string(5) "22918"

В течение последних 50 лет существования ГК ученые и фармацевтические компании всего мира искали новые формулы «идеальных» синтетических компонентов, определяли их оптимальную композицию, дозировку, форму и режим применения, желая в конечном итоге предложить женщинам препарат, обеспечивающий наилучшую защиту и минимальное количество нежелательных побочных эффектов.
Историю ГК связывают с именами таких ученых, как Л. Хаберланд, Г. Пинкус, Дж. Рок, М. Сангер и некоторые другие, благодаря разработкам которых в 1961 г. компания «Сирле» (Searle) получила лицензию на первую контрацептивную таблетку Эновид (Enovid), содержащую 5 мг норэтинодрела и 75 мкг местранола. С тех пор и до конца 2010 г. мы являемся свидетелями поэтапных изменений в дозировке и составе противозачаточной таблетки, что приводит к существованию набора безопасных и эффективных брендов комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Этот путь сопровождался маленькими и большими переворотами, спорами и определенными волнами страха перед ГК, которые существуют до настоящего времени и связаны чаще с отсутствием научно-обоснованных освещений данной темы средствами массовой информации.
Так, в 1990-е гг. результаты некоторых исследований о риске тромбоэмболических осложнений КОК были в широких масштабах и без каких-либо критических замечаний распространены средствами массовой информации, что привело к волне страха перед противозачаточными таблетками. Многие женщины прервали свою ГК, что привело к повышению частоты незапланированной беременности и, следовательно, абортов [5, 17].
И лишь немногие современные женщины понимают, что имеется очень большая разница между исходными противозачаточными таблетками и существующими в настоящее время формами ГК. Их эволюция происходила путем поиска КОК, вызывающих наименьшее число побочных эффектов. Ей содействовали продвижения в изучении гормональных механизмов и выводы об эндокринных и метаболических эффектах КОК.
Главным источником информирования для пациентки, желающей использовать КОК, является ее гинеколог. «Женщина хочет – это весомый аргумент». Подробное консультирование должно начинаться с выяснения ожиданий и предпочтений пациентки. Большинство мифов о ГК являются результатом непонимания пациенткой определенных механизмов их действия, и итогом этого является отказ от их применения. Основными мифами о современной ГК являются возможность бесплодия, аменореи, прибавки массы тела, появление акне, гирсутизма.
Современные женщины предъявляют следующие требования к ГК: высокая эффективность контрацепции, даже при нарушении режима приема, безопасность («отсутствие химии»), положительные неконтрацептивные эффекты, отсутствие побочных эффектов, удобство применения.
В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке представлен новый монофазный КОК – ZOELY®, который в России зарегистрирован под торговым названием Зоэли® («МСД Фармасьютикалс»). Препарат содержит номегэстрола ацетат (NOMAC) 2,5 мг в сочетании с 17β-эстрадиолом (Е2) 1,5 мг.
В данной статье мы постараемся развеять некоторые мифы о ГК на примере этого препарата, который в настоящее время является наивысшим звеном эволюционного развития КОК.
Отличительная особенность данного препарата состоит в том, что в нем оба компонента максимально приближены к натуральным гормонам, вырабатывающимся в организме женщины. В его состав входят эстроген – 17b-эстрадиол, идентичный по структуре натуральному, и высокоселективный прогестаген – производное прогестерона – номегэстрола ацетат (NOMAC), структура которого схожа с эндогенным прогестероном.
Новый прогестаген позволил осуществить длительные попытки применения в КОК эстрогенного компонента, близкого к натуральному эстрадиолу. Ранее все попытки заменить этинилэстрадиол 17β-эстрадиолом и другими эстрогенами заканчивались неудачей из-за слабого контроля менструального цикла [3, 15].
