Этиология и патогенез. ГЭРБ – многофакторное заболевание. Среди этиологических факторов риска, способствующих появлению и прогрессированию ГЭРБ, немаловажное значение, наряду с ожирением, курением, нарушением питания, имеет и прием ряда лекарственных средств, таких как бисфосфонаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в т. ч. и ацетилсалициловая кислота, кортикостероиды и др. [6]. С учетом вышесказанного важно подчеркнуть, что ГЭРБ как монозаболевание встречается значительно реже и может сочетаться как с патологией гепатопанкреатодуоденальной зоны, так и с заболеваниями других органов и систем (ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ), хроническими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом (СД)). При этом последние встречаются значительно чаще, особенно у лиц старше 60 лет, формируя соответствующий полиморбидный фон, этиопатогенетические механизмы которого зачастую тесно взаимосвязаны друг с другом. Например, нарушение обмена холестерина может привести к развитию желчнокаменной болезни, холестероза желчного пузыря, неалкогольной жировой болезни печени и является основным фактором риска развития атеросклеротического поражения сосудов сердца и головного мозга, АГ. Гипергликемия и периферическая полинейропатия при СД становятся причинами функциональной желудочной диспепсии, ГЭРБ, гастроптоза и даже кандидоза пищевода. Кроме того, согласно данным отечественных исследований, достаточно часто встречается сочетанное течение ГЭРБ и патологии гепатобилиарнопанкреатической зоны, в т. ч. и хронического панкреатита, прежде всего за счет гиперацидности, что подтверждается выявлением эзофагита той или иной степени выраженности практически у всех пациентов, страдающих хроническим панкреатитом [7, 8].
Примеров сочетанного течения нескольких заболеваний у пациента в современной медицине имеется множество, что, безусловно, требует от врача особого терапевтического подхода в каждом отдельном случае с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Вместе с тем важно подчеркнуть, что нередко при клиническом обследовании пациентов диагностируется не менее 3–5 болезней, взаимовлияние которых изменяет их классическую клиническую картину, способствует, как правило, большей торпидности течения, увеличивает количество осложнений и их тяжесть, ухудшает качество жизни и прогноз [9, 10]. Начало заболеваний, формирующих синдром полиморбидности (полиморбидность – наличие нескольких заболеваний у одного человека), а также период их накопления зачастую приходятся на средний возраст, тогда как у лиц пожилого и старческого возраста уже отмечаются четко выраженные клинические проявления данного комплекса заболеваний. Больные старшей возрастной группы составляют значительную часть контингента лечебных учреждений, на каждого из них приходится в среднем 3–5 диагнозов, хотя встречаются лица, страдающие одновременно 10–12 различными болезнями.
Полиморбидность может быть связана не только с многогранным воздействием внешних факторов на организм человека, неизбежностью биологической инволюции и социальным аспектом проблемы, но и с широким спектром лекарственных препаратов на рынке (обладающих наряду с высокой клинической эффективностью рядом нежелательных явлений), бесконтрольностью их применения, малой изученностью лекарственных взаимодействий одновременно назначаемых препаратов, их, по сути, непредсказуемо изменяющейся в данных условиях фармакокинетикой. Сами по себе лекарственные воздействия могут быть источником новых заболеваний, создавая тем самым порочный круг: лекарственно индуцированная патология, нередко развивающаяся в условиях полипрагмазии, является фактором, детерминирующим назначение новых лекарственных препаратов.
Так, с учетом значительного роста числа больных ИБС, особенно с увеличением возраста, очень часто в клинической практике с «кардиопрофилактической» и лечебной целью назначаются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК). Вместе с тем именно прием 50–100 мг аспирина в сутки наиболее часто потенцирует гастроинтестинальные повреждения и их осложнения. Так, согласно результатам европейских исследований, прием кардиотропных доз АСК способен существенно (примерно в 2 раза) увеличивать вероятность развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или формированием стриктуры [11].
Симптоматика ГЭРБ у пациентов геронтологического профиля может проявиться через 6–24 мес. после назначения кардиотропной терапии. Принципиальным является факт взаимного отягощения ГЭРБ и ИБС, обусловленный дисбалансом нервной системы в сторону парасимпатикотонии под влиянием гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР), что приводит к патологическому эзофагокардиальному рефлексу и уменьшению перфузии миокарда [12]. В итоге порочный круг замыкается.
