.gif)
Канцерогенез является долгим и мультиступенчатым процессом, который характеризуется дисбалансом между клеточной пролиферацией и гибелью клеток, наличием воспаления между эпителиальным слоем и мезенхимальной тканью. Результатом данного процесса является перерождение поврежденных клеток в злокачественные. Причина данных изменений – в предрасположенности клеток, поврежденных хроническим воспалением, к неопластической трансформации и канцерогенезу. Чем дольше сохраняется воспаление, чем выше риск развития рака. Воспаление является пошаговым процессом, который стимулирует выработку клеток воспаления после соответствующего повреждения или инфекции: нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, эозинофилов, клеток-дендритов, лимфоцитов. Также данный процесс может способствовать возникновению и прогрессии рака. Кроме того, после начала развития опухолевого роста макрофаги и клетки воспаления, поддерживаемые микросредой опухоли, начинают способствовать прогрессии онкогенеза, выполняя трофическую функцию, стимулируют ангиогенез, повреждение матрикса, изменяя подвижность опухолевых клеток. Каждое из этих изменений является элементом метастатического процесса. Во время воспалительного ответа данные клетки продуцируют много компонентов, начиная от радикалов азота и заканчивая факторами ангиогенеза, которые также вносят вклад в инициацию и развитие канцерогенеза.
Сообщается, что приблизительно 15–20% всех случаев канцерогенеза инициировалось или обострялось посредством воспаления. Еще около 150 лет назад было впервые доказано, что лимфоретикулярная инфильтрация отражает возникновение рака на участках хронического воспаления, предполагалось наличие тесной связи между воспалением и развитием рака. Позже указывалось на вовлечение стромальных взаимодействий между злокачественными и клетками воспаления, ассоциированными с ангиогенезом. Воспалительные стимулы могут инициироваться как химическими и инородными веществами (волокна, катетеры, алкоголь, желчные и желудочные кислоты, камни желчного пузыря и ультрафиолет), так и инфекционными агентами, такими как, например, H. pylori, вирусы гепатита В и С, вирусы Эпштейна – Барра, герпеса, папилломы, ВИЧ. Независимо от вовлеченных органов и этиологии воспаления общей чертой канцерогенеза, ассоциированного с воспалением, является превалирование в воспаленных участках провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ) -1β, -6, -8, интерферон γ и т.д., которые вмешиваются в антиоксидантные защитные механизмы. Данные изменения вызывают так называемый оксидативный стресс, активацию NF-κB, индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и протеиназы, что способствует активации онкогенеза.
Хотя имеются данные о снижении заболеваемости раком желудка за последние 80 лет, это заболевание до сих пор является ведущей причиной смертности во всем мире. Международное агентство по исследованию канцерогенеза (IARC, Лион) на основании многочисленных эпидемиологических и доклинических исследований в 1994 г. определило H. рylori как неизбежный канцерогенный патоген. Данное определение имеет историческую основу в связи с теоретическими доказательствами и многочисленными исследованиями на животных, показывающими взаимосвязь между инфекцией H. рylori и воспалительной инфильтрацией, оксидативным повреждением и мутациями. В удаленных образцах рака желудка было выявлено интерстициальное метапластическое повреждение, которое имело четкую взаимосвязь с H. рylori.
Имеются данные о том, что, несмотря на эрадикацию H. рylori как канцерогена первого класса, воспаление в желудке не устраняется. Уменьшение процесса воспаления в желудке является более существенным для предупреждения рака желудка, чем эрадикация патогена. Данный факт говорит о том, что при хроническом воспалении в желудке имеется более высокий риск возникновения рака желудка, чем при наличии инфекции H. pylori как таковой. Хронический атрофический гастрит, ассоциированный с H. рylori, переходит из стадии интерстициальной метаплазии в стадию дисплазии. Генетические факторы, токсичность патогена и факторы внешней среды способствуют развитию данных изменений и переходу воспаления в интерстициальный рак желудка. Таким образом, уменьшение воспаления является фундаментальной задачей предупреждения рака желудка.
