложен в 1980 г. J. Ludvig и соавт., которые опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, не злоупотребляющих алкоголем. Частота НАСГ при гистологическом исследовании составляет 20–30% в странах Западной Европы [9,20], 15% – в странах Азии и лишь 1,2% – в Японии, что подчеркивает важность фактора питания в генезе заболевания.
По данным исследования DIREG_L_01903, в РФ при обследовании 30 787 пациентов в условиях первичного звена здравоохранения НАЖБП была выявлена у 26,1% больных, среди них цирроз печени – у 3%, стеатогепатит – у 17,1%, стеатоз – у 79,9%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП была обнаружена у 15% пациентов, в возрастной группе от 48 лет – у 37,4% [9].
Наиболее распространенными факторами риска НАЖБП были наличие артериальной гипертензии, дислипидемия, гиперхолестеринемия, абдоминальное ожирение. При отсутствии адекватного лечения НАСГ в 5–10% случаев трансформируется в выраженный фиброз, в 13% – непосредственно в цирроз печени [13]. Однако в связи с субклиническим течением НАСГ у большинства пациентов его реальная распространенность в популяции неизвестна. По данным разных авторов, у пациентов с величиной индекса массы тела (ИМТ) 30 кг/м² и более в 100% случаев выявляется стеатоз печени, а в 47–16% – НАСГ.
В соответствии с этиологическими факторами, приводящими к развитию НАСГ, выделяют первичный и вторичный НАСГ. Первичный НАСГ формируется у пациентов с висцеральным ожирением, дислипидемией, инсулинорезистентностью (ИР), СД 2–го типа или нарушением толерантности к глюкозе, т.е. метаболическим синдромом (МС).
Вторичный НАСГ может сформироваться при голодании (в большей степени белковом), быстром снижении массы тела, синдроме мальабсорбции, парентеральном питании, наложении межкишечных анастомозов, воздействии лекарств: антибиотиков (например, тетрациклинового ряда), амиодарона, метотрексата, стероидов, эстрогенов, тамоксифена, ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и др., при врожденных метаболических заболеваниях (абеталипопротеинемия, семейный гепатостеатоз, болезни накопления гликогена, болезнь Вильсона–Коновалова, галактоземия и др.), а также синдроме избыточного бактериального роста [20,23].
По данным УЗИ оценивают выраженность гепатомегалии, наличие диффузной неоднородности паренхимы печени, нечеткость сосудистого рисунка, наличие затухания ультразвукового сигнала. Однако указанные признаки не являются специфичными. Преимуществами метода УЗИ являются его доступность и низкая стоимость, а недостатками:  снижение информативности у больных с ожирением и невозможность проведения дифференциального диагноза  между стеатозом и стеатогепатитом. Важную роль при оценке сонографических данных отводят выявлению признаков портальной гипертензии. Таким образом, диагностировать НАСГ возможно лишь с учетом всего спектра клинико–лабораторных и инструментальных методов исследования, при этом именно метод УЗИ наиболее часто является первым методом диагностики НАСГ [23,30].
Исследования последних лет, основанные на современных достижениях клинической медицины, доказали, что НАЖБП играет важную роль в формировании факторов риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. С одной стороны, нарушение функционального состояния печени – один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой – печень является органом–мишенью при атерогенной дислипидемии [2,9,12]. В ряде исследований подтверждена зависимость между толщиной интимы–медии сонной артерии и степенью гистологических изменений в печени [2,38]. Кроме того, при НАЖБП повышен риск тромбообразования за счет увеличения пула противовоспалительных цитокинов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза [2,3].
Наличие НАЖБП при МС обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное (абдоминальное) ожирение и ИР. Известно, что абдоминальная жировая ткань активно секретирует множество различных медиаторов, в том числе свободные жирные кислоты (СЖК), ФНО–α, фактор роста b (TGF–b), резистин, адипонектин, лептин, интерлейкин–6 и др. Например, ФНО–α активирует ингибитор каппа киназы–β (IKK–β) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Кроме того, висцеральная жировая ткань высокочувствительна к липолитическому действию катехоламинов и обладает низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина. В отличие от подкожной жировой ткани висцеральная жировая ткань лучше кровоснабжается и иннервируется. Из висцеральной жировой ткани СЖК секретируются непосредственно в воротную вену. Избыток СЖК блокирует связывание инсулина гепатоцитами, что приводит к развитию ИР на уровне печени.
