Нефропротекция у пациентов с артериальной гипертензией – возможности полнодозовых фиксированных комбинаций

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 21.10.2014 стр. 1699
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Чукаева И.И., Спирякина Я.Г., Грибанов В.П. Нефропротекция у пациентов с артериальной гипертензией – возможности полнодозовых фиксированных комбинаций // РМЖ. 2014. №23. С. 1699

Нарушение функции почек выявляется как минимум у каждого десятого жителя планеты. При этом смертность данных пациентов обусловлена в первую очередь сердечно-сосудистыми осложнениями [1]. Ведущую роль в развитии нефропатии и формировании хронической болезни почек (ХБП) в настоящее время играют артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД). Нефропатия в свою очередь значительно усугубляет и утяжеляет течение АГ и СД, создает значительные трудности в подборе терапии.


Дисфункция почек при АГ является частью кардиологического континуума. Между развитием АГ и поражением почек существует стойкая двусторонняя связь. АГ за счет поражения почечных клубочков вследствие гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности. Сама же по себе почечная дисфункция значительно снижает возможность адекватного контроля АГ и усугубляет ее течение. Кардиоренальные связи настолько сильные, что пациенты с поражением почек зачастую погибают от сердечно-сосудистых осложнений. Особое значение связь между АГ и поражением почек приобретает у пациентов с СД. У больных с нефропатией любой этиологии уменьшение протеинурии, микроальбуминурии (МАУ) и увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является благоприятным признаком и отдаляет развитие неблагоприятных исходов, в т. ч. и сердечно-сосудистых осложнений [2]. Раннее и эффективное лечение АГ само по себе крайне важно для предупреждения развития почечной дисфункции, замедления ее прогрессирования, а в ряде случаев – и для обратного развития поражения почек.
Основной целью лечения больных АГ является максимальное снижение риска развития осложнений АГ, к которым относится и ХБП. Главными задачами при этом являются достижение целевых уровней АД, коррекция модифицируемых факторов риска, а также защита органов-мишеней [3].

Нефропротекция необходима не только в случае зафиксированного поражения почек, такого, как, например, МАУ или снижение СКФ, но и практически во всех случаях АГ – ведь нам известно, что почки всегда вовлечены в патологический процесс при кардиальной патологии. Из всех 5 классов антигипертензивных препаратов, рекомендованных для лечения АГ, наибольшей доказательной базой в отношении нефропротекции обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Их способность снижать выраженность МАУ, протеинурии, замедлять темп прогрессирования поражения почек, а также эффективно предотвращать первое появление МАУ подтверждена многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ). Более того, иАПФ и БРА являются препаратами выбора у пациентов со снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 как диабетического, так и недиабетического генеза. Эти препараты доказали не только эффективность в отношении замедления прогрессирования нефропатии, но и способность вызывать регресс поражения почек [4].
Нефропротективное действие иАПФ и БРА обусловлено как их антигипертензивным действием, а именно блокадой системной РААС, так и блокированием локальной почечной РААС. Прогрессирование поражения почек связано, во-первых, с воздействием системной АГ, во-вторых, с нарушением внутрипочечной гемодинамики вследствие ангиотензин II-опосредованного спазма выносящей артериолы почечного клубочка, приводящего к развитию внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации, в-третьих, с протеинурией, в-четвертых, с развитием гломерулосклероза. Все эти 4 механизма являются следствием активации РААС, как системной, так и тканевой. Локальный почечный ангиотензин II (АТ II), связываясь с рецепторами 1-го типа, вызывает не только внутрипочечную гипертензию, но и гипертрофию, гиперплазию структур почки, увеличение продукции коллагена мезангиальными клетками, а также повышение проницаемости почечного фильтра для белков. Блокада системной и локальной почечной РААС иАПФ на уровне синтеза ангиотензина II или сартанами на уровне связывания АТ II с рецепторами прерывает этот патологический каскад, замедляя и предотвращая прогрессирование нефропатии (рис. 1).
На сегодняшний день европейские и отечественные эксперты едины во мнении относительно пользы и необходимости раннего начала комбинированной терапии [3, 5]. При наличии поражения почек, даже субклинического, пациенты относятся к группе высокого или очень высокого риска. А это предполагает обязательное начало комбинированной терапии на старте лечения. С нефропротективной целью рекомендовано комбинировать иАПФ или БРА с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, а также с антагонистами кальция (АК). Так, например, исследование ACCOMPLISH показало высокую нефропротективную эффективность свободной комбинации АК с иАПФ (амлодипин + беназеприл) [6].