Результаты двух крупных проспективных исследований показывают, что инфекция H. рylori является определенным фактором риска развития рака желудка. Однако до сих пор не ясно, способствует ли эрадикация инфекции H. рylori предупреждению развития рака желудка. Три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, проведенных в Китае и Колумбии, продемонстрировали отсутствие значимого эффекта от проведенного лечения, направленного на эрадикацию H. рylori. Несколько противоречивые результаты были получены в трех исследованиях, ранее проведенных в Японии. Указывалось, что эрадикация H. рylori может сыграть значимую роль в предупреждении развития рака желудка даже у пациентов с уже имеющимся предраковым воспалением желудка. В исследованиях, проведенных в Японии, не было выявлено развития рака желудка после проведенного эрадикационного лечения у пациентов без предракового заболевания желудка на этапе включения в исследование. Было также показано, что все случаи рака желудка наблюдались у пациентов с хроническим атрофическим гастритом/интерстициальной метаплазией на этапе включения в исследование. Это позволило сделать вывод о том, что ранняя эрадикационная терапия или какое-либо другое лечение, направленное на уменьшение воспаления, может иметь выраженный благоприятный эффект и предупреждает развитие рака на фоне хронического атрофического гастрита у пациентов с высоким риском развития рака желудка.
Другим важным фактом, подтверждающим влияние эрадикации H. рylori на предупреждение развития рака желудка, является то, что атрофический гастрит может быть обратимым процессом после проведения эрадикационной терапии. Это позволяет выдвинуть гипотезу о том, что эрадикация H. рylori может замедлить или устранить канцерогенез до того, как данный процесс достигнет стадии H. рylori-ассоциированного хронического атрофического гастрита и/или дисплазии. Четкое доказательство заслуги эрадикационной терапии H. рylori показали K. Fukase et al. [3]. Они опубликовали результаты исследования, в котором пациентам с эндоскопической резекцией рака желудка ранней стадии была проведена эрадикация H. рylori с последующим мониторингом в различные временные интервалы. Через 3 года наблюдения рак желудка развился только у 9 из 225 пациентов в группе, где эрадикационная терапия была проведена, по сравнению с 24 из 250 пациентов контрольной группы. Значимая разница показывает, что профилактическая эрадикация H. рylori при атрофическом гастрите может значительно снизить риск возникновения рака желудка.
В то же время исследования влияния эрадикационной терапии H. рylori на предупреждение развития рака желудка, изучающие обратимость предраковых повреждений посредством эрадикации H. рylori, показали противоречивые результаты. В нескольких из ранних исследований сообщалось, что выраженная атрофия желудка и интерстициальная метаплазия не изменялись после проведенного лечения, направленного на эрадикацию H. рylori. Другое исследование показало, что желудочная атрофия и интерстициальная дисплазия могут уменьшаться после проведения эрадикации H. рylori. Такие противоречивые результаты могут быть объяснены тем, что у значительной части пациентов, которым проведена эрадикационная терапия, предраковые изменения желудка прогрессируют, имеются уже необратимые изменения. Это подтверждает тот факт, что эрадикация H. рylori может и не иметь благоприятного эффекта, если начата после возникновения необратимых изменений. Достаточно сложно определить, когда предраковые изменения слизистой желудка становятся необратимыми [2].
Хронический гастрит, как неатрофический, так и атрофический, и его взаимосвязь с H. рylori были темой многочисленных исследований. Популяционное исследование, которое было проведено в 1960–1970-х гг., продемонстрировало, что неатрофический гастрит может прогрессировать в атрофический. Данные исследования также продемонстрировали взаимосвязь между атрофическим гастритом и развитием рака желудка. Позже исследования показали, что наличие H. рylori при неатрофическом и атрофическом гастритах варьирует в зависимости от страны и популяции и зависит от социально-экономических условий. Имеются данные о том, что инфекция H. рylori предрасполагает к развитию атрофического гастрита, при этом развитие атрофического гастрита или рака желудка происходит не у всех пациентов, инфицированных H. рylori.