Получены данные о том, что риск развития НАСГ у больных МС зависит от степени ИР. По результатам корреляционного анализа выявлены статистически значимые прямые корреляционные взаимосвязи между степенью ИР, уровнем инсулина, С–пептида и диагностическими маркерами НАСГ (АсАТ и АлАТ); (r=0,26–0,42; p<0,05) [2,17].
Поэтому возникают сложности при применении гиполипидемических препаратов, в частности статинов, которые обладают известным гепатотоксическим эффектом и увеличение дозы которых может привести к развитию лекарственного гепатита на фоне НАЖБП. В случаях нераспознанного стеатогепатита побочное действие ЛС может быть связано с нарушением метаболизма препарата в печени. В последнее время была доказана патогенетическая связь состояния кишечного биоценоза не только с заболеваниями желудочно–кишечного тракта, но и с атеросклерозом и артериальной гипертонией, мочекаменной болезнью и пиелонефритом, желчнокаменной болезнью и гепатитами, бронхиальной астмой и экземой.
Статины традиционно считают безопасными препаратами, учитывая опыт применения у большого числа пациентов. Тем не менее одним из побочных действий этой группы препаратов является повышение уровня трансаминаз (гепатотоксический эффект), и в связи с этим статины противопоказаны при болезнях печени. Учитывая распространенность хронических заболеваний печени, предполагается, что значительное число пациентов не смогут принимать статины даже при наличии показаний к их применению и явном профилактическом эффекте. Кроме того, наличие самой атерогенной дислипидемии также приводит к изменениям функционального состояния печени. Таким образом, терапия статинами должна применяться с учетом не только индивидуальной переносимости препаратов, но и стадии НАЖБП, а также под прикрытием гепатопротективной терапии [12,15].
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии и, согласно мировой статистике, в структуре острых и хронических заболеваний печени составляет от 0,7 до 20% [15].  Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая ЛС, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика ЛС включает 4 этапа:
– связывание препарата с белками плазмы,
– транспорт с током крови к печени,
– поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс),
– экскреция препарата или его метаболитов с мочой или желчью.
Метаболизм ЛС в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. При поступлении препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети с участием монооксигеназ, цитохром С–редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов (1–я фаза). Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленная на снижение их токсичности (2–я фаза). Следующими этапами являются активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков–переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (3–я фаза).
Нарушение кинетики лекарственного средства на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений и в первую очередь печени. При метаболизме ЛС образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются 2 группы патологических процессов:
1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в течение нескольких дней от начала терапии;
2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство ЛС вызывают идиосинкразические эффекты [15,36].
К предрасполагающим факторам развития лекарственных гепатопатий относят: наличие заболеваний печени с признаками печеночно–клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность [15,39]. В настоящее время известно более 1 тыс. ЛС, обладающих повреждающим действием на печень. Гепатотоксическим действием обладают такие препараты, как метилдопа, противотуберкулезные средства (изониазид, рифампицин, пиразинамид и др.), фенитоин, вальпроат натрия, зидовудин, сульфаниламиды, нифедипин, галотан, парацетамол, гормональные контрацептивы, аллопуринол, азатиоприн, амиодарон и др. Поражение печени может развиваться через 5–90 сут. после первого приема. Как правило, клинические проявления лекарственного гепатита маскируются симптомами основного заболевания, по поводу которого назначалось ЛС.
Помимо перечисленных факторов, для России критическими экологическими факторами, приводящими к развитию ЖДП, является загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами и диоксинами [11]. Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автомобильных выхлопов включаются в энергогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах в органеллах клеток, разрушая их полиненасыщенные фосфолипиды. Нарушаются функциональное состояние мембран, синтез гема и снижается активность микросомальных оксидаз, ответственных за окисление субстратов из окружающей среды и участвующих в окислении большого числа ЛС. В результате свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям [37]. Органические соли свинца также непосредственно нарушают детоксикацию ксенобиотиков, желчных кислот и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоциты по содержанию глютатионпероксидазы и сульфотрансферазы. Особая роль соединений свинца в развитии НАЖБП состоит в его универсальной способности избирательно накапливать в печени холестерин и липиды, вызывая тем самым формирование НАСГ и билиарной недостаточности [7].