Тиазидоподобный диуретик индапамид, обладающий выраженными антигипертензивными свойствами, доказал свою нефропротективную активность в ряде РКИ [7]. В исследовании NESTOR индапамид SR проявил сопоставимую с иАПФ эналаприлом нефропротективную активность наряду с сохранением высокой антигипертензивной эффективности и безопасности [8]. В исследовании ADVANCE органопротективная активность индапамида изучалась в составе фиксированной комбинации с периндоприлом [9]. В рандомизированном двойном слепом исследовании, изучавшем влияние индапамида SR 1,5 мг по сравнению с амлодипином 5 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг, была доказана большая антигипертензивная эффективность индапамида SR [10]. Это же подтвердил метаанализ 80 РКИ с участием 10 818 пациентов, включавший 19 препаратов, среди которых были гидрохлоротиазид, индапамид замедленного высвобождения, атенолол, амлодипин, лерканидипин, манидипин, эналаприл, рамиприл, трандолаприл, кандесартан цилексетил, ирбесартан, лозартан, олмесартан медоксомил, телмисартан, валсартан и алискирен. Индапамид SR показал наибольшую эффективность в снижении систолического АД, что составило 22,2 мм рт. ст. [11].
При использовании комбинированной терапии всегда встает вопрос о снижении приверженности пациентов к лечению вследствие приема нескольких таблеток. Как известно, каждый новый препарат, добавленный к предыдущему, значительно снижает комплаенс, а следовательно, и шансы на успех терапии [12]. Применение фиксированной комбинации из двух препаратов различных классов значительно улучшает приверженность пациентов к терапии по сравнению с приемом двух отдельных лекарственных средств [13]. Метаанализ, проведенный в 2009 г. [14], показал, что применение комбинированных препаратов с фиксированной дозой ассоциируется со значительно большей комплаентностью, чем при применении средств по отдельности. Более того, отмечено более выраженное антигипертензивное действие и больший процент достижения целевых уровней АД, а также улучшение фармакологического эффекта и снижение числа побочных реакций.

Применение фиксированных комбинаций препаратов на сегодняшний день уже стало «хорошим тоном» в гипертензиологии. Фиксированные комбинации препаратов позволяют эффективно достигать целевого АД, обеспечивая при этом высокое органопротективное действие и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. А снижение побочных эффектов входящих в состав препаратов и уменьшение количества принимаемых таблеток значительно повышает приверженность пациентов к лечению. Фиксированная комбинация иАПФ периндоприла и тиазидоподобного диуретика индапамида SR (Нолипрел А 2,5 мг + 0,625 мг, Нолипрел А форте 5 мг + 1,25 мг, Нолипрел А Би-форте 10 мг + 2,5 мг) – единственная на сегодняшний день фиксированная комбинация, обеспечивающая доказанный нефропротективный эффект, наряду со снижением сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин [8]. В крупнейшем исследовании ADVANCE было показано, что применение Нолипрела форте у пациентов с СД 2-го типа значительно уменьшает частоту развития МАУ (-21%), а также снижает общую и сердечно-сосудистую смертность (-14% и -18% соответственно). При этом дальнейший анализ проведенного исследования показал, что применение Нолипрела у больных СД 2-го типа улучшает функцию почек (регресс протеинурии на 16%, замедление ухудшения нефропатии на 24%) и снижает риск почечных осложнений независимо от исходного состояния почечной функции [15]. Данные результаты получены при сравнении с пациентами, которые в 73% случаев получали терапию иАПФ или БРА.

 При анализе результатов других крупных исследований, изучавших влияние различных БРА (ирбесартан, лозартан, телмисартан, кандесартан) на функцию почек у больных СД 2-го типа, ни для одного препарата не было отмечено значимого положительного влияния на показатели смертности (табл. 1) [16]. Комбинация беназеприл + амлодипин, показавшая высокие результаты в снижении МАУ в исследовании ACCOMPLISH, также не снижала риск смерти пациентов [6].

