Розувастатин – оптимальный выбор для профилактики и лечения атеросклероза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №19 от 13.08.2013 стр. 964
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Оганезова Л.Г. Розувастатин – оптимальный выбор для профилактики и лечения атеросклероза // РМЖ. 2013. №19. С. 964

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности как в России, так и в других странах мира. В нашей стране смертность от болезней системы кровообращения остается в 2–3 раза выше, чем в развитых странах. Лидирующие позиции среди причин смерти занимают ишемическая болезнь сердца и мозговой инсульт [1, 2]. Патогенетической основой этих заболеваний в большинстве случаев являются атеросклеротические поражения артериальной стенки.

У большинства людей старше 20 лет в артериальной стенке имеются атеросклеротические поражения различной степени выраженности. Поражения артерий, не сопровождающиеся тромбозом и значимо не суживающие просвет сосуда, считаются относительно доброкачественными. Напротив, хорошо развитые, стабильные атеросклеротические бляшки (АСБ), которые значительно сужают просвет артерий, создают препятствие кровотоку и тем самым ухудшают кровоснабжение органов и тканей. Однако если отсутствует риск развития тромбоза, то такие поражения не создают большой опасности для жизни человека [3]. В противоположность этому нестабильные, склонные к разрыву АСБ являются наиболее опасными поражениями в связи с высоким риском возникновения тромбоза, что может приводить к таким клиническим последствиям, как острый коронарный синдром и мозговой инсульт.
По данным большинства клинических и патолого-анатомических исследований, главную роль в формировании нестабильной АСБ играет не ее размер, т.е. степень стеноза, а тип бляшки – ее состав и морфология. Основными компонентами АСБ являются мягкая, содержащая липиды атероматозная «кашица» и твердая, богатая коллагеном склеротическая ткань [4]. Образование атероматозного ядра в процессе атерогенеза происходит как за счет проникновения в бляшки из просвета сосуда макромолекул плазмы – липопротеидов, фибриногена и альбумина, так и липидов, поступающих из основания бляшки по новообразованным капиллярным сосудам. Склеротический компонент АСБ относительно безвреден в плане развития осложнений. Занимающая меньший объем атероматозная составляющая намного опаснее, т.к. она размягчает бляшки, способствуя их разрыву и контакту атероматозной «кашицы» с кровью [5]. Поэтому так называемые «мягкие», богатые липидами АСБ более опасны, т.к. они склонны к разрыву и формированию тромбов [6].
Не вызывает сомнений тот факт, что повышенный уровень липидов в крови служит ключевым моментом в формировании атеросклероза. При этом гиперлипидемия является одним из немногих основных модифицируемых факторов риска ССЗ. Это было подтверждено огромным количеством эпидемиологических исследований, включая Фремингемское исследование [7] и исследование INTERHEART [8].
Коррекция нарушений липидного обмена складывается из таких мероприятий, как диетотерапия, коррекция образа жизни и отказ от вредных привычек. Что касается медикаментозной терапии, то несомненным лидером этого направления стали статины, которые коренным образом изменили ситуацию в профилактике и лечении атеросклероза во всем мире. В начале 1970-х гг. японский ученый А. Endo создал первый статин, являющийся ингибитором фермента – редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА), который ингибировал синтез холестерина (ХС) на ранней стадии его образования. Этот препарат – мевастатин – был выделен из продуктов жизнедеятельности Penicillium citrinum. Он не нашел клинического применения, но другой статин, разработанный в этой же лаборатории, – правастатин, в дальнейшем широко применялся. В 1987 г. на фармацевтическом рынке появился ловастатин, затем – новые полусинтетические и синтетические статины, которые уверенно заняли свое место в коррекции нарушений липидного обмена.
Механизм действия статинов основан на подобии химического строения их и части фермента ГМГ-Ко-редуктазы. Молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат – промежуточный продукт в синтезе молекулы ХС. Таким образом, ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС, происходит компенсаторное повышение активности липопротеинов низкой плотности (ЛНП) рецепторов и, соответственно, ускорение катаболизма ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Непосредственно гиполипидемическое действие статинов связано со снижением уровня общего ХС за счет ХС ЛНП. В зависимости от дозы статины снижают уровень этого липопротеина до 55% (розувастатин 40 мг/сут). Действие статинов по снижению уровня ХС ЛНП является дозозависимым. Статины также могут снижать уровень триглицеридов (ТГ) в среднем на 20–30% в зависимости от исходного, что связано со снижением уровня ХС ЛНП. Влияние статинов на уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) неоднозначно [9]. Важно, что статины в основном действуют именно в печени, а активность ГМГ-КоА-редуктазы подавляется не полностью. Таким образом, не нарушается синтез гормонов, предшественником которых является ХС, – кортикостероидов и половых гормонов.
Многоцентровые рандомизированные клинические испытания (WOSCOPS, CARE/ LIPID, CAPS, HPS) показали высокую эффективность применения статинов, которая заключается в уменьшении сердечной смертности и предупреждении развития сердечно-сосудистых осложнений на 24–42%. Также в клинических исследованиях было продемонстрировано, что статины замедляют прогрессирование и даже вызывают регресс коронарного атеросклероза [10]. Вышеперечисленные преимущества статинов характерны для всей группы препаратов. Одним из наиболее ярких представителей данного класса является розувастатин, который зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство для профилактики и лечения атеросклероза.
Розувастатин широко применяется в клинической практике с начала этого века и является полностью синтетическим гидрофильным препаратом последней генерации. Фармакокинетика и фармакодинамика розувастатина выгодно отличают его от таковых у других статинов. После приема препарата его максимальная концентрация отмечается через 5 ч. Он имеет самый длительный период полувыведения – до 19 ч. С белками плазмы крови обратимо связывается около 88% препарата. Стоит отметить тот факт, что на фармакокинетические характеристики розувастатина существенно не влияют возраст, пол, наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности, время его приема и сопутствующий прием пищи. Розувастатин на 90% выделяется с фекалиями, а на 10% – с мочой. В отличие от остальных статинов розувастатин минимально взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р450, в связи с чем вероятность его взаимодействия со многими лекарствами невелика. Лекарственное взаимодействие было выявлено лишь при совместном назначении розувастатина и флюконазона, который является мощным ингибитором изофермента 2С9, в результате чего происходят снижение его активности на 10% и небольшое увеличение концентрации розувастатина.
Помимо широко известного гиполипидемического действия статины, в частности розувастатин, обладают множеством плейотропных эффектов [11]. Одним из важных эффектов является ингибирование агрегации тромбоцитов, что приводит к изменению содержания ХС в их мембране и снижению содержания изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов. Розувастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, причем данный эффект является дозозависимым [12]. Антитромботическое действие статинов также может быть связано с увеличением экспрессии NO-синтетазы на фоне их приема, и, как следствие, снижением агрегации под действием NO. Также розувастатин нормализует функцию эндотелия.
При приеме розувастатина было выявлено явное антиишемическое действие, что, по всей видимости, напрямую связано с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Анитиишемическое действие выражается в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при тестах с физической нагрузкой. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента ST и увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе. Также розувастатин уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4).
Изучалось также влияние розувастатина на экспрессию С-реактивного белка (СРБ) в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на IL-6-индуцированную экспрессию СРБ в культуре клеток гепатомы и гепатоцитах человека. Возможно, статины снижают уровень СРБ путем угнетения его образования в печени, а не из-за системных противовоспалительных эффектов. Этот факт является очень важным, т.к. было установлено, что чем выше уровень СРБ в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Также в эксперименте было показано, что розувастатин снижает уровень провоспалительных цитокинов, повышает концентрацию IL-4 и уменьшает образование реактивных форм кислорода в циркулирующих моноцитах гипертензивных крыс.
Другим важным положительным моментом на фоне приема розувастатина является уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка сердца. Было продемонстрировано, что розувастатин уменьшает развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванных ангиотензином II, а также блокирует различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда [11].
Розувастатин хорошо изучен в клинических исследованиях. Широкому внедрению этого препарата в клиническую практику существенно способствовала программа Galaxy, которая состояла из 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению розувастатина. В исследовании JUPITER (JusТification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating RosuvasТatin), которое было организовано как исследование по первичной профилактике атеросклероза и его осложнений у 8900 лиц с низким риском развития атеросклероза, имевших нормальный уровень ХС и повышенный уровень СРБ, розувастатин продемонстрировал свою бесспорную эффективность [13]. Участники исследования принимали розувастатин в дозе 20 мг/сут или плацебо. В исследование включали мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет. При включении в исследование участники не должны были иметь клинических признаков атеросклероза и уровень ХС ЛНП меньше 3,4 ммоль/л, уровень ТГ не должен был превышать 5,6 ммоль/л. При этом у потенциального участника исследования должен был быть повышен уровень СРБ более 2 мг/л. Первичной конечной точкой в исследовании было первое «большое» сосудистое событие – нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, процедура реваскуляризации или смерть от сердечно-сосудистой причины.
В результате было показано, что в группе плацебо частота наступления неблагоприятного исхода оказалась чуть ниже ожидаемой и составила 1,3% в год. Однако результат в группе лечения оказался лучше предполагаемого. Частота неблагоприятных исходов там оказалась 0,77% в год (ОШ 0,56; 0,46–0,69; р<0,00001). Степень снижения риска оказалась столь высокой, что исследование пришлось преждевременно остановить, и средний срок наблюдения составил 1,9 года (вместо планируемых 3,5). Было отмечено снижение частоты каждого компонента первичной конечной точки и, что важно, частоты смерти от всех причин, что во всех случаях было высокодостоверным. На фоне приема розувастатина произошло выраженное снижение уровня ЛНП на 50%. Степень снижения уровня СРБ также оказалась достаточно высокой и составила 37%. Анализ параметров безопасности продемонстрировал, что в целом частота неблагоприятных эффектов не различалась между группами лечения и контроля.
Также исследование JUPITER продемонстрировало новые доказательства антитромботического действия розувастатина при оценке частоты тромбоэмболических осложнений. Всего в исследовании было зафиксировано 94 случая симптомных тромбозов глубоких вен и эпизодов тромбоэмболии. При этом в группе розувастатина таких эпизодов оказалось 34, а в группе плацебо – 60. Степень снижения риска тромбоэмболических осложнений составила 43%, р=0,007.
В других исследованиях – SIELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to RosuvasТatin), MERCURY I, II (Measuring Effective Reductions in CholesТerol Using RosuvasТatin therapy) розувастатин сравнивали с другими статинами по гиполипидемической активности [14–16]. В результате было показано, что розувастатин превосходит аторвастатин по своей дозоэквивалентной активности примерно в 2 раза, а симвастатин – в 4 раза.
Другим крайне важным этапом в изучении действия розувастатина при атеросклерозе стало получение результатов исследования ASTEROID, в которое были включены 349 пациентов [17]. В данном исследовании при помощи метода внутрисосудистого ультразвука коронарных артерий оценивали объем АСБ на фоне терапии розувастатином в максимальной суточной дозе 40 мг в течение 24 мес. В результате было продемонстрировано, что уровень ХС ЛНП у пациентов, принимающих розувастатин, снизился на 53% и достиг 1,6 ммоль/л. К концу наблюдения зарегистрировано достоверное уменьшение объема АСБ в изучаемых сегментах коронарных артерий у 78% больных. Таким образом, была показана возможность обратного развития атеросклеротического процесса в коронарных артериях при условии достаточно длительной терапии статинами в высоких дозах.
Другой возможной терапевтической мишенью для применения статинов, в частности розувастатина, должно было стать наличие сердечной недостаточности, что изучалось в исследовании CORONA (Controled Rosuvastatin in Multinational Trial in Heart Failure), где оценивали влияние терапии розувастатином у больных с выраженной сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по NYHA, главным образом ишемической этиологии [18]. Целью данного исследования явилась оценка влияния розувастатина в дозе 10 мг/сут на сердечно-сосудистую и общую смертность. Более 5000 пациентов (средний возраст – 73 года) принимали розувастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо. Исследование длилось более 2 лет. По итогам исследования, несмотря на выраженный гиполипидемический эффект и снижение уровня СРБ, достоверных различий по смертности в группах активной терапии и плацебо получено не было. При этом отмечались хорошая переносимость и безопасность длительного приема розувастатина. Таким образом, результаты исследования CORONA не подтвердили предположения о необходимости назначения розувастатина с целью предотвращения неблагоприятных событий у больных с выраженной сердечной недостаточностью ишемической этиологии.