К гепатопатиям приводят не только профессиональные вредности, но и неоправданно широкое внедрение в жизнь современного общества товаров бытовой химии. Предполагается, что на фоне сохраняющихся темпов химизации промышленности и быта в ближайшие 15–20 лет частота заболеваний печени возрастет еще на 30–50%. Поэтому можно с уверенностью утверждать, что поражения печени, вероятно, распространены более широко, чем выявляются в реальной практике [11].
Лечение ЖДП основывается на традиционных принципах с учетом зависимости от этиологического фактора, наличия фоновых заболеваний и факторов риска. Основными составляющими лечения являются режим и устранение провоцирующих факторов, в первую очередь алкоголя, сбалансированная диета, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов, коррекция метаболических нарушений, в первую очередь гиперлипидемии и гипергликемии, использование пребиотиков и гепатопротекторов [1,10,23].
В отношении отмены алкоголя перспективными для терапии следует рассматривать пациентов со строгой абстиненцией, так как в противном случае нельзя исключить продолжение потребления и вероятность взаимодействия лекарственных препаратов с этанолом.
Сбалансированная диета при ЖДП наряду с исключением тугоплавких жиров и легкоусвояемых углеводов предполагает ее насыщение белком в дозе не менее 1–1,5 г на 1 кг идеальной массы тела. Кроме этого, рекомендуются липотропные продукты, способствующие желчеоттоку (овсяная и гречневая крупы, изделия из творога, нежирные сорта рыбы), а также продукты, содержащие естественные пребиотики и витамины. Важен и суточный калораж пищи. В тех случаях, когда у пациента с АБП снижен аппетит и суточный калораж не превышает 1500–2000 ккал, вероятность летального исхода при повышении активности заболевания достоверно повышается [22,33]. Поэтому как вариант базисного лечения, особенно в тяжелых случаях, следует рассматривать безопасные полиферментные препараты, а также энтеральное и парентеральное питание.
В плане отмены гепатотоксичных препаратов следует обращать внимание прежде всего на нестероидные противовоспалительные препараты, а также на все медленно метаболизирующиеся в печени ЛС. Гепатопротекторы в большинстве случаев используются при наличии ЖГ, небольшой активности гепатита (отсутствии значительного повышения трансаминаз – менее 5 норм), при невысоком коэффициенте Мэддрей (менее 32), отсутствии показаний к применению глюкокортикоидов. К имеющимся в арсенале врача средствам с указанным механизмом действия могут быть отнесены урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), липоевая кислота, адеметионин, метадоксил, производные силимарина, препараты артишока и т.д. При этом ответа на вопрос, какой из них использовать первым, какой – вторым, какие комбинации наиболее оптимальны, в литературе нет [10,22].
Прогресс в области гепатологии в последние десятилетия (появление современных и эффективных схем лечения вирусных гепатитов, новых иммуносупрессоров, совершенствование оперативной техники, новые возможности трансплантации печени) и одновременно постоянное увеличение количества случаев заболеваний гепатобилиарной системы объясняет растущий интерес к поиску новых и дальнейшему сравнительному изучению современных гепатопротекторов. Эти препараты, имеющие различную структуру и механизм действия, объединены одним свойством – избирательным действием в отношении печени [1,8]. Биохимический механизм непосредственного защитного действия большинства гепатопротекторов еще полностью не выяснен, но известно, что он включает следующие эффекты:
• мембраностабилизирующий (повышение активности и текучести мембран, уменьшение плотности в мозаичной модели мембран фосфолипидных элементов и нормализация их проницаемости, активация фосфолипидзависимых ферментов);
• антиоксидантный (ингибирование перекисного окисления липидов (в частности, малонового диальдегида и супероксиддисмутазы), уменьшение доступа кислорода в клетку и снижение скорости синтеза свободных радикалов);
• антифибротический и регенераторный (повышение синтеза рибонуклеиновой кислоты и белка клетками);
• гиполипидемический (преобразование нейтральных жиров и холестерина в легко метаболизирующиеся формы путем повышения активности липопротеин–липазы, усиления внутрисосудистого расщепления хиломикронов и ЛПОНП, активации лецитин–холестерин–ацилтрансферазы, фермента этерификации холестерина липопротеидов высокой плотности);
• гипогликемический (нормализация функции инсулинорецепторов) [10,19].
