Эффективность эплеренона по сравнению со спиронолактоном в отношении систолической функции левого желудочка, частоты госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Эффективность эплеренона по сравнению со спиронолактоном в отношении систолической функции левого желудочка, частоты госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса

string(5) "76320"

Кардиология

1289

29 сентября 2023

Введение: сердечная недостаточность (СН) остается одним из наиболее распространенных клинических синдромов, связанных со значительной заболеваемостью и высокой смертностью. Согласно современным клиническим руководствам для снижения риска госпитализации по поводу СН и риска летального исхода всем пациентам с симптоматической СН рекомендуется назначение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) при отсутствии противопоказаний к этим препаратам.

Цель исследования: определение эффективности эплеренона по сравнению со спиронолактоном в отношении систолической функции левого желудочка (ЛЖ) путем измерения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) у пациентов с хронической СН.

Материал и методы: рандомизированное проспективное простое слепое клиническое исследование проводилось в период с июня 2021 г. по июнь 2022 г. В случайную выборку были включены 142 пациента с хронической СН с низкой фракцией выброса (СНнФВ). Каждый пациент был случайным образом распределен в одну из двух групп и получал либо спиронолактон (группа Spiron-HF), либо эплеренон (группа Epler-HF). Пациентов из группы Epler-HF сравнивали с группой той же численности Spiron-HF (пациенты в этих двух группах соответствовали по возрасту и полу) с точки зрения контроля хронической СНнФВ. У каждого пациента оценивали клинические проявления заболевания, биохимические показатели крови и результаты эхокардиографии в начале лечения (исходный уровень), через 6 мес. и в конце 12-го месяца лечения. Для выявления изменения систолической функции ЛЖ выполняли эхокардиографию.

Результаты исследования: через 12 мес. лечения в группе Epler-HF наблюдалось значимое улучшение ФВ ЛЖ (37,9±3,8 в группе Spiron-HF по сравнению с 40,1±5,7 в группе Epler-HF, p<0,05). Через 12 мес. лечения наблюдалось существенное снижение конечного систолического объема ЛЖ (на 6,3±2,5 мл в группе Spiron-HF по сравнению с 17,8±4,4 мл в группе Epler-HF, p<0,05) и объема ЛЖ в систолу, измеренного по диаметру ЛЖ (на 2,7±0,5 мл в группе Spiron-HF по сравнению с 6,7±0,2 мл в группе Epler-HF, p<0,05). В группе Epler-HF было отмечено статистически значимое улучшение показателя глобальной продольной деформации ЛЖ по сравнению с группой Spiron-HF (0,6±0,4 по сравнению с 3,4±0,9, p<0,05). Между группами не наблюдалось значимых различий в уменьшении конечного диастолического объема ЛЖ (2,2±0,5 мл по сравнению с 4,7±1,1 мл, р=0,103) и диастолического диаметра ЛЖ (1,2±0,6 по сравнению с 1,7±0,3, р=0,082). У пациентов из группы Epler-HF отмечена статистически значимо более низкая смертность от сердечно-сосудистых осложнений (отношение рисков (ОР) 0,53, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,34–0,82, р=0,007) и смертность от любых причин (ОР 0,64, 95% ДИ 0,44–0,93, р=0,022), чем у пациентов из группы Spiron-HF. Не выявлено статистически значимой разницы между группами исследования в отношении риска первичной комбинированной конечной точки; частоты смерти от сердечно-сосудистых осложнений или частоты госпитализаций по поводу СН (ОР 0,95, 95% ДИ 0,73–1,27, p=0,675).

Заключение: результаты данного исследования продемонстрировали положительное влияние эплеренона при лечении хронической СНнФВ на параметры ремоделирования сердца и снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений и смертности от любых причин по сравнению со спиронолактоном. Способность эплеренона эффективно блокировать минералокортикоидные рецепторы с минимальным количеством побочных эффектов и значимым снижением риска госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых осложнений подтверждает его ключевую роль в лечении пациентов с хронической СНнФВ.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, эплеренон, спиронолактон, систолическая функция левого желудочка.

Для цитирования: Эффективность эплеренона по сравнению со спиронолактоном в отношении систолической функции левого желудочка, частоты госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса . РМЖ. Медицинское обозрение. 2023;7(7):400-405.