При изучении препарата олмесартана медоксомила в исследовании ROADMAP было отмечено сопоставимое с Нолипрелом улучшение почечной функции (уменьшение МАУ на 23%) наряду с невероятным увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (на 493%) и общей смертности (на 70%), что не позволило экспертам из FDA рекомендовать препарат олмесартан для профилактики МАУ у больных СД.
Таким образом, фиксированная комбинация иАПФ периндоприла и тиазидоподобного диуретика индапамида оказалась единственным в своем роде уникальным антигипертензивным препаратом с выраженными нефропротективными свойствами, применение которого способно снизить общую и сердечно-сосудистую смертность пациентов. Эффективность и безопасность данной фиксированной комбинации изучена в ряде крупных РКИ. Показана не только эффективность в отношении достижения целевого АД, но и высокая органопротективная, в т. ч. и нефропротективная, активность. Так, в исследовании PREMIER, в котором принимал участие 481 пациент с АГ с сопутствующим СД и МАУ, была показана высокая и дозозависимая антигипертензивная и нефропротективная эффективность Нолипрела (Нолипрел А/Нолипрел А форте/Нолипрел А Би-форте) в сравнении с эналаприлом в различных дозах (10, 20 и 40 мг соответственно) [17]. В результате лечения через 52 нед. МАУ снизилась во всех исследуемых группах. При этом у пациентов, получавших Нолипрел форте, снижение МАУ оказалось на 32% эффективнее, чем в группе эналаприла; а у получавших Нолипрел А Би-форте – на 27%. Стоит, однако, отметить, что у пациентов, получавших эналаприл 40 мг и Нолипрел А Би-форте, уровень АД и МАУ был исходно выше, чем в группах с меньшими дозировками. Антигипертензивная активность фиксированной комбинации оказалась выше, чем в группах эналаприла, при этом наблюдался четкий дозозависимый эффект снижения АД при удвоении дозы Нолипрела (дополнительное снижение систолического АД на 2,5 мм рт. ст., диастолического АД – на 2,6 мм рт. ст.). Следует отметить, что различия Нолипрела и эналаприла в нефропротективном действии не зависели от их гипотензивного эффекта.

Более выраженный антигипертензивный эффект Нолипрела в зависимости от дозы препарата был продемонстрирован в несколько сходном по дизайну исследовании PICXEL [18]. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдался при терапии Нолипрелом А Би-форте (снижение АД на 27,7/9,7 мм рт. ст.). При этом для каждой из групп сравнения антигипертензивный эффект Нолипрела превосходил эффект эналаприла.
В российском исследовании ФОРТИССИМО изучалось применение фиксированной комбинации Нолипрела А Би-форте у 2120 пациентов, принимавших ранее свободные или фиксированные комбинации блокаторов РААС с гидрохлоротиазидом и не достигавших целевых цифр АД на предшествующей терапии. После перевода пациентов на Нолипрел А Би-форте уже через 2 нед. было получено снижение АД в среднем со 171/99 мм рт. ст. до 149/89 мм рт. ст., а через 3 мес. от начала терапии – до 130/80 мм рт. ст. [19]. Кроме того, отмечена хорошая переносимость Нолипрела А Би-форте.
Антигипертензивная эффективность Нолипрела А Би-форте изучалась во многих РКИ (рис. 2). Результаты всех исследований убедительно доказали высокую эффективность данной фиксированной комбинации в снижении АД [20–24].
Появление на фармацевтическом рынке полнодозовой фиксированной комбинации Нолипрела А Би-форте вполне закономерно. Применение препарата в максимальных терапевтических дозах оправданно во многих случаях: это и стартовая терапия пациентов высокого и очень высокого риска с повышенными исходными цифрами АД, и переход со свободных комбинаций различных антигипертензивных препаратов на фиксированную комбинацию с доказанной эффективностью и безопасностью, и вариант титрации дозы при недостаточном контроле АД на Нолипреле А или Нолипреле А форте. Более того, применение фиксированной полнодозовой комбинации значительно улучшает комплаенс, а значит, и эффективность терапии.

Клинический случай
Пациент Л., 57 лет, наблюдается в поликлинике по поводу АГ. Курит с 24 лет в среднем по 20 сигарет ежедневно, занимает руководящую должность, работа связана с высокими психоэмоциональными нагрузками, рабочий день не нормирован. Питание нерегулярное, отдает предпочтение жирной пище. Алкоголь употребляет 2 раза в неделю: около 200 мл сухого вина или 100 мл крепких спиртных напитков. Аллергологический анамнез не отягощен. Из перенесенных заболеваний отмечает ОРВИ, грипп, ангину. Матери пациента 79 лет, страдает гипертонической болезнью около 25 лет, отец умер в возрасте 64 лет от инсульта.
Из анамнеза известно, что около 5 лет назад впервые при самостоятельном измерении АД отметил показатели АД до 180/100 мм рт. ст. За медицинской помощью не обращался, самостоятельно не лечился. Около года назад, после появления приступов головной боли, обратился в поликлинику по месту жительства, где был установлен диагноз «гипертоническая болезнь II стадии, степень АГ – 3, риск 4 (очень высокий)». Пациенту назначен лозартан в дозе 50 мг 1 р./сут, гидрохлоротиазид в суточной дозе 12,5 мг утром, амлодипин – 5 мг 1 раз вечером. На фоне проводимой терапии состояние пациента улучшилось, головные боли не беспокоят. Адаптирован к АД 150–155/90 мм рт. ст.
При объективном исследовании: состояние удовлетворительное. Рост – 180 см, вес – 95 кг, индекс массы тела – 29 кг/м2, окружность талии – 104 см (что свидетельствует об избыточной массе тела и отложении жира по абдоминальному типу). Кожные покровы чистые, обычной окраски. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечные тоны звучные, ритмичные, шумы не выслушиваются. АД – 150/90 мм рт. ст., ЧСС – 76 уд./мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет. Физиологические отправления без особенностей.
 В общем анализе крови изменений не выявлено. В биохимическом анализе крови обнаружены повышение уровня общего холестерина (7,4 ммоль/л), триглицеридов (1,9 ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (4 ммоль/л) и нормальный уровень липопротеидов высокой плотности (1,3 ммоль/л). Изменения в липидограмме позволяют диагностировать дислипидемию типа 2б. Глюкоза плазмы натощак – 6,9 ммоль/л. Расчетная величина СКФ – 58 мл/мин/1,73 м2. Отношение альбумин/креатинин – 38 мг/г.

На ЭКГ выявлены признаки гипертрофии левого желудочка. По данным эхокардиографии у пациента выявлены признаки гипертрофии левого желудочка: толщина межжелудочковой перегородки – 12 мм, толщина задней стенки левого желудочка – 12 мм. Индекс массы миокарда левого желудочка – 135 г/м2. Фракция выброса левого желудочка – 67%.
Таким образом, у пациента с АГ 3 ст., с очень высоким риском, дислипидемией, метаболическим синдромом имеются поражения органов-мишеней в виде МАУ, умеренного снижения СКФ, гипертрофии миокарда левого желудочка.
С целью профилактики поражения органов-мишеней необходимо достижение целевого АД ≤140/90 мм рт. ст. При выборе препарата для пациента учитывались антигипертензивная активность, органопротекторные свойства, метаболическая нейтральность, хорошая переносимость, кратность приема в сутки. Выбор врача пал на Нолипрел А Би-форте. Кроме того, пациенту рекомендованы мероприятия по изменению образа жизни и диете.
При осмотре через 2 мес. АД нормализовалось. АД на приеме – 130/80 мм рт. ст., ЧСС – 70 уд./мин. При самостоятельном измерении АД дома – 120/70–130/80 мм рт. ст. В биохимическом анализе крови отмечено улучшение липидного спектра: снижение уровня общего холестерина (6,6 ммоль/л), триглицеридов (1,7 ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (3,7 ммоль/л). Глюкоза плазмы натощак – 5,6 ммоль/л. Улучшилась функция почек. Отношение альбумин/креатинин – 27 мг/г. Расчетная величина СКФ – 71 мл/мин/1,73 м2. Показатели ЭКГ не изменились. Эхокардиография показала снижение индекса массы миокарда левого желудочка до 124 г/м2.

Таким образом, фиксированная полнодозовая комбинация периндоприла и индапамида – Нолипрел А Би-форте – позволяет достаточно быстро нормализовать АД до целевых уровней, что является основополагающим в вопросе предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, доказанные органопротективные свойства препарата оказывают дополнительное защитное действие. Разнообразие дозировок препарата Нолипрел позволяет при необходимости титровать дозу. При этом увеличение и уменьшение дозы происходит без изменения количества таблеток, что упрощает схему лечения и является крайне важным для сохранения комплаенса, а следовательно, и для эффективного контроля АД.