Использование эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) в качестве гепатопротекторов имеет многолетнюю историю. Основным активным веществом выступает смесь фосфолипидов, выделяемая из соевых бобов, и на 30–70% состоящая из фосфатидилхолина (ФХ). Другие ингредиенты представлены фосфатидилэтаноламином, лизофосфатидилхолином, фосфатидилинозитом, триглицеридами. Один из основных механизмов действия ФХ, обсуждаемый в литературе, – восстановление структуры мембран клеток печени, которые примерно на 75% (мембраны митохондрий – на 92%) состоят из ФХ, формирующего бислой. ФХ поддерживает нормальную текучесть и репарацию мембран, действует как антиоксидант, защищает митохондриальные и микросомальные ферменты от повреждения, замедляет синтез коллагена и повышает активность коллагеназы [1,6].
Нарушение функционирования биомембран может быть не только причиной, но и следствием развития патологических процессов. Полиненасыщенные фосфолипиды обладают способностью уменьшать жировые изменения печени, элиминировать свободные радикалы и подавлять активацию звездчатых клеток печени [Lieber C.S., 1988, 2001]. Их также называют эссенциальными, что показывает их значение для организма как незаменимых факторов роста и развития, необходимых для функционирования всех без исключения клеток. Основное их назначение в том, что наряду с холестерином они являются структурной основой клеточных мембран и мембран органелл. Фосфолипиды – это важные составляющие сурфактанта в альвеолах легких, липопротеидов плазмы крови и желчи. Они принимают участие в работе нервной системы – без них невозможно осуществление функции возбудимости и передачи нервных импульсов. Фосфолипиды мембран тромбоцитов необходимы в процессе свертывания крови для остановки кровотечения. Гепатозащитное действие ЭФЛ основывается на ингибировании процессов ПОЛ, в частности, воздействии на супероксиддисмутазу и малоновый диальдегид, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени. Восстанавливая наружную мембрану полиненасыщенных жирных кислот в гепатоцитах, ЭФЛ уменьшают доступ кислорода к ним, тем самым снижая скорость образования свободных радикалов.
Показаниями для назначения ЭФЛ являются: ЖДП, гепатиты (в том числе вирусного генеза), циррозы печени, токсические поражения гепатобилиарного тракта (алкогольные, наркотические, лекарственные, радиационные) и поражения печени при различных метаболических нарушениях организма, псориаз. Особое внимание следует также уделить наличию факторов, способствующих прогрессированию патологических процессов в печени: инсулинорезистентность – основной независимый фактор риска развития фиброза; возраст более 45 лет; индекс массы тела более 30 ЕД; соотношение АСТ/АЛТ>1; персистенция вируса гепатита С.
Применение ЭФЛ начинают как можно раньше, при первых клинических проявлениях заболевания, изменении лабораторных критериев и/или появлении первых ультразвуковых признаков, сочетающихся с анамнестическими и субъективными данными. Кроме того, необходимо ежемесячно оценивать эффективность проводимой гепатопротективной терапии по следующим критериям: интенсивность тяжести в правом подреберье, выраженность астении; уровень ферментов, липидов и протеина в крови; ультразвуковые признаки [1,2,11].
Одним из препаратов данной группы является Эссливер Форте («Штада»), содержащий фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол. Фосфолипидный состав Эссливера Форте обеспечивает гепатопротекторное и направленное на эпидермис действие препарата. Эссливер Форте также содержит лечебные дозы витаминов В1, В2, В6, В12, токоферол и никотинамид. Витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, т.е. выступает в качестве антиоксиданта и иммуномодулятора. Витамин В2 участвует в процессе регуляции высшей нервной деятельности. Витамин В6 является коферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен. Витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани. Токоферол является природным антиоксидантом, защищающим полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами. Может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран [1]. Подобные свойства позволяют рекомендовать Эссливер Форте в комплексном лечении болезней желчевыводящих путей [16].
При изучении влияния Эссливера Форте на липидный спектр и систему глутатиона у пациентов с хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ) и постхолецистэктомическим синдромом (ПХЭС) было выявлено значимое снижение уровней холестерина и ЛПНП и ЛПОНП в сыворотке крови, восстановленного глутатиона и активности глутатионредуктазы в плазме крови и увеличение их в эритроцитах: при ХНХ – содержания восстановленного глутатиона и активности глутатионпероксидазы, при ПХЭС – концентрации восстановленного глутатиона. Предполагается, что указанные обстоятельства свидетельствуют об уменьшении проницаемости мембран и повышении активности системы антиоксидативной защиты организма. После лечения Эссливером Форте у больных ХНХ возрос объемный кровоток в воротной вене. При приеме препарата побочных реакций не обнаружено.