Введение

На сегодняшний день распространенность сердечной недостаточности (СН) во всем мире составляет 64,34 млн случаев, что обусловливает 9,91 млн лет нетрудоспособности [1]. СН остается одним из наиболее распространенных клинических синдромов, связанных со значительной заболеваемостью и высокой смертностью. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) играют ведущую роль в терапевтической схеме, рекомендованной для лечения пациентов с СН и со сниженной фракцией выброса (СНнФВ). Согласно современным рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) и Американской коллегии кардиологов (ACC) назначение АМКР рекомендуется для снижения риска госпитализации по поводу СН и для снижения риска летального исхода у всех пациентов с симптоматической СНнФВ при условии отсутствия противопоказаний к этой терапии [2, 3]. Использование спиронолактона и эплеренона в равной степени соответствует классу рекомендаций I; однако препараты имеют существенные различия в фармакокинетике и метаболизме. АМКР классифицируются на селективные (например, эплеренон) и неселективные (например, спиронолактон). Эплеренон был синтезирован путем химической модификации спиронолактона с целью усиления связывания с минералокортикоидными рецепторами при одновременном снижении связывания с нецелевыми рецепторами прогестерона или андрогенов. Спиронолактон структурно подобен прогестерону и связывается с рецепторами прогестерона, андрогенов и минералокортикоидов. Эплеренон является селективным АМКР, поэтому у него отсутствуют антиандрогенные побочные эффекты спиронолактона. При применении эплеренона наблюдаются более низкие показатели частоты импотенции, гинекомастии или боли в молочной железе по сравнению с применением спиронолактона.

Материал и методы

Проспективное исследование с участием 142 пациентов с СНнФВ проведено в период с июня 2021 г. по июнь 2022 г. Критерии включения в исследование: взрослые пациенты в возрасте ≥18 лет с хронической СН функционального класса II/III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), без учета стандартной оптимальной медикаментозной терапии; показатель ФВ ЛЖ ≤40%; концентрация N-концевого натрийуретического пропептида B-типа (NT-proB-NP) ≥600 пг/мл в зависимости от показателя ФВ ЛЖ; факт госпитализации по поводу СН за последние 12 мес.; показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м2.

Критерии исключения: гиперчувствительность или непереносимость АМКР, ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) в анамнезе; показатель рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2; острый коронарный синдром, инсульт или транзиторная ишемическая атака за последние 3 мес.; недавно перенесенная реваскуляризация коронарных сосудов; тяжелый клапанный порок сердца; острая декомпенсированная СН; имплантация кардиовертера-дефибриллятора или сердечная ресинхронизирующая терапия за последние 3 мес.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 71 человеку. Все пациенты получали стандартную оптимальную медикаментозную терапию СНнФВ в соответствии с рекомендациями по лечению хронической СН: АМКР, β-адреноблокаторы, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы (АРНИ), ингибиторы НГЛТ-2 и дигоксин на протяжении 12 мес. последующего наблюдения. В группе Epler-HF препаратом АМКР был эплеренон, в группе Spiron-HF — спиронолактон.

Исходное обследование включало сбор полного анамнеза, физикальное обследование, электрокардиографию, трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), лабораторное обследование, включающее определение уровня NT-pro-BNP. Для оценки ФВ ЛЖ использовали метод Симпсона, проводя ЭхоКГ из апикальной четырехкамерной и апикальной двухкамерной проекций. ЭхоКГ выполняли с помощью датчика с фазированной решеткой для проведения ЭхоКГ с матрицей xMATRIX и технологией кристаллов PureWave X51 на ультразвуковом аппарате Epiq 7 Philips. Эти измерения проводили в соответствии с последними рекомендациями по количественной оценке размеров камер сердца.

Оценку эффективности использованных АМКР проводили на начальном визите, через 3, 6 и 12 мес. После начала исследования в обеих группах оценивали класс СН по NYHA, уровень NT-pro-BNP, ФВ ЛЖ, параметры ремоделирования сердца: индекс массы миокарда ЛЖ, индекс конечного диастолического объема ЛЖ (КДО ЛЖ), индекс конечного систолического объема ЛЖ (КСО ЛЖ), глобальную продольную деформацию ЛЖ (ГПД ЛЖ), индекс объема левого предсердия и функциональную митральную регургитацию ≥II степени.