В отличие от предшественников, Зоэли отличается достаточно длительным периодом полувыведения (46 ч), что обеспечивает высокую надежность контрацепции (даже в случае, если женщина забыла принять таблетку вовремя). Это позволяет пациентке не сомневаться в его эффективности, даже при небольшом нарушении режима приема. В исследовании D. Mansour, C. Verhoeven и соавт. (2001) при сравнении двух КОК в группе с NOMAC/E2 допускался пропуск одной активной таблетки в любое время или двух таблеток между 8 и 17–м днями цикла без необходимости дополнительного использования презервативов; в группе с DRSP/EE допускался пропуск только одной активной таблетки на второй неделе (8–14-й дни цикла), все остальные пропуски активной таблетки требовали дополнительного использования презервативов [9].
Высокая антигонадотропная активность, обеспеченная гестагенным компонентом, выраженное свойство подавлять овуляцию и способность увеличивать вязкость цервикальной слизи обеспечивают эффективность контрацепции.
Весьма важен для пациенток вопрос о сроках возможной беременности после отмены препарата в связи с мифом о возможности бесплодия. В исследовании S. Christin-Maitre, D. Serfary и соавт. (Франция, 2010) было показано восстановление овуляции, толщины эндометрия в пределах первого цикла после окончания приема препарата у 72% пациенток, на что указывал уровень прогестерона > 3 нг/мл, измеренный в 20-й день менструального цикла или позже (второе измерение проводили несколько дней спустя, если уровень прогестерона составлял <3 нг/мл) [6]. Сходные результаты в отношении цервикальной слизи, толщины эндометрия и восстановления овуляции наблюдались в сравнительном исследовании NOMAC/E2 и DRSP/ЭЭ [8]. Предполагается, что у остальных пациенток восстановление овуляции произошло во 2–3-м цикле после окончания приема препарата.
Еще некоторое время назад существовал миф о том, что менструация каждые 28 дней является признаком нормальной женской репродуктивной функции, следствием чего стала имитация 28-дневного менструального цикла, достигаемая путем приема противозачаточных средств в течение 21 дня с последующим интервалом длительностью в 7 дней без приема препарата.
Современные ритм жизни женщин и исследования ученых изменили взгляд на цикличность менструации.
В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в котором женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезненные или вообще отсутствие менструаций). Женщины, предпочитающие ежемесячную менструацию, составили менее трети опрошенных, 9% хотели бы вообще не менструировать [Sulak P. и соавт., 2002].
В отношении нового инновационного КОК, по данным большого рандомизированного исследования, отмечено, что при приеме с целью контрацепции таблеток NOMAC/E2 (n=1591) в течение 13 циклов кровотечения отмены были более короткими, чем при использовании таблеток дроспиренон/EE (3 мг/30 г) (n = 535) (3–4 дня против 4–5 дней соответственно). Коэффициент возникновения промежуточных кровотечений был сходным (около 15%), но при использовании NOMAC/E2 у большего числа женщин не возникали кровотечения отмены (около 10% против 0,5% соответственно), что отражает более выраженный гестагенный эффект NOMAC [2]. По этой причине женщин, принимающих NOMAC/E2, следует информировать о вероятности «невидимых менструаций» перед назначением курса контрацепции, что не является побочным эффектом, а скорее дополнительным преимуществом препарата.
Обеспокоенность повышенным риском тромбоэмболии в связи с содержанием эстрогена в КОК стала причиной постепенного уменьшения дозы этинилэстрадиола с 50 до 30, 20 и даже 15 мкг. Это снижение дозы также сопровождалось уменьшением побочных эффектов, таких как нагрубание молочных желез, тошнота и метеоризм. Но даже с такими малыми дозами гормонов КОК до сих пор обладают протромботическим эффектом.
В двойном слепом рандомизированном исследовании P. Gaussem, M. Alhenc-Gelas (Франция, 2011) при применении Зоэли побочные эффекты в отношении маркеров гемокоагуляции (протромбин 1+2, антитромбин, протеин С, D-димера, плазминоген и ингибитор активатора плазминогена 1 и фибринолиза) регистрировались реже, чем при применении LNG/EE в режиме 21+7. Ни один из препаратов не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что Зоэли может характеризоваться менее выраженным риском венозных тромбозов по сравнению с LNG/EE; для подтверждения этого необходимо проведение дальнейших эпидемиологических исследований [7].