В литературе описано сравнительное многоцентровое исследование эффективности Эссливера Форте у больных с АБП в стадии ЖДП и гепатита. Были выявлены статистически и клинически значимое снижение выраженности астено–вегетативного синдрома, нормализация уровня АЛТ, АСТ, альбумина, ГГТП, глобулинов, общего белка, протромбина и щелочной фосфатазы и улучшение ультразвуковой картины (уменьшение размеров печени, снижение ее эхогенности и высоты «столба затухания звука» в печени). Также наблюдалась статистически значимая положительная динамика для глюкозы, общего билирубина и непрямой фракции билирубина, амилазы; отмечено восстановление белково–синтетической функции печени и синтеза факторов свертывания крови. Отмечено значимое улучшение оценок качества жизни [1,6,16,28,31].
В исследовании А.О. Чернова (2004) проведен сравнительный анализ степени выраженности побочных эффектов полихимиотерапии у 150 пациентов с различными формами туберкулеза органов дыхания на фоне применения Эссливера Форте, растительных гепатопротекторов флавоноидной структуры и без приема гепатопротекторов. В ходе наблюдения у пациентов 1–й группы, получавших Эссливер Форте по 1 капсуле 3 р./сут. на протяжении всего курса лечения в стационаре (от 2 до 6 мес.), в единичных случаях (у 8%) отмечалось повышение уровня АлАТ до уровня 1,2–1,4 мккат/л на втором–третьем месяце лечения. Данное повышение показателя АлАТ не требовало отмены спецпрепаратов и было скорригировано после увеличения дозы Эссливера Форте до 2 капсул 3 р./сут. Во 2–й группе, получавшей стандартную полихимиотерапию в сочетании с растительными гепатопротекторами, рост уровня фермента АлАТ отмечался у 31 (44%) пациента, в среднем – до 1,6–1,8 мккат/л, наиболее часто – в конце первого – начале второго месяца лечения. Увеличение дозы применяемого гепатопротектора было неэффективно, в некоторых случаях сопровождалось болями в области печени. У всех пациентов 2–й группы с развившимися гепатотоксичными реакциями потребовались отмена противотуберкулезной терапии и проведение инфузионной терапии глюкозо–поливитаминной смесью в течение 12–14 дней. В 3–й группе у 15 пациентов из 20 развитие побочных эффектов без гепатопротекторов отмечалось в первые 2–3 нед. полихимиотерапии, рост уровня АлАТ составил в среднем до 1,4–1,8 мккат/л. При этом требовались отмена химиотерапии и проведение инфузионной терапии в течение 10–14 дней. В дальнейшем лечение пациентов данной группы ограничивалось подбором наиболее щадящей и, соответственно, менее эффективной схемы лечения. Анализ полученных данных позволил автору сделать вывод о том, что применение Эссливера Форте у пациентов с легочным туберкулезом, получающих массивную антибактериальную терапию, позволяет значительно уменьшить количество и выраженность гепатотоксичных реакций, оптимизировать сроки и схемы полихимиотерапии, предотвратить развитие полирезистентности микобактерий туберкулеза [34].
В рамках фармакоэкономического исследования В.А. Поливановым (2009) было проведено изучение опубликованных клинических исследований, посвященных применению Эссливера Форте. Автор в качестве метода фармакоэкономического исследования в открытом многоцентровом рандомизированном исследовании по изучению эффективности и безопасности препарата Эссливер Форте (капсулы) в сравнении с препаратом Эссенциале Форте Н (капсулы) у пациентов с АБП в стадии стеатоза и гепатита (проведено в 2002 г. И.Г. Фоминой, Л.В. Прохоровой, И.Г. Салиховым, Н.В. Корсаковой на базе ГБ № 61 г. Москвы, МО «Новая больница» г. Екатеринбурга, городской больницы № 1 г. Казани, МЛПУ «Городская больница № 33» г. Н. Новгорода [26]) применил метод «затраты/эффективность» (cost – effectiveness analysis (CEA)), который позволяет не только оценить уровень экономии затрат, но и сравнить эффективность вложения средств при применении альтернативных методик лечения. При использовании этого метода анализа появляется возможность непосредственно оценить затраты, необходимые для достижения единицы эффекта при применении той или иной медицинской технологии.