Комбинированный исход — сердечно-сосудистая смерть или госпитализация в связи с ухудшением СН — был выбран в качестве первичной конечной точки исследования. Вторичными конечными точками были смерть от сердечно-сосудистых осложнений, госпитализация по поводу СН или смерть от любой причины.

Случаи смерти от сердечно-сосудистых осложнений были вызваны рефрактерной СН, цереброваскулярным заболеванием, злокачественной аритмией, артериальной или венозной тромбоэмболией, осложнениями процедур на сердечно-сосудистой системе и необъяснимой внезапной смертью.

Для статистического анализа использовали программное обеспечение SAS StatView 5.0®.

Результаты исследования

Исходные характеристики рандомизированных пациентов представлены в таблице 1. Группы были сопоставимы по всем изученным параметрам.

Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов с хронической СНнФВ, получавших спиронолактон и эплеренон

Эхокардиографические показатели на исходном уровне и в конце 12-месячного периода последующего наблюдения в обеих группах представлены в таблице 2. Через 12 мес. лечения в группе, получавшей эплеренон, наблюдалось статистически значимое (p<0,05) улучшение ФВ ЛЖ, снижение КСО ЛЖ и объема ЛЖ в систолу, измеренного по диаметру ЛЖ, а также улучшение показателя ГПД ЛЖ по сравнению с группой спиронолактона. Между группами не было выявлено значимых различий в динамике КДО ЛЖ (р=0,103) и диастолического диаметра ЛЖ (р=0,082).

Таблица 2. Значения эхокардиографических показателей функции ЛЖ в группах наблюдения в динамике

Влияние обоих препаратов АМКР — спиронолактона и эплеренона — на первичную комбинированную конечную точку, а также на частоту смертности и частоту госпитализации показано на рисунках 1 и 2. У пациентов из группы Epler-HF отмечена статистически значимо более низкая смертность от сердечно-сосудистых осложнений (отношение рисков (ОР) 0,53, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,34–0,82, р=0,007) и смертность от любых причин (ОР 0,64, 95% ДИ 0,44–0,93, р=0,022), чем у пациентов из группы Spiron-HF (см. рис. 1). В ходе статистического анализа не было выявлено статистически значимой разницы между группами исследования в отношении риска первичного комбинированного исхода; частоты встречаемости смерти от сердечно-сосудистых осложнений или частоты госпитализации по поводу СН (ОР 0,95, 95% ДИ 0,73–1,27, p=0,675) (см. рис. 2).

Рис. 1. Совокупные оценки смертности от сердечно-сосудистых осложнений в группах наблюдения

Рис. 2. Совокупные частоты достижения первичной конечной точки

Переносимость и нежелательные явления

Исследуемый препарат был отменен у 2 (2,8%) пациентов в группе Epler-HF и у 5 (7,0%) — в группе Spiron-HF. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), представляющими интерес, были НЯ, связанные с развитием гинекомастии, гиперкалиемии и почечной недостаточности. В группе Spiron-HF гиперкалиемия встречалась у 14,2% пациентов, гинекомастия — у 11,2%, головокружение — у 10,6%, масталгия — у 6,1%. В группе Epler-HF гиперкалиемия встречалась у 2,8% пациентов, головокружение — у 3,5%, ни у одного пациента не наблюдалось развития масталгии или гинекомастии.

Обсуждение

Несмотря на существующие методы лечения, одной из ведущих причин госпитализации и смертности во всем мире по-прежнему является СН. Хронической СН (ХСН) в развитых странах страдают до 1–2% взрослого населения, а среди людей старше 70 лет распространенность ХСН составляет >10%. СНнФВ остается распространенным клиническим синдромом, связанным с частой заболеваемостью и смертностью. Несмотря на значительные успехи в фармакотерапии СНнФВ, показатель 5-летней выживаемости остается на уровне 50%. Основные цели лечения СНнФВ: улучшение функционального состояния, повышение качества жизни, предотвращение госпитализаций и снижение уровня смертности [1, 3, 18].

Основная цель настоящего исследования заключалась в сравнении систолической функции ЛЖ у пациентов с хронической СНнФВ, получавших спиронолактон и эплеренон. Исходно группы были сопоставимы по основным характеристикам, поэтому эффективность спиронолактона и эплеренона очевидно сопоставима.

В нашем исследовании было продемонстрировано, что в течение 12 мес. лечения пациентов с хронической СНнФВ эплеренон улучшал сердечную деятельность в большей степени, чем спиронолактон: наблюдалось более выраженное увеличение ФВ ЛЖ и систолических размеров ЛЖ (объем и диаметр) в покое. В то же время значимых различий диастолических размеров ЛЖ между двумя группами не обнаружено. Однако оба препарата в равной степени улучшали симптомы СНнФВ, повышали толерантность к физической нагрузке и качество жизни.

В большинстве предыдущих исследований, в которых оценивали гемодинамический ответ через 6–12 мес. терапии АМКР, был зарегистрирован полезный эффект препаратов, который проявлялся в виде увеличения ФВ ЛЖ и снижения объемов камер сердца [13, 19–22]. Результаты нашего исследования согласуются с результатами большинства этих исследований, поскольку показатели КДО ЛЖ, КСО ЛЖ и ФВ ЛЖ имеют тенденцию к улучшению в обеих группах, но более выражены в группе пациентов, получавших эплеренон, хотя снижение КДО ЛЖ не достигало статистической значимости. В исследовании EPHESUS (Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival) оценивали влияние добавления эплеренона (25–50 мг/сут) к стандартной терапии у 6200 пациентов с дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <40%) после недавно перенесенного инфаркта миокарда. Показано, что добавление эплеренона значимо снижает смертность от всех причин и от сердечно-сосудистых осложнений [6].

В действующих практических рекомендациях с целью снижения риска госпитализации по поводу СН или снижения риска летального исхода у пациентов с симптомами СНнФВ показано лечение АМКР — спиронолактоном или эплереноном. Это рекомендация класса I уровня A. Оба лекарственных препарата продемонстрировали последовательное снижение уровня смертности и заболеваемости [1–3] в различных подгруппах пациентов с СНнФВ; тем не менее до сих пор не проведено надежное прямое рандомизированное сравнение. Непрямой объединенный анализ плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований показал, что спиронолактон может превзойти эплеренон в отношении снижения уровня смертности [8, 12]. Однако этот вывод может ввести в заблуждение [8], учитывая наличие значимых различий в отношении исходного риска и фоновой терапии пациентов с СНнФВ, включенных в разные исследования. В основном спиронолактон, в отличие от эплеренона, изучали у более тяжелых пациентов с неоптимальным лечением; интуитивно понятно, что польза лечения препаратами АМКР при этом условии может быть выше [19, 23, 24].

Механизмы, с помощью которых АМКР, такие как эплеренон, обеспечивают защиту сердечно-сосудистой системы у пациентов с СН, до конца не изучены. Активация минералокортикоидных рецепторов как альдостероном, так и кортизолом играет важную роль в патофизиологии СН, а при СН наблюдается гиперэкспрессия минералокортикоидных рецепторов [8, 12, 18].

В ходе крупного многоцентрового когортного исследования, проведенного в Швеции в условиях реальной клинической практики, не получилось продемонстрировать существенное преимущество спиронолактона в отношении выживаемости у пациентов с СН, причем наиболее вероятной причиной такого результата стали побочные эффекты [25]. В ходе одноцентрового исследования, проведенного в Японии в условиях реальной клинической практики с участием 180 пациентов с острой декомпенсированной СН, подобранных по показателю предрасположенности, не было обнаружено значимых различий между спиронолактоном и эплереноном в отношении риска достижения комбинированной конечной точки, смерти от сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по поводу СН либо частоты побочных эффектов, независимо от показателя ФВ ЛЖ [26]. В ходе другого многоцентрового исследования, проведенного в Италии в условиях реальной клинической практики с участием пациентов, подобранных по показателю предрасположенности (propensity-score), не было продемонстрировано значимых различий между пациентами с СНнФВ, получавшими и не получавшими лечение АМКР [27].

Сравнение спиронолактона и эплеренона в условиях реальной клинической практики у пациентов с хронической СН с ФВ ЛЖ <40% и NYHA I–IV показало, что применение спиронолактона не было связано со снижением смертности от любых причин. Наиболее важным результатом исследования было значимое снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений и смертности от любых причин, наблюдаемое в группе эплеренона [38].