Литература
1. Matsushita K., van der Velde M., Astor B.C. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis // Lancet. 2010. Vol. 375(9731). P. 2073–2081.
2. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 2026–2033.
3. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. 2013. Vol. 31. P.1281–1357.
4. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J.F.E. Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin–Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease //Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 148. P. 30–48.
5. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.
6. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 2417–2428.
7. Чукаева И.И., Спирякина Я.Г. Индапамид-ретард – препарат выбора у пожилых пациентов с артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал. 2013. № 5 (103). С. 56–60. .
8. Marre M., Garcia-Puig J., Kokot F. et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR study // J. Hypertension. 2004. Vol. 22. P. 1613–1622.
9. ADVANCE Management Committee Study rationale and design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease: preterax and diamicron MR controlled evaluation // Diabetol. 2001. Vol. 44. P. 1118–1120.
10. Emeriau J.P., Knauf H., Pujadas J.O. et al. A comparison of indapamide SR 1.5mg with both amlodipine 5mg and hydrochlorothiazide 25mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study // J. Hypertens. 2001. Vol. 19 (2). P. 343–350.
11. Baguet J.P., Legallicier B., Auquier P. and Robitail S. Updated Meta-Analytical Approach to the Efficacy of Antihypertensive Drugs in Reducing Blood Pressure // Clin. Drug. Invest. 2007. Vol. 27 (11). P. 734–752.
12. Chapman R., Benner J. Petrilla A. et al. Predictors of Adherence With Antihypertensive and Lipid-Lowering Therapy // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 1147–1152.
13. Khan N.A., McAlister F.A., Lewanczuk R.Z. et al. The 2005 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part II: therapy // Can. J. Cardiol. 2005. Vol. 21. P. 657–672.
14. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dos combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertension. 2010. Vol. 55 (2). P. 399–407.
15. Hiddo J., Lambers Heerspink, Toshiharu Ninomiya, Vlado Perkovic et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease // Eur. Heart J. Advance Access published. 2010. May 25.
16. Ruilope L., Mancia G., Chalmers J. Does use of antihypertensive treatment to reduce microalbuminuria translate into effective benefits on outcome and mortality? A reappraisal of studies with renal endpoints in type 2 diabetes. Oslo, Norvay, June 18–21, 2010 // European Society of Hypertension.
17. Mogensen C.E. et al. Preterax in Albuminuria Regression (PREMIER) Study Group. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes. Preterax in Albuminuria Regression: PREMIER // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 1063–1071.
18. Dahlof B., Gosse P., Gueret P. et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study // J. Hypertens. 2005.Vol. 23. P. 2063–2070.
19. Карпов Ю.А. от имени участников программы ФОРТИССИМО. Программа ФОРТИССИМО: преимущества фиксированной полнодозовой комбинации периндоприла аргинина и индапамида в лечении плохо контролируемой артериальной гипертонии // Кардиология. 2013. № 3. С. 37–43.
20. Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачек Е.В. и др. Повышение эффективности гипотензивной терапии при использовании фиксированных комбинаций // Артериальная гипертензия. 2011. Т. 17, № 6.
21. Кисляк О.А., Лабутин А.В., Похильченко М.В. и др. Выбор комбинированной терапии для лечения артериальной гипертензии у пациентов высокого риска // Лечебное дело. 2012. № 1. С. 28–34.
22. Маньковский Б.Н., Иванов Д.Д. Влияние антигипертензивной терапии на функцию почек у больных сахарным диабетом 2-го типа: результаты проспективного исследования «СКИФ-2» // proCARDIO. 2010. №8 (144). С. 28–32.
23. Свищенко Е.П., Ярынкина Е.А. Эффективность антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг в открытом многоцентровом исследовании «ВЕКТОР ЖИЗНИ» у больных с плохо контролируемой артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2-го типа // proCardio. 2011. №8 (154). С. 19–27.
24. Netchessova T. Results of NIKA STUDY // J. Hypertension. 2011. Vol 29 (Suppl. A). P.e277.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak