Почему мы решили об этом написать?

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — один из широко распространенных синдромов, которым финализируется любая кардиальная патология. ХСН диагностируется приблизительно у 7% российской популяции, а выживаемость пациентов с этим синдромом хуже, чем у больных с некоторыми часто встречающимися онкологическими заболеваниями [1, 2]. Распространенность ХСН увеличивается с каждым годом во всем мире (более 64 млн человек), и в нашей стране может достигать 12 млн, что связано в том числе с постарением населения. В возрасте моложе 55 лет ХСН регистрируется менее чем у 1% населения, а среди лиц старше 70 лет — уже более чем у 10% [3–5].

Хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) ассоциируется с высокой смертностью — до 50–75% за 5 лет наблюдения и характеризуется значительными экономическими затратами на лечение пациентов [6].

Согласно действующим национальным и международным клиническим рекомендациям лечение ХСНнФВ предполагает назначение всем пациентам квадротерапии: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента / блокатора рецепторов ангиотензина II / ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитора, β-адреноблокатора, антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибитора натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа. Своевременное начало такой терапии способствует улучшению прогноза заболевания, снижению смертности и частоты повторных госпитализаций, улучшению качества жизни и приверженности лечению. Использование АМКР является краеугольным камнем в лечении пациентов с ХСНнФВ. Это подтверждается рекомендациями класса I уровня А. Среди представителей этого класса препаратов наиболее изучены спиронолактон и эплеренон. Каждый из них доказал свою эффективность в качестве препарата первой линии терапии ХСНнФВ. АМКР должны быть назначены всем пациентам с ХСН II–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и с ФВ <40% [1, 3]. Однако, как показало исследование реальной клинической практики ЭПОХА-ХСН, лишь часть пациентов принимают все необходимые классы препаратов, а АМКР получают лишь 25,3% пациентов [6]. Поэтому привлечение внимания врачей первичного звена к вопросу о необходимости назначения АМКР крайне важно.

Как «работают» АМКР?

Механизм действия АМКР заключается в блокировании рецепторов к альдостерону. Альдостероновые рецепторы располагаются не только в канальцах почек, но и в кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. Развивающийся при ХСНнФВ вторичный гиперальдостеронизм сопровождается задержкой ионов натрия и, соответственно, воды, повышением преднагрузки, экскрецией ионов калия, кальция, магния, что увеличивает риск аритмий, в том числе фатальных. Кроме того, избыток альдостерона способствует активации фибробластов и пролиферации коллагена, особенно в миокарде, почках и сосудах, приводя к их патологическому ремоделированию. Интерстициальный фиброз миокарда проявляется прогрессирующим снижением его сократимости, формирующийся нефросклероз сопровождается протеинурией и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), ремоделирование сосудистой стенки приводит к повышению постнагрузки и артериального давления [7].

Среди представителей АМКР активно используются в клинической практике два из них — спиронолактон и эплеренон, относящиеся к синтетическим стероидам. Спиронолактон — конкурентный неселективный антагонист рецепторов к альдостерону, прогестерону и андрогенам, эплеренон — селективный антагонист рецепторов к альдостерону, представляющий собой 9-а, 11-а эпокси-дериват спиронолактона. Оба препарата конкурентно связываются с рецепторами к альдостерону, блокируя таким образом биологические эффекты последнего [8].

Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, но и рецепторы к андрогенам и прогестерону, т. е. действует неселективно. Преимуществом эплеренона является его высокая селективность в отношении рецепторов альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам — менее 0,1%. Этим объясняется лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов эплеренона, что важно при его длительном применении. Биодоступность при всасывании из ЖКТ более высокая у эплеренона — 69% против 25% у спиронолактона. Эплеренон экскретируется в виде метаболитов через кишечник (32%) и почки (67%). Доза эплеренона не требует коррекции у пожилых пациентов и лиц с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени [7–9].

Какие клинические исследования АМКР проводились?

Оба препарата убедительно продемонстрировали свою эффективность в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) — RALES [10], EPHESUS [11, 12], EMPHASIS-HF [13].

Так, исследование RALES, в котором оценивалось применение спиронолактона по сравнению с плацебо на фоне стандартной терапии в лечении тяжелой ХСН с ФВ левого желудочка (ЛЖ) ≤35% (III–IV ФК СН), в течение 24 мес. достоверно продемонстрировало снижение общей смертности на 30%, сердечно-сосудистой смертности — на 31% [10] в группе спиронолактона.

В исследовании EPHESUS эплеренон добавляли к стандартной терапии пациентам с СН с ФВ ЛЖ <40% в первые 2 нед. после перенесенного инфаркта миокарда и на протяжении 16 мес. В результате этого удалось добиться снижения смертности от всех причин в группе эплеренона на 15% (относительный риск (ОР) 0,85; p=0,008), сердечно-сосудистой смертности на 13% (ОР 0,87, p=0,002), внезапной сердечной смертности на 21% (ОР 0,79, p=0,03) по сравнению с пациентами, не получавшими этот АМКР [11, 12].

Спиронолактон в отличие от эплеренона не показал преимуществ по влиянию на прогноз пациентов (смертность, госпитализации, сердечно-сосудистые исходы) в исследовании ALBARTOSS [14] у больных инфарктом миокарда с СН или без нее.

В одном из крупных РКИ (EMPHASIS-HF) доказана высокая эффективность эплеренона у пациентов с ХСНнФВ, однако в исследование включали пациентов только со II ФК СН. Через 21 мес. терапии в группе эплеренона выявлено достоверное снижение общей смертности на 24%, частоты госпитализаций на 23%, риска повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН на 42% [13].

Что нового в клинических исследованиях АМКР?

Эплеренон и спиронолактон, как представители класса АМКР, показали значимое снижение смертности, количества госпитализаций по поводу ХСН, улучшение качества жизни. В связи с этим у практикующего врача часто возникает вопрос: какой из АМКР более эффективен и предпочтителен для использования при ХСНнФВ? Для ответа на этот вопрос желательно иметь результаты сравнительных исследований, однако до настоящего времени прямых рандомизированных сравнительных исследований эплеренона и спиронолактона с оценкой влияния на прогноз при ХСН проведено не было.

Сравнивать эффективность спиронолактона и эплеренона по данным названных выше исследований было бы некорректно, так как они различались по дизайну, критериям включения/исключения, характеристикам пациентов, сопутствующей терапии, ФК ХСН. В связи с этим в клинической практике давно существовал запрос на проведение РКИ, посвященного прямому сравнению эффективности спиронолактона и эплеренона при ХСН.

В 2023 г. N. Naser et al. [15] были опубликованы результаты РКИ, посвященного сравнительной эффективности использования эплеренона и спиронолактона у пациентов с ХСНнФВ.

Среди достоинств данного РКИ следует отметить тщательно подобранные однородные группы больных, не отличавшихся исходно по демографическим (пол, возраст), клинико-лабораторным показателям, уровню NT-proB-NP, по характеру сопутствующей патологии (ИБС, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, ХОБЛ и т. п.), по проводимой кардиотропной терапии. Всем пациентам на протяжении 12 мес. проводилась 4-компонентная терапия ХСН согласно действующим клиническим рекомендациям. Сравниваемые группы больных различались только по принимаемому АМКР.

Выборка больных репрезентативна и включала 142 пациента со II–IV ФК по NYHA c коморбидной патологией очень высокого сердечно-сосудистого риска. В рассматриваемой статье есть некоторая неточность: в тексте указан II–IV ФК по NYHA, а в таблице приведены данные по пациентам I–IV ФК. Однако, учитывая тот факт, что количество таких пациентов было небольшим и статистически значимо между группами не различалось, можно считать это незначительным расхождением, не влияющим на результаты исследования.

Продолжительность исследования — 12 мес. (с промежуточными визитами через 3 и 6 мес.) — позволяет достоверно оценить динамику показателей структурно-функционального состояния миокарда, частоту повторных госпитализаций, выживаемость, а также частоту развития нежелательных явлений при приеме АМКР.

Относительным недостатком дизайна исследования является простой слепой, а не двойной слепой дизайн, т. е. пациенты не знали, какой препарат они принимают, а врач-исследователь знал. Однако такой формат дизайна в большей степени мог бы оказать влияние на параметры, субъективно оцениваемые врачом, но в данном исследовании в качестве конечных точек выбраны частотные конечные точки по исходам сердечно-сосудистых заболеваний, которые невозможно трактовать двояко: первичная конечная точка (комбинированная) — частота смерти от сердечно-сосудистых осложнений или частота госпитализаций по причине ухудшения течения СН. Вторичными конечными точками были частота смерти от сердечно-сосудистых осложнений, частота госпитализаций по поводу СН или частота смерти от какой-либо причины. Таким образом, маловероятно, что данная особенность дизайна могла повлиять на результаты исследования.

Как спиронолактон и эплеренон влияли на ремоделирование миокарда ЛЖ?

В предшествующих исследованиях эплеренон улучшал показатели ФВ ЛЖ и глобальной продольной деформации ЛЖ (ГПД ЛЖ) [16]. У пациентов с ХСН I–III ФК по NYHA, подвергшихся коронарному шунтированию с последующим назначением эплеренона, отмечено не только статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ с 32,4±1,5 до 39,6±2,4%, уменьшение конечных систолического и диастолического объемов ЛЖ, но и увеличение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы — улучшение на 1 ФК [17].