При приеме спиронолактона достаточно часто возникают гендерные побочные эффекты, такие как дисменорея у женщин и гинекомастия у мужчин, но они редко наблюдаются при приеме эплеренона, и в реальной клинической практике эти побочные эффекты могут стать препятствием для соблюдения режима лечения. Более того, частота возникновения гиперкалиемии, по-видимому, ниже у пациентов, получавших эплеренон, чем у пациентов, получавших спиронолактон [30], что можно объяснить более длительным периодом полувыведения первого препарата [8]. Профиль безопасности эплеренона, вероятно, имеет некоторые преимущества перед спиронолактоном, что может повысить эффективность лечения в повседневной клинической практике. Спиронолактон менее специфичен в отношении минералокортикоидных рецепторов, чем эплеренон, и при его применении возможно развитие гинекомастии, импотенции и потеря либидо, что снижает приверженность пациентов лечению. При применении спиронолактона наблюдаются неблагоприятные метаболические эффекты и дефицит анаболических гормонов, что в свою очередь связано со снижением выживаемости. Для активных метаболитов спиронолактона характерен длительный период полувыведения, что увеличивает риск гиперкалиемии [23, 29, 31]. Несмотря на значимые различия в нежелательных лекарственных реакциях, наблюдаемых между группами, у пациентов, получавших спиронолактон, наблюдалось больше побочных эффектов, чем у пациентов группы эплеренона.

В систематическом обзоре и метаанализе 15 исследований с участием 1632 пациентов сравнивали использование АМКР и плацебо или использование АМКР и отсутствие лечения СН. Использование АМКР у пациентов с СН было сопряжено со значимым снижением частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов: смертности от сердечно-сосудистых осложнений, смертности от любых причин и частоты госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно выводам систематического обзора и метаанализа АМКР снижают риск неблагоприятных кардиальных событий у пациентов с СНнФВ, но не у пациентов с СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), т. е. данную группу препаратов не следует использовать у пациентов с СНсФВ. Использование АМКР при СНсФВ связано с риском гиперкалиемии и/или гинекомастии без снижения риска кардиальных событий [39–42].

Заключение

В ходе клинических исследований была установлена дополнительная польза терапии антагонистами альдостерона у пациентов с СНнФВ. В соответствии с рекомендациями ESC и ACC по лечению хронической СН антагонисты альдостерона отнесены к препаратам класса I — «полезные и рекомендуемые препараты». Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что у пациентов с СНнФВ эплеренон благоприятно влияет на показатели ремоделирования сердца (ФВ ЛЖ и систолический размер ЛЖ (объем и диаметр)). У пациентов с СНнФВ, получавших эплеренон, наблюдали статистически значимо более низкий уровень смертности от сердечно-сосудистых осложнений и смертности от любых причин по сравнению с пациентами, получавшими спиронолактон. Способность эплеренона эффективно блокировать минералокортикоидные рецепторы с минимальным количеством побочных эффектов и значимым снижением риска госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых осложнений подтверждает его ключевую роль в лечении пациентов с хронической СНнФВ.

Реферат подготовлен редакцией «РМЖ» по материалам статьи Naser N., Durak-Nalbantic A., Sabanovic-Bajramovic N., Karic A. The Effectiveness of Eplerenone vs Spironolactone on Left Ventricular Systolic Function, Hospitalization and Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure-HFrEF. Med Arch. 2023;77(2):105–111. DOI: 10.5455/medarh.2023.77.105-111.

1. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.
2. Heidenreich P.A., Bozkurt B., Aguilar D. et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;79(17):1757–1780. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.12.011.
3. Bozkurt B., Coats A.J., Tsutsui H. et al. Universal Definition and Classification of Heart Failure: A Report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure. J Card Fail. 2021:S1071–S9164(21)00050-6. DOI: 10.1016/j.cardfail.2021.01.022.
4. Udelson J., Feldman A., Greenberg B. et al. Randomized, Double- Blind, Multicenter, Placebo-Controlled Study Evaluating the Effect of Aldosterone Antagonism With Eplerenone on Ventricular Remodeling in Patients With Mild-to-Moderate Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction. Circ Heart Failure. 2010;3(3):347–353. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.906909.
5. Chatterjee S., Moeller C., Shah N. et al. Eplerenone is not superior to older and less expensive aldosterone antagonists. Am J Med. 2012;125(8):817–825. DOI: 10.1016/j.am-jmed.2011.12 .018.
6. Zannad F., Gheorghiade M., Krum H. et al. The effect of eplerenone on all-cause mortality and heart failure hospitalization in the eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS). JCF. 2004;10:71–79. DOI: 10.1016/j.cardfail.2004.06.214.
7. Frankenstein L., Seide S., Täger T. et al. Relative Efficacy of Spironolactone, Eplerenone, and cAnRenone in patients with Chronic Heart failure (RESEARCH): a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Heart Fail Rev. 2020;25(2):161–171. DOI: 10.1007/s10741-019-09832-y.
8. Iqbal J., Parviz Y., Pitt B. et al. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure. Eur J Heart Fail. 2014;16(2):143–150. DOI: 10.1111/ejhf.31.
9. Juurlink D., Mamdani M., Lee D. et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351(6):543–551. DOI: 10.1056/NEJMoa040135.
10. Marrs J.C., Anderson S.L., Gabriel C. Role of Aldosterone Receptor Antagonists in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Clinical Medicine Insights: Therapeutics. 2018;10:1–9. DOI: 10.1177/1179559X18771356.
11. de Denus S., O'Meara E., Desai A.S. et al. Spironolactone metabolites in TOPCAT-new insights into regional variation. N Engl J Med. 2017;376(17):1690–1692. DOI: 10.1056/NEJMc1612601.
12. Yamaji M., Tsutamoto T., Kawahara C. et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A₁(c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J. 2010;160(5):915–921. DOI: 10.1016/j.ahj.2010.04.024.
13. Krum H., Shi H., Pitt B. et al. Clinical benefit of eplerenone in patients with mild symptoms of systolic heart failure already receiving optimal best practice background drug therapy: analysis of the EMPHASIS-HF study. Circ Heart Fail. 2013;6(4):711–718. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.000173.
14. Eschalier R., McMurray J.J., Swedberg K. et al. Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2013;62(17):1585–1593. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.04.086.
15. Dhillon S. Eplerenone: a review of its use in patients with chronic systolic heart failure and mild symptoms. Drugs. 2013;73(13):1451–1462. DOI: 10.1007/s40265-013-0098-z.
16. Naser N. Clinical Implications of Functional Mitral Regurgitation Severity in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (HFrEF). Med Arch. 2022;76(1):17–22. DOI: 10. 5455/medarh.2022.76.17-22.
17. Naser N., Kulic M., Dilic M. et al. The Cumulative Incidence of Stroke, Myocardial infarction, Heart Failure and Sudden Cardiac Death in Patients with Atrial Fibrillation. Med Arch. 2017;1(5):316–319. DOI: 10.5455 /medarh.2017.71.316-319.
18. Naser N., Kulic M., Jatic Z. Our Experience With Sacubitril/Valsartan in Chronic Heart Failure Management–HFrEF in the Ambulatory Setting. Med Arch. 2022;76(2):101–107. DOI: 10.5455/medarh.2022.76.101-107.
19. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–717. DOI: 10.1056/NEJM199909023411001.
20. Volterrani M., Iellamo F. Eplerenone in chronic heart failure with depressed systolic function. Int J Cardiol. 2015;200:12–14. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.05.126.
21. Olivier A., Pitt B., Girerd N. et al. Effect of eplerenone in patients with heart failure and reduced ejection fraction: potential effect modification by abdominal obesity. Insight from the EMPHASIS-HF trial. Eur J Heart Fail. 2017;19(9):1186–1197. DOI: 10.1002/ejhf.792.
22. Rossignol P., Girerd N., Bakris G. et al. Impact of eplerenone on cardiovascular outcomes in heart failure patients with hypokalemia. Eur J Heart Fail. 2017;19(6):792–799. DOI: 10.1002/ejhf.688.
23. Lainscak M., Pelliccia F., Rosano G. et al. Safety profile of mineralocorticoid receptor antagonists: Spironolactone and eplerenone. Int J Cardiol. 2015;200:25–29. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.05.127.
24. Seferovic P.M., Pelliccia F., Zivkovic I. et al. Mineralocorticoid receptor antagonists, a class beyond spironolactone — Focus on the special pharmacologic properties of eplerenone. Int J Cardiol. 2015;200:3–7. DOI: 10.1016/j.ij-card.2015.02.096.
25. Lund L.H., Svennblad B., Melhus H. et al. Association of spironolactone use with all-cause mortality in heart failure: a propensity scored cohort study. Circ Heart Fail. 2013;6(2):174–183. DOI: 10.1161/CIR-CHEARTFAILURE.112.000115.
26. Yamamoto M., Seo Y., Ishizu T. et al. Comparison of effects of aldosterone receptor antagonists spironolactone and eplerenone on cardiovascular outcomes and safety in patients with acute decompensated heart failure. Heart Vessels. 2019;34(2):279–289. DOI: 10.1007 /s00380-018-1250-1.
27. Bruno N., Sinagra G., Paolillo S. et al. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure: a real-life observational study. ESC Heart Fail. 2018;5(3):267–274. DOI: 10.1002/ehf2.12244.
28. Funder J.W. Mineralocorticoid receptor antagonists: emerging roles in cardiovascular medicine. Integr Blood Press Control. 2013;6:129–138. DOI: 10.2147/IBPC.S13783.
29. Jankowska E.A., Biel B., Majda J. et al. Anabolic deficiency in men with chronic heart failure: prevalence and detrimental impact on survival. Circulation. 2006;114(17):1829–1837. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.649426.
30. Vukadinovic D., Lavall D., Vukadinovic A.N. et al. True rate of mineralocorticoid receptor antagonists-related hyperkalemia in placebo-controlled trials: A meta-analysis. Am Heart J. 2017;188:99–108. DOI: 10.1016/j. ahj.2017.03.011.
31. Sica D.A. The risks and benefits of aldosterone antagonists. Curr Heart Fail Rep. 2005;2(2):65–71. DOI: 10.1007/s11897-005- 0011-5.
32. Abuannadi M., O'Keefe J.H. Review article: eplerenone: an underused medication? J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):318–125. DOI: 10.1177/1074248410371946.
33. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001;37(5):1228–1233. DOI: 10.1016/s0735-1097(01)01116-0.
34. Docherty K.F., Bayes-Genis A., Butler J. et al. The four pillars of HFrEF therapy: is it time to treat heart failure regardless of ejection fraction? Eur Heart J Suppl. 2022;24(Suppl L):L10–L19. DOI: 10.1093/eurheartjsupp/suac113.
35. Lupón J., Gavidia-Bovadilla G., Ferrer E.E. et al. Dynamic Trajectories of Left Ventricular Ejection Fraction in Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2018;72(6):591–601. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.05.042.
36. DeVore A.D., Hellkamp A.S., Thomas L. et al. Improvement in Left Ventricular Ejection Fraction in Outpatients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Data From CHAMP-HF. Circ Heart Fail. 2020;13(7):e006833. DOI: 10.1161/ CIRCHEARTFA- IL-URE.119.006833.
37. Masic I., Naser N., Zildzic M. Publich Health Aspects of COVID-19 Infection with Focus on Cardiovascular Diseases. Mater Sociomed. 2020;32(1):71–76. DOI: 10.5455/msm.2020.32 .71-76.
38. Pardo-Martínez P., Barge-Caballero E., Bouzas-Mosquera A. et al. Real world comparison of spironolactone and eplerenone in patients with heart failure. Eur J Intern Med. 2022;97:86–94. DOI: 10.1016/j.ejim.2021.12.027.
39. Berbenetz N.M., Mrkobrada M. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure: systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2016;16(1):246. DOI: 10.1186 /s12872-016-0425-x.
40. Tomasoni D., Vishram-Nielsen J.K.K., Pagnesi M. et al. Advanced heart failure: guideline-directed medical therapy, diuretics, inotropes, and palliative care. ESC Heart Fail. 2022;9(3):1507–1523. DOI: 10.1002/ehf2.13859.
41. Frankenstein L., Seide S., Tager T. et al. Relative efficacy of spironolactone, eplerenone, and canrenone in patients with chronic heart failure (RESEARCH): a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Heart Fail Rev. 2020;25(2):161–171. DOI: 10.1007/s10741-019- 09832-y.
42. Masic I., Rahimic M., Dilic M. et al. Socio-medical Characteristics of Coronary Disease in Bosnia and Herzegovina and the World. Mater Sociomed. 2011;23(3):171–183. DOI: 10.5455/msm.2011.23.171-183.