Серьезность ситуации в мире в области полиморбидности и связанной с ней полипрагмазии отражают значительное число исследований и направленность фокуса внимания научной общественности [13, 14]. При этом отмечено, что наиболее распространенными формами полиморбидности, особенно среди лиц старших возрастных групп, являются следующие заболевания в том или ином сочетании: АГ, ИБС, ожирение, СД, патология костно-суставной системы. В этой связи важно подчеркнуть необходимость назначения НПВП как эффективного и доступного средства для патогенетической терапии боли и воспаления у пациентов с суставным синдромом. Вместе с тем НПВП, обладающие широкой палитрой фармакотерапевтической эффективности, могут индуцировать развитие серьезных клинических проблем. Особую актуальность приобретает специфическое негативное действие НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. При этом гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. В последние годы появилось немало работ, посвященных развитию серьезных поражений пищевода, в т. ч. и развитию на фоне их приема ГЭРБ. Согласно собственным наблюдениям, НПВП-индуцированные поражения пищевода особенно часто возникают у полиморбидных больных по причине более частого применения данных лекарственных препаратов [15].
При этом следует отметить, что тяжелые заболевания, имеющиеся у пациентов с ГЭРБ, способствуют манифестации ГЭР или ухудшению его течения не только вследствие влияния лекарственных препаратов на пищевод, но и по причине комплексного нарушения моторики ЖКТ. Так, согласно данным зарубежных авторов, относительный риск ГЭРБ значительно выше у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (в 1,7 раза, ДИ – 95%, 1,4–2,1), стенокардию (в 2,5 раза, ДИ – 95%, 2,1–2,9) и острое нарушение мозгового кровообращения (в 1,6 раза, ДИ –95%, 1,2–2,1), чем в контрольной группе [14].
Значимой составляющей полиморбидного фона у пациента нередко является ожирение, наличие которого, в свою очередь, приводит к формированию ГЭРБ. Отмечено, что интенсивность и частота изжоги (как дневной, так и ночной) прямо зависят от показателей индекса массы тела (ИМТ). В ряде популяционных европейских исследований продемонстрирована корреляционная связь между избыточной массой тела и появлением симптомов ГЭРБ. В метаанализе 9 эпидемиологических исследований выявлена прямая зависимость между выраженностью клинической симптоматики ГЭРБ и значением ИМТ, особенно для ИMT > 30 кг/м2 [16]. При этом в 6 из них зафиксирована достоверная связь между значением ИМТ и развитием эрозивного эзофагита.
В настоящее время ГЭРБ рассматривается как одно из кислотозависимых заболеваний, развивающихся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта, что имеет ведущее значение лишь в начальной стадии заболевания и проявляется частыми длительными рефлюксами (страдает физиологический антирефлюксный барьер). Снижение функции антирефлюксного барьера обусловлено в первую очередь снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере (НПС), увеличением числа эпизодов спонтанного расслабления НПС (преходящих его расслаблений, частота которых максимальна в ночные часы), полной или частичной деструктуризацией НПС, что отмечается при грыже пищеводного отверстия диафрагмы.
По мере прогрессирования ГЭРБ приоритетное патогенетическое направление приобретают факторы агрессии желудочного содержимого, среди которых ведущая роль отводится соляной кислоте и продолжительности ее воздействия на пищевод. Кроме того, в патогенезе ГЭРБ важное значение имеют снижение клиренса пищевода; повреждающие свойства рефлюктата (не только соляная кислота и пепсин, но и желчные кислоты, лизолецитин и др.); повышение внутрибрюшного (например, при ожирении, беременности, запоре) и внутрижелудочного давления (желудочный стаз, дуоденостаз функциональной или органической природы) [2]. Нередко у полиморбидных пациентов отмечается желчный компонент рефлюктата (желчные кислоты, лизолицетин и др.) в рамках дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР).
Важно отметить, что у части пациентов вследствие нарушений моторной функции желудка пища плохо перемешивается с его содержимым и формируется «озерцо» кислоты вблизи кардии (так называемый «кислотный карман»). Этот механизм играет роль в возникновении постпрандиальных рефлюксов и изжоги. Патогенез этих форм различен. Так, при эрозивной форме ГЭРБ наблюдаются высокая кислотная экспозиция пищевода и нарушение противорефлюксных механизмов. Для больных с эндоскопически негативной формой рефлюксной болезни не обязательна высокая кислотная экспозиция пищевода, т. к. заболевание может возникнуть даже при низкой желудочной секреции.
Клиническая картина. ГЭРБ проявляется широким спектром пищеводных (наиболее часто встречаются изжога и регургитация) и внепищеводных проявлений (стоматологический, оториноларингологический, бронхолегочный, кардиологический и анемический синдромы). При этом с учетом достаточно часто встречающейся патологии сердечно-сосудистой и дыхательной системы у лиц с полиморбидным фоном, особенно у пациентов старших возрастных групп, особую актуальность приобретают бронхолегочная и кардиальная «маски» ГЭРБ [17]. Для бронхолегочного синдрома характерны кашель, частые бронхиты, пневмонии, бронхиальная астма (БА), легочный фиброз. ГЭР выявляется у 30–90% больных БА, предрасполагая к ее более тяжелому течению. Причинами развития бронхообструкции при ГЭРБ являются ваго-вагальный рефлекс и микроаспирация. Бронхолегочные проявления могут выступать единственным клиническим признаком ГЭРБ и обусловливать недостаточную эффективность лечения БА, а включение в комплексную терапию антирефлюксных препаратов повышает эффективность ее лечения. Наличие у пациента БА может способствовать возникновению или обострению ГЭРБ по причине увеличения градиента давления НПС из-за изменения легочных механизмов и медикаментозного лечения ( НПВП, кортикостероиды, теофиллины и др.). Важно помнить и об анемическом синдроме, возникающем из-за хронического кровотечения из эрозий или язв пищевода (в т. ч. и на фоне применения НПВП), что особенно актуально для лиц старших возрастных групп с уже имеющимся полиморбидным фоном.
Диагностика ГЭРБ у полиморбидных больных сложна, что обусловлено наличием нескольких заболеваний, зачастую маскирующих симптомы друг друга. Основным методом обследования является эндоскопический, что позволяет непосредственно проводить оценку состояния слизистой оболочки пищевода и осуществлять ее биопсию. Вместе с тем при необходимости (исключение внепищеводных проявлений ГЭРБ) проводят рН-импедансометрию, электрокардиограмму, консультации специалистов и др. Важно подчеркнуть, что у лиц с полиморбидным фоном, страдающих ГЭРБ, зачастую симптомы последней имеют невыраженный характер либо пациент сам не придает им значения по причине превалирования жалоб со стороны основного заболевания (например, ИБС или другой патологии ЖКТ). Вместе с тем необходимо учитывать тот факт, что связи между выраженностью жалоб и характером изменений слизистой пищевода, за исключением дисфагии, которая имеет средней силы прямую корреляционную связь с тяжестью рефлюкс-эзофагита, может и не быть, особенно у пациентов старших возрастных групп [18]. На данное обстоятельство врачу-клиницисту важно обращать пристальное внимание ввиду возможного развития осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода.
Лечение. В соответствии с существующими стандартами и клиническими рекомендациями лечения ГЭРБ основу фармакотерапии данного заболевания составляют антисекреторные препараты, которые на современном этапе развития фармацевтического рынка достаточно востребованы и чаще всего доминируют [2]. При лечении ГЭРБ (в первую очередь эрозивного рефлюкс-эзофагита) использование ИПП в стандартных терапевтических или, если это необходимо, удвоенных дозах позволяет добиваться заживления эрозий и язв в пищеводе практически у всех пациентов в течение 8–12 нед. При этом поддерживающая терапия в дальнейшем с ежедневным приемом стандартной (или половинной) дозы ИПП обеспечивает ремиссию более чем у 80% пациентов в течение 1 года, независимо от исходной тяжести эзофагита. При назначении ИПП важно учитывать тот факт, что полиморбидный пациент получает одновременно несколько лекарственных препаратов, метаболизм которых при лекарственном взаимодействии может быть непредсказуем. Следовательно, необходимо использовать наиболее безопасные ИПП, такие как пантопразол и рабепразол, имеющие отличные от других ИПП особенности метаболизма [19]. Так, метаболизм пантопразола, являющегося наиболее рН-селективным ИПП, проходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450 в печени путем конъюгации (в первую очередь сульфатирования), что обеспечивает незначительное влияние пантопразола на фармакокинетику других препаратов. Преимущественный внепеченочный метаболизм рабепразола определяет его высокую степень безопасности и минимальный риск межлекарственных взаимодействий.
При лечении эндоскопически негативной ГЭРБ у определенной части пациентов не отмечается должного ответа на терапию стандартными или даже удвоенными дозами ИПП. Данное обстоятельство часто связано с отсутствием кислых рефлюксов, наличием нормальных показателей закисления дистального отдела пищевода у значительной части таких пациентов. Кроме того, выраженная длительная кислотосупрессия способна оказать отрицательное влияние на желудочную фазу пищеварения и нормальное течение процессов интрагастрального протеолиза.