Специальное исследование, посвященное изучению данной взаимосвязи, было организовано The Eurohepygast Study Group и описано в статье Risk factors for atrophic chronic gastritis in a European population (Gut, 2002) [4]. Целью исследования Eurohepygast явилось наблюдение за 3-летней прогрессией хронического гастрита у пациентов с диспепсией (европейская популяция). Сравнение было проведено в 2-х группах пациентов – с атрофическим гастритом и неатрофическим гастритом на основании данных, собранных на этапе включения в данное клиническое исследование. В исследование были включены пациенты с диагнозом «неязвенная диспепсия» в возрасте 18–75 лет, нуждавшиеся в проведении гастроскопии и с подтвержденным диагнозом «хронический гастрит». Пациенты были обследованы на наличие диспепсии в одном из 19 исследовательских центров в 14 странах. Для каждого пациента, соответствующего критериям включения/исключения, заполнялись детальные опросники. У каждого из включенных в исследование пациентов были взяты образцы крови, проведены биопсия и гистологическое исследование биоптата из антрального отдела и большой кривизны желудка. Гистопатологическое исследование образцов согласно Сиднейской классификации эндоскопистов выявило 2 вида изменений: неатрофический и атрофический гастрит. Неатрофический гастрит определялся как любая степень воспаления и отсутствие атрофии и в теле желудка, и в антральном отделе. Атрофический гастрит определялся как антральная атрофия или антральная интерстициальная метаплазия, или атрофия тела желудка, ассоциированная с интерстициальной метаплазией, или интерстициальная метаплазия. Из исследования исключались пациенты с неадекватными результатами биопсии или те, у которых биопсия не была взята. Биоптаты из атрального отдела желудка и тела желудка также изучались на наличие H. рylori согласно общему протоколу, согласованному до начала исследования. Выявлялись антитела против H. рylori, которые определялись с помощью ферментного иммуноанализа; антитела против H. рylori, anti-CagA и anti-VacA антитела – путем иммуноблоттинга; антитела против anti-CagA – путем иммуноблоттинга в одной из центральных лабораторий; антитела против anti-CagA – методом ELISA.
В выборку был включен 451 пациент, 184 пациента исключены из исследования. 44 пациента имели нормальную слизистую, 122 пациента были исключены, т.к. у них или не были взяты биоптаты, или они определялись как неадекватные. У 13 пациентов статус H. рylori не был точно определен, у 5 пациентов с хроническим гастритом тест на определение H. рylori был отрицательным. 267 пациентов, у которых биопсия доказала наличие H. рylori, были включены в анализ. У 202 пациентов был выявлен хронический неатрофический гастрит, у 65 – атрофический. Средний возраст пациентов был одинаков для обоих полов и составил 44,4 года (от 19 до 72,5 года). Среди пациентов было 168 женщин (63%).
При эндоскопии нормальная слизистая была определена макроскопически у 166 пациентов (82,6%) с хроническим неатрофическим гастритом и у 47 пациентов (72,3%) с хроническим атрофическим гастритом (p=0,07). Какого-либо значимого тренда, свидетельствующего о наличии атрофического гастрита в возрастной группе до 60 лет, выявлено не было (рис. 1). При сравнительном анализе многих факторов возраст после 60 лет был значимым предсказывающим фактором возникновения хронического гастрита (p=0,05).
Была установлена взаимосвязь между употреблением кофе, транквилизаторов или снотворного и наличием хронического атрофического гастрита (p=0,25). Синдром тревоги (6–12 баллов) был ассоциирован с малым количеством случаев хронического атрофического гастрита. Была выявлена ассоциация между употреблением кофе и наличием хронического атрофического гастрита (p=0,05). Анализ привычек и употребляемых медикаментов, ассоциированных с хроническим атрофическим гастритом, представлен в таблице 1.
Авторами было также проанализировано влияние диеты (употребление овощей, фруктов, мяса, рыбы, копченостей, острой пищи, витамина С) на наличие атрофического гастрита. Взаимосвязи между употребляемой пищей и наличием атрофического гастрита выявлено не было.