Поэтому необходим тщательный сбор анамнеза, включая наследственность по сердечно-сосудистым и тромбоэмболическим факторам, и учет всех возможных рисков.
Существует еще один миф, что использование КОК может привести к возникновению рака. Существуют определенные доказательства защитного эффекта КОК в отношении рака яичников и эндометрия и, в меньшей степени, – рака толстого кишечника. Противозачаточная таблетка также уменьшает вероятность развития доброкачественных заболеваний молочных желез. Однако до настоящего времени отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и КОК [1].Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин и является основной причиной смерти женского населения. Особый интерес здесь представляет сравнение NOMAC с теми прогестагенами, воздействие которых на развитие РМЖ уже было доказано, такими как медроксипрогестерона ацетат, который применялся в ходе исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» [18], или норэтистерон, использовавшийся в ходе нескольких неэкспериментальных исследований [14]. Мембранный компонент прогестеронового рецептора 1 (PGRMC1) выделяется в большой степени в тканях людей, больных РМЖ, и является прогностическим показателем риска развития прогестеронзависимого рака.
Клетки MCF-7 (клетки первичного РМЖ) были трансфицированы с помощью PGRMC1-экспрессирующей плазмиды и стимулировались эстрадиолом (в концентрации 10–12 и 10–10 М). Кроме этого, к ним последовательно или одновременно были добавлены NOMAC, прогестерон, медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон (каждый в концентрации 10–7 М). Результаты исследований показали, что женщины, у которых в организме есть клетки РМЖ с повышенной активностью PGRMC1, могут быть подвержены его развитию в большей степени в случае прохождения лечения с применением эстрогена в сочетании с некоторыми видами синтетических прогестагенов [13]. В лабораторном исследовании NOMAC не оказывал пролиферативного действия на клетки MCF-7 и больше соответствовал натуральному прогестерону, чем другие гестагены, используемые для ГК и гормональной терапии [12]. NOMAC также способен изменять метаболизм эстрогенов через угнетение сульфатазы, 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы как в нормальных, так и в раковых клетках молочной железы, таким образом уменьшая поступление эстрадиола к этим клеткам [16].
Все эти реакции ведут к сокращению эстрогенной активности как в доброкачественных, так и в злокачественных клетках молочной железы. Поскольку присутствие эстрогена в молочной железе считается предусловием для дополнительного пролиферативного эффекта гестагена [16], описанное действие NOMAC может приводить даже к снижению риска. Таким образом, препарат Зоэли, в состав которого входит номегэстрола ацетат (NOMAC) в сочетании с 17β-эстрадиолом (Е2), вероятно, не будет существенно влиять на молочные железы, и мы должны увидеть это в конечных точках клинических исследований.
Важным критерием безопасности КОК является его влияние на метаболические показатели. А. Basdevant и соавт. сообщили, что NOMAC в дозе 5 мг/сут. не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы крови натощак или уровень инсулина, а также на уровни общего холестерина, ЛПВП или ЛПНП, фибриногена или плазминогена у женщин после шести циклов применения [4]. Кроме того, NOMAC не оказывает влияния на выработку оксида азота (NO), вазопротективного или антитромботического фактора, либо это влияние минимально [10]. Зоэли оказывает положительное действие E2 на образование NO [19, 20].
Современные КОК могут быть назначены не только с контрацептивной, но и с лечебной или профилактической целью, что связано с механизмом действия препарата и не всегда осознается пациенткой.
Среди дополнительных преимуществ препарата – лечение и профилактика функциональных кист яичников, воспалительных заболеваний тазовых органов, требующих госпитализации, эктопической беременности и железодефицитной анемии. Либо исключительно для лечения следующих симптомов, либо в сочетании с целью контрацепции противозачаточные таблетки могут также назначаться для лечения некоторых гинекологических заболеваний, таких как дисменорея, нерегулярное или чрезмерное кровотечение, акне, гирсутизм и боль, связанная с эндометриозом. Эти положительные эффекты для здоровья не могут быть преувеличены.