В обсуждаемом нами исследовании [15] эплеренон при прямом сравнении со спиронолактоном в 2 раза эффективнее улучшал ФВ ЛЖ и в 5 раз выраженнее повышал эластичность ЛЖ (согласно показателю ГПД ЛЖ) (рис. 1). Хотелось бы особо отметить, что показатель ГПД ЛЖ в настоящее время рассматривается как более информативный и воспроизводимый параметр оценки систолической функции ЛЖ [18]. К сожалению, в статье имеется неточность: вместо заявленных индексов конечных диастолического и систолического объемов ЛЖ, которые считаются более точными, в результатах представлены собственно показатели указанных объемов. Однако даже неиндексированный показатель конечного систолического объема ЛЖ в группе эплеренона продемонстрировал почти трехкратное улучшение по сравнению с группой спиронолактона. Важно, что данные результаты были получены уже через 12 мес. терапии. Таким образом, у пациента через год после начала адекватной терапии ХСН может уменьшиться клиническая симптоматика и улучшиться качество жизни, связанные с увеличением ФВ ЛЖ, эластичности и сократимости миокарда.

Как спиронолактон и эплеренон влияли на прогноз пациентов?

В группе эплеренона отмечена статистически значимая более низкая смертность от сердечно-сосудистых осложнений — на 47% (отношение рисков (ОР) 0,53, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,34–0,82, р=0,007) и смертность от любых причин — на 36% (ОР 0,64, 95% ДИ 0,44–0,93, р=0,022) по сравнению с пациентами, получавшими спиронолактон. Причем кривые смертности начинают расходиться уже с 1-го месяца терапии (рис. 2). Помимо того что эти данные получены впервые, такие значительные различия между группами заставляют задуматься о причинах и механизмах влияния на прогноз каждого из препаратов. К сожалению, авторы статьи детально не анализируют этот вопрос, лишь упоминая, что в исследовании EPHESUS эплеренон значительно снижал смертность. Такое преимущество эплеренона можно объяснить более выраженной положительной динамикой показателей структурно-функционального состояния (ремоделирования) миокарда. Превосходство эплеренона также может быть объяснено селективностью действия молекулы на рецепторы альдостерона и отсутствием влияния на метаболизм кортизола [19], но это предположение требует дальнейших исследований. Однако по достижению первичной комбинированной конечной точки исследования (смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) препараты не различались между собой (ОР 0,95, 95% ДИ 0,73–1,27, p=0,675). Возможно, такой результат обусловлен относительно небольшой выборкой (n=142) пациентов. В то же время для объективной оценки влияния на прогноз период наблюдения 12 мес. может быть недостаточным, что требует более осторожной оценки результатов исследования. Традиционно исследования влияния на прогноз планируют c длительностью терапии/наблюдения более 3–5 лет, а также используют выборки в несколько тысяч пациентов, которые повышают вероятность достижения статистической мощности и снижают риск статистических ошибок. Однако с учетом коммерческой составляющей вероятность проведения таких масштабных исследований на сегодняшний день, к сожалению, крайне низка.

Какие побочные эффекты спиронолактона и эплеренона зарегистрированы в анализируемом и других клинических исследованиях?

Назначение любого препарата, в том числе АМКР, может сопровождаться развитием побочных нежелательных явлений.

Необходимо обращать внимание на возможные «эндокринные» эффекты антагонистов альдостерона. Так как спиронолактон является структурным аналогом прогестерона, он обладает широким спектром прогестагенных и антиандрогенных побочных эффектов по сравнению с селективным эплереноном. При длительном применении описаны случаи болезненности грудной железы, гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушения менструального цикла и изменения голоса у женщин. В исследовании RALES терапия спиронолактоном сопровождалась тяжелой гиперкалиемией у 2% пациентов, около 10% больных отмечали гинекомастию и боль в области грудных желез [10].

В анализируемом нами исследовании также выявлен больший процент нежелательных явлений в группе спиронолактона. Так, гиперкалиемия развивалась в 5 раз чаще, а головокружение в 3 раза чаще в группе спиронолактона по сравнению с группой эплеренона (рис. 3). Такие «эндокринные», или «гендерные», нежелательные эффекты, как гинекомастия, встречались у каждого десятого пациента (11,2%), масталгия у 6,1% больных в группе спиронолактона и полностью отсутствовали в группе эплеренона. Эти результаты вполне ожидаемы и согласуются с имеющимися данными из плацебо-контролируемых исследований, а также из небольших, но весьма ценных прямых сравнительных исследований.