Применение Н2-гистаминоблокаторов достаточно часто обусловливает такие побочные эффекты, как «синдром рикошета» или «синдром отмены», что ограничивает их использование для длительной терапии у пациентов с ГЭРБ, особенно у полиморбидных больных.
Клинико-эндоскопический эффект антацидов в отношении системного подхода к лечению ГЭРБ признан малоэффективным в силу коротких временных рамок действия данных препаратов. Однако на современном этапе данные препараты достаточно часто работают по принципу «скорой помощи» для быстрого купирования боли и диспепсии, в частности изжоги. Кроме того, антацидные лекарственные средства обладают способностью адсорбировать желчные кислоты и лизолецитин, попадающие в пищевод при ДГЭР. В силу поддержания более низких значений рН в желудке по сравнению с условиями, формирующимися в случае использования антисекреторных препаратов, антациды могут положительно влиять на скорость эвакуации из желудка, а также корригировать нарушения кишечной моторики за счет сохранения интрагастральной секреции гормонов. Побочные эффекты антацидов обычно проявляются при их неконтролируемом применении в высоких дозах.
Отдельно хотелось бы обратить внимание на альгинаты, которые можно применять не только как средство «скорой помощи» в купировании изжоги (обладают существенными временными рамками для поддержания интрагастрального рН > 4 ед.), но и как препараты, препятствующие возникновению ГЭР [6]. Как известно, к основным патогенетическим аспектам развития ГЭРБ относится роль не только кислотно-пептического фактора, но и двигательной дисфункции пищевода, что проявляется частыми и длительными рефлюксами. Образуя гелевый барьер на поверхности содержимого желудка, альгинаты физически препятствуют возникновению забросов желудочного содержимого в пищевод, по сути, являясь в первую очередь антирефлюксным препаратом. Одновременно альгинатам присущи сорбционные свойства в отношении желчных кислот и лизолецитина, что уменьшает риск развития и прогрессирования ДГЭР и антрального рефлюкс-гастрита. Отсутствие системного действия у данного лекарственного средства, механизм которого имеет физическую природу, особенно актуально при использовании у полиморбидных пациентов, в т. ч. и в старших возрастных группах.
Важно подчеркнуть, что альгинаты можно использовать также с целью верификации причин изжоги (и в первую очередь ГЭРБ) в виде альгинатного теста (рис. 1). При этом положительный терапевтический эффект (полное купирование изжоги и/или регургитации к 3-му дню) после назначения препаратов указывает на наличие ГЭРБ [18].
Следует отметить, что данный подход в некоторых случаях является информативным и недорогим, однако недостаточно объективным и специфичным методом, поскольку врач не имеет при его применении сведений о макроскопической картине слизистой оболочки, данных гистологических исследований, а также величине рН.
Известным представителем альгинатов на российском фармацевтическом рынке для терапии ГЭРБ является препарат Гевискон ДД, который состоит из альгината натрия (500 мг / 10 мл), бикарбоната натрия (213 мг / 10 мл), карбоната кальция (325 мг / 10 мл) и ряда полностью сбалансированных вспомогательных компонентов [20]. Благодаря своему составу Гевискон ДД не только формирует протективный барьер, препятствующий рефлюксу, но и помогает нейтрализовать избыток соляной кислоты в желудке и «кислотный карман».
Необходимо отметить, что Гевискон ДД можно рассматривать не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с ИПП (у больных с эрозивным эзофагитом, при совместном течении ГЭРБ с язвенной болезнью, а также с хроническим панкреатитом) для достижения аддитивного эффекта. При этом одновременный прием Гевискона ДД и ИПП не влияет на фармакокинетику последних, а также на формирование и длительность альгинатного барьера.
Таким образом, течение ГЭРБ в условиях полиморбидности имеет свои особенности и требует более внимательного диагностического и терапевтического подхода в каждом отдельном случае. Принятие решения об оптимальном варианте лечения нередко усложняется возможностью выбора из нескольких классов препаратов с различными механизмами действия и возможностями межлекарственных взаимодействий. В этой связи Гевискон ДД клинически подтвердил не только высокую степень эффективности для терапии различных проявлений ГЭРБ, но и отличный уровень безопасности для полиморбидных пациентов, в том числе старших возрастных групп.