Высокая селективность NOMAC, обусловленная принадлежностью к классу производных прогестерона, обеспечивает его целенаправленным воздействием на рецепторы прогестерона, в связи с чем Зоэли лишен эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности. Эффективное подавление овуляции дает возможность препарату занять свою нишу в профилактике гормонально-зависимых заболеваний органов репродуктивной системы, что позволит в конечном итоге сохранить репродуктивное здоровье и повысить качество жизни наших пациенток.
Таким образом, инновационный КОК, содержащий аналоги натурального эстрогена и гестагена (1,5 мг 17β–эстрадиол и 2,5 мг номегэстрола ацетат), является контрацептивом выбора у женщин любого возраста – от менархе до менопаузы, поскольку отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным гормональным контрацептивам. Эффективность Зоэли – более 99%, период полувыведения – 46 ч, обеспечивает предсказуемый контроль цикла, короткие и менее обильные кровотечения отмены, удобный непрерывный монофазный режим применения 24/4.

Литература
1. Савельева И.С. Молочные железы и гормональная контрацепция // Гинекология. 2000. № 1. С. 32–51.
2. Agren U.M., Anttila M., Mäenpää-Liukko K. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2011. Vol. 16. P. 444–457.
3. Astedt B., Jeppsson S., Liedholm P. et al. Clinical trial of a new oral contraceptive pill containing the natural oestrogen 17beta-oestradiol // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1979. Vol. 86. P. 732–736.
4. Basdevant A., Palissier C., Degrelle H. et al. Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, metabolic and hemostatic parameters in premenopausal women // Contraception. 1991. Vol. 44. P. 599–605.
5. Bloemenkamp K.W., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1593–1596.
6. Christin-Maitre S., Serfaty D., Chabbert-Buffet N. et al. Comparison of a 24-day and a 21-day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol acetate and 17b-estradiol (NOMAC/E2): a double-blind, randomized study // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. № 6. P. 1338–1347,
7. Gaussem P., Alhenc-Gelas M. et. al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 105.
8. Ingrid J.M. Duijkers, Klipping Ch., Grob P. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol on ovarian function in comparison to a monophasic combined oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol // Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care. 2010. P. 1–12.
9. Mansour D., Verhoeven C, Sommer W. et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen // Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care. 2011. Early Online. P. 1–14.
10. Mueck A.O., Sitruk–Ware R. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception // Steroids. 2011. Vol. 76. P. 531–539.
11. Mueck A.O., Ruan X. Benefits and risks during HRT – main safety issue breast cancer // Horm. Mol. Biol. Clin. Invest. 2011. Vol. 5. P.105–116.
12. Ruan X., Neubauer H., Yang Y. et al. Progestogens and membrane-initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells // Climacteric. 2012.
13. Ruan X., Schneck H., Schultz S. Nomegestrol acetate sequentially or continuously combined to estradiol did not negatively affect membrane-receptor associated progestogenic effects in human breast cancer cells // Gynecol. Endocrinol. 2012. P.1–4.
14. Seeger H., Mueck A.O. Are the progestins responsible for breast cancer risk during hormone therapy in the postmenopause? Experim. vs. clinical data // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2008. Vol. 109. P. 11–15.
15. Serup J., Bostofte E., Larsen S. et al. Natural oestrogens for oral contraception // Lancet. 1979. Vol. 2. P. 471–472.
16. Shields–Botella J., Chetrite G., Meschi S., Pasqualini J.R. Effect of nomegestrol acetate on estrogen biosynthesis and transformation in MCF-7 and T47– breast cancer cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol. 93. P.1–13.
17. WHO Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: Results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1575–1582.
18. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 321–333.
19. Zerr-Fouineau M., Chataigneau M., Blot C., Schini-Kerth V.B. Progestins overcome inhibition of platelet aggregation by endothelial cells by down-regulating endothelialNOsynthase via glucocorticoid receptors // FASEB J. 2007. Vol. 21. P. 265–273.
20. Zerr-Fouineau M., Jourdain M., Boesch C. et al. Certain progestins prevent the enhancing effect of 17-estradiol on NO-mediated inhibition of platelet aggregation by endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 586–593.