У 71,5% пациентов были выявлены антитела против СagA антигена, у 34,0% – против VacA антигена H. рylori (n=235). Большинство пациентов с анти-VacA антителами также имели анти-CagA антитела (68 из 80 пациентов (85%)), и у 55 из 67 (82%) не было найдено антител против анти-CagA H. рylori. Также не были обнаружены антитела против VacA H. рylori. VacA позитивный/CagA негативный профиль был выявлен у 12 пациентов из 235 (5%). 27 из 68 пациентов (40%) с анти-CagA и anti-VacA антителами против H. рylori имели хронический атрофический гастрит по сравнению с 10 пациентами из 55 (18%) без антител (PR 3,2, 95% CI 1,4–7,4). СagA позитивный – VacA негативный (OR 1,42, 95%CI 0,6–3,2) и VacA позитивный – CagA негативный (OR 0,41, 95% CI 0,1–3,5) случаи не показали какой-либо ассоциации с хроническим атрофическим гастритом.
Авторы также провели мультивариантный анализ, включая все переменные, ассоциированные с атрофическим гастритом, при значении p≤0,05. В анализ были включены следующие параметры: возраст до и после 60 лет, пол, употребление кофе, транквилизаторов или снотворных, шкала стресса (0–5 баллов и 6–12 баллов), анти-CagA и анти-VacA антитела. Все, кроме пола, имели значимую взаимосвязь с наличием хронического атрофического гастрита по сравнению с неатрофическим хроническим гастритом. В данном исследовании факторами риска возникновения хронического атрофического гастрита были возраст после 60 лет (OR 4,14, 95% СШ 1,79–9,58), употребление кофе (OR 2,35, 95% CI 1,07–5,16), употребление транквилизаторов или снотворных (OR 2,17, 95% CI 1,04–4,52); наличие CagA и VacA антител против H. рylori (OR 3,02, 95% CI 1,26–7,56). Наличие синдрома тревоги имело обратный эффект: хронический атрофический гастрит выявлялся в малом количестве случаев у пациентов с синдромом тревоги в 6–12 баллов по сравнению с пациентами, которые имели более низкую сумму баллов по оценочной шкале данного синдрома (0–5 баллов) (OR 0,45, 95% CI 0,2–0,99) (табл. 2).
Таким образом, возникновение хронического атрофического гастрита является динамическим процессом, который должен находиться под наблюдением. Важнейшая роль в возникновении хронического атрофического гастрита принадлежит патогенным свойствам CagA и VacA компонентов H. рylori. Однако роль антител против VacA и СagA как таковых в возникновении хронического атрофического гастрита достаточно сложно подтвердить. Риск развития хронического атрофического гастрита выше при наличии 2-х антител против компонентов H. рylori. Выявление молекулярных механизмов, которые увеличивают риск перехода хронического воспаления в рак, или поиск новых лекарственных средств или веществ для целевого воздействия на процесс перехода от воспаления к канцерогенезу является основой для развития новой стратегии предупреждения канцерогенеза. В настоящее время выполняется достаточно много исследований, направленных на поиск биомаркеров или клинических признаков, свидетельствующих об обратимости желудочной атрофии и интерстициальной метаплазии.
Литература
1. Annibale B., Capurso G., Lahner E., Passi S., Ricci R., Maggio F., Delle Fave G. Concomitant alterations in intragastric pH and ascorbic acid concentration in patients with Helicobacter pylori gastritis and associated iron deficiency anaemia // Gut. 2003. Vol. 52. Р. 496–501; doi:10.1136/gut.52.4.496. http://gut.bmj.com/content/52/4/496.full.
2. Yoon Jae Kim, Jun Won Chung, So Jung Lee, Ki Seok Choi, Ju Hyun Kim and Ki Baik Hahm. Progression from Chronic Atrophic Gastritis to Gastric Cancer; Tangle, Toggle, Tackle with Korea Red Ginseng // J Clin Biochem Nutr. 2010 May. Vol. 46 (3). Р. 195–204; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2872224.
3. Fukase K., Kato M., Kikuchi S., Inoue K., Uemura N., Okamoto S., Terao S., Amagai K., Hayashi S., Asaka M., Japan Gast Study Group Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomized controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372. Р. 392–397. [PubMed]
4. The Eurohepygast Study Group. Risk factors for atrophic chronic gastritis in a European population: results of the Eurohepygast study // Gut. 2002. Vol. 50. Р. 779–785; doi:10.1136/gut.volume 50 issue 6 page 779, http://gut.bmj.com/content/50/6/779.full.