Так, в работе A. Kashyap et al. [19] показано, что прием эплеренона в значительно меньшей степени (-2,2%) снижал СКФ по сравнению со спиронолактоном (-12,5%, p=0,03). Кроме того, селективная блокада эплереноном рецепторов альдостерона позволяет минимизировать влияние препарата на обмен углеводов и кортизола. M. Yamaji et al. [20] показали повышение уровня гликированного гемоглобина на 3,4% (5,61±0,1–5,8±0,1%, p<0,0001) и кортизола на 30% (11,3±0,8–14,7±1,3 ммоль/л, p=0,003) на терапии спиронолактоном и отсутствие таких изменений при использовании эплеренона, что свидетельствует об относительной метаболической нейтральности эплеренона.

В течение всего периода лечения (12 мес.) случаи полной отмены АМКР встречались в 2,5 раза чаще в группе спиронолактона, чем в группе эплеренона (7,0% против 2,8% соответственно). Можно предположить, что не только частота нежелательных реакций, но и ощутимый эффект от терапии способствуют более редкой отмене терапии эплереноном.

В России зарегистрированы оригинальный препарат эплеренона и его дженерики. Первым дженериком эплеренона, зарегистрированным в 2015 г. в нашей стране, является препарат ЭСПИРО (производитель ПОЛЬФАРМА/АКРИХИН). Препарат производится по стандартам GMP, по биоэквивалентности полностью соответствует оригинальному препарату. Доступен в дозировках 25 и 50 мг. Бренд ЭСПИРО занимает первое место в назначениях кардиологов амбулаторно-поликлинического звена среди лекарственных препаратов с МНН эплеренон¹.

Практические выводы для врачей

Лечение ХСНнФВ препаратами класса АМКР регламентировано клиническими рекомендациями Минздрава России, национальными рекомендациями Российского кардиологического общества и Российского научно-медицинского общества терапевтов, в соответствии с которыми назначение АМКР является обязательным (класс убедительности/доказательности IA). Назначение представителей этого класса препаратов — эплеренона или спиронолактона позволяет улучшить прогноз и продлить жизнь пациенту с низкой ФВ ЛЖ. Результаты впервые выполненного прямого рандомизированного сравнительного исследования эплеренона и спиронолактона показали преимущество эплеренона в более выраженном снижении смертности от сердечно-сосудистых осложнений.

Улучшение показателей ремоделирования миокарда, доказанное в данном исследовании, имеет непосредственное практическое значение для практикующих врачей, так как улучшение ФВ ЛЖ на 3% (спиронолактон) и даже на 6% (эплеренон) может перевести пациента в другой ФК ХСН, а значит, намного расширить его возможности и улучшить качество жизни.

Снижение показателей смертности, полученное в данном исследовании, может послужить весомым аргументом для мотивирования пациента длительно продолжать назначенную ему квадротерапию, в частности эплереноном. Как известно, если пациент не понимает цели назначения препарата, маловероятно, что он будет принимать его.

Терапия эплереноном более безопасна и хорошо переносится, поэтому врачу реже придется опасаться развития нежелательных реакций и необходимости менять препарат спустя некоторое время.

Таким образом, с точки зрения доказательной медицины назначение эплеренона пациентам с ХСН II–IV ФК по NYHA теперь может стать более предпочтительным по сравнению со спиронолактоном сразу по нескольким причинам:

• улучшение прогноза;

• повышение ФВ ЛЖ и улучшение параметров сократимости и эластичности миокарда;

• меньшее количество побочных эффектов;

• более редкое прекращение терапии.

  
  

  1. Согласно исследованию PrIndex «Мониторинг назначений врачей», проведенному во II квартале 2023 г., из всех назначений лекарственных препаратов с МНН эплеренон, выполненных кардиологами амбулаторно-поликлинического звена в крупных городах России (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Нижний Новгород, Новосибирск, Самара, Ростов-на-Дону, Воронеж, Казань, Уфа, Омск, Пермь, Челябинск, Волгоград, Ярославль, Красноярск, Краснодар), на бренд ЭСПИРО приходится 46,8%.

  
  

  Сведения об авторах:

  Скибицкий Виталий Викентьевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО «КубГМУ» Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-4855-418X.

  Кудряшов Евгений Анатольевич — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «КубГМУ» Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-8050-0691.

  Контактная информация: Кудряшов Евгений Анатольевич, e-mail: kudrashov@mail.ru.

  Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

  Конфликт интересов отсутствует.

  Статья поступила 10.08.2023.

  Поступила после рецензирования 24.08.2023.

  Принята в печать 29.08.2023.

  About the authors:

  Vitaliy V. Skibitskiy — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of Department of Hospital Therapy, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4855-418X.

  Eugeen A. Kudryashov — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Hospital Therapy, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8050-0691. Contact information: Eugeen A. Kudryashov, e-mail: kudrashov@mail.ru.

  Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

  There is no conflict of interest.

  Received 10.08.2023.

  Revised 24.08.2023.

  Accepted 29.08.2023.