В данном исследовании были оценены прямые медицинские затраты на лечение, к которым были отнесены затраты на лечение пациентов препаратами Эссливером Форте и Эссенциале Форте Н на основании стоимости указанных ЛС. Курс терапии в обеих группах в клиническом исследовании продолжался 12 нед. Дозы исследуемого препарата и препарата сравнения (1,8 г/сут.) соответствовали рекомендациям по применению этих ЛС. Различия между группами терапии как по частоте общего клинического, так и по частоте терапевтического эффектов были статистически незначимыми. Наименьший коэффициент «затраты/эффективность», показывающий наиболее выгодную с фармакоэкономической точки зрения лекарственную технологию, то есть ту технологию, где требуются наименьшие затраты на достижение единицы эффективности, был у препарата Эссливер Форте.
Таким образом, применение данного ЛС в качестве препарата выбора при лечении АБП, при практически равной эффективности Эссливера Форте в сравнении с Эссенциале Форте Н, оказывается предпочтительным с экономической точки зрения как для пациента, так и для здравоохранения в целом [26,27].
Способ применения Эссливера Форте: ежедневно по 2 капсулы 2–3 р./сут. во время еды, проглатывая целиком с достаточным количеством воды. Продолжительность лечения составляет не менее 3 мес. При необходимости срок лечения продлевается или курс лечения повторяется. Эссливер Форте обычно хорошо переносится больными, однако редко может отмечаться чувство дискомфорта в области эпигастрия. Показания для назначения ЭФЛ, в том числе и для Эссливера Форте, не ограничиваются только заболеваниями печени вирусного (вирусные гепатиты и циррозы), токсического (алкоголь, яды, в том числе и грибные) и лекарственного происхождения, НАЖБП и НАСГ.
ЭФЛ применяются также для нормализации нарушений обмена веществ при целом ряде заболеваний [7,11]. Так, ЭФЛ входит в схемы терапии при радиационном синдроме, для коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с СД, ишемической болезнью сердца, с некорригируемой диетой. ЭФЛ получили широкое применение для лечения токсикозов беременности, профилактики нарушений работы печени при беременности, особенно у женщин с избыточной массой тела, при наличии сопутствующих заболеваний, многоплодной беременности и др. В качестве мембраностабилизиторов ЭФЛ используются в комплексном лечении пневмонии. В последние годы ЭФЛ применяют для лечения псориаза [11,31,35] как средство вспомогательной терапии – в течение 2 нед. по 2 капсулы 3 р./сут. [1]. Не вызывает сомнения, что гепатопротекция – общетерапевтическая проблема в практике не только гепатологов и гастроэнтерологов, но и кардиологов, эндокринологов, терапевтов, врачей общей практики, фтизиатров, дерматологов и других специалистов.
Клинические исследования, проведенные с Эссливером Форте в России, еще раз доказывают высокую эффективность ЭФЛ в лечении различных заболеваний печени. ЭФЛ применяются в гепатологии уже более 50 лет и имеют большое число положительных клинических наблюдений. Опыт использования гепатопротективного комбинированного ЛС Эссливер Форте в клинической практике у больных с хроническими метаболическими заболеваниями печени показал, что препарат замедляет трансформацию гепатита любой этиологии в цирроз, нормализует липидный и углеводный профиль, за счет комплексного влияния на различные звенья патогенеза позволяет уменьшить число одновременно принимаемых препаратов, способствует повышению комплаентности к терапии и улучшению качества жизни. 

Литература
1. Агаркова Е.В. Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны // РМЖ. 2008. № 2. С. 68–71.
2. Балукова Е.В., Успенский Ю.П. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2011. № 28. С. 1766–1769.
3. Белокрылова Л.В. Влияние эссенциальных фосфолипидов на структурно–функциональную организацию клеточных мембран тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Тюмень, 1998.
4. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени // Сonsilium medicum. 2002. № 4 (9). С. 23–25.
5. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепат., колопрокт. 2002. № 4. С. 21–25.
6. Василенко И.А., Долгова Г.В., Сорокоумова Г.М., Хайретдинова М.Н., Померанцева Т.Я. Сравнительное изучение гепатопротекторных препаратов Эссенциале форте Н, Фосфоглив, Эссливер форте // РМЖ. 2010. № 6. С. 352–355.
7. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2011. Т. 19. № 17. С. 1038–1047.
8. Денисеня Г. Эссливер Форте: бережная защита. // Новая аптека. 2012. № 5. С. 138–139.
9. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП – что нового? Эпидемиология НАБЖ в России. // РМЖ. 2011. № 28. С. 1717–1721.
10. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды // Лечащий врач. 2010. № 2. С. 43–45.
11. Житникова Л.М. Эссенциальные фосфолипиды в практике интерниста // РМЖ. 2011. № 28. С. 1741–1745.
12. Звенигородская Л.А., Черкашова Е.А., Нилова Т.В. Некоторые особенности лечения атерогенной дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Consilium medicum. 2011. № 5. С. 110–116.
13. Ильченко А.А., Долгашева Г.М. Ожирение как фактор риска неалкогольной жировой болезни желчного пузыря (холецистостеатоза, стеатохолецистита) // Эксперт. и клин. гастроэнтерол. 2009. № 8. С. 80–03.
14. Ильченко Л.Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности, диагностика и лечение // Лечащий врач. 2007. № 6. С. 14–19.
15. Ковтун А.В., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Обуховский Б.И., Солуянова И.П., Краснолобова Л.П., Яковенко Э.П. Лекарственно–индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач. Гастроэнтерология. 2011. № 2. С. 2–7.
16. Козлова Н.М., Тюрюмин Я.Л. и соавт. Эффективность применения Эссливера форте при болезнях желчевыводящей системы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. № 5.
17. Корнеева О.Н., О.М. Драпкина О.М., А.О. Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол. 2005. № 4. С. 24–27.
18. Лапшин А.В. Применение эссенциальных фосфолипидов в медикаментозной терапии алкогольной болезни печени // Болезни органов пищеварения. 2009. № 2. С. 58–61.
19. Маев И.В., Вьючнова Е.С. Использование гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Медицинский вестник (архив газеты). 2007. № 18.
20. Маев И.В., Дичева Д.Т., Лебедева Е.Г., Зайцева Е.В. Роль эссенциальных фосфолипидов в современных схемах лечения неалкогольного стеатогепатита Consilium medicum (приложение). 2011. № 1. С. 3–6.
21. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. 2001. № 6. С. 256–258.
22. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Карпов С.В., Широких А.В. Современный взгляд на проблему диагностики и лечения алкогольного стеатогепатита // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2008. № 2.
23. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Зиновьева Е.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени в вопросах и ответах. Учебное пособие. СПб, 2011. 53 с.
24. Надинская М.Ю. Заболевания печени, протекающие с синдромом внутрипеченочного холестаза // Consilium medicum. 2002. № 4 (6).
25. Никитин И.Г., Байкова И.Е, Гогова Л.М., Сторожаков Г.И. Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни печени // Гепатологический форум. 2005. № 4.
С. 8–11.
26. Подымова С.Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // Consilium medicum. Экстра–выпуск. 2001. С. 3–5.
27. Поливанов В.А. Фармакоэкономический анализ терапии алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита препаратами Эссливер Форте и Эссенциале Форте Н // Фармакоэкономика. 2009. № 1. C. 7–11.
28. Сергеева С.А., Озерова И.Н. Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов Эссенциале форте и Эссливер форте // Фармация. 2001. № 3. С. 32–33.
29. Сухарева Г.В. Алкогольная болезнь печени // Сonsilium medicum. Гастроэнтерология. 2003. № 5 (3). С. 26–27.
30. Топорков А.С. Применение эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // РМЖ. 2003. № 14. С. 836–838.
31. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. Гастроэнтерология. 2003. № 10 (73). С. 10–15.
32. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. вести. 2002. № 1. С. 18–23.
33. Хазанов А.И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные характеристики и принципы лечения // Рос. мед. вести. 2004. № 3. С. 4–12.
34. Чернов А.О. Опыт применения гепатопротектора Эссливер форте для коррекции побочных эффектов противотуберкулезной терапии // РМЖ. 2004. № 3.
35. Шпагина Л.А., Бобров С.В. Применение эссенциальных фосфолипидов у лиц, подвергающихся воздействию химических эколого–производственных факторов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. Т. 14. № 1.
36. Kaplowitz N. Drug–induced liver injury // Clin Infect Dis. 2004. Vol. 38 (Suppl 2). Р. 44–48.
37. Mudipalli A. Lead hepatotoxicity and potential health effects. // Indian J. Med.Res. 2007. Vol. 126. P. 518–527.
38. Targer G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 1325–1330.
39. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. Clinical Gastroenterology and Hepatology // Elsevie. 2005. Р. 1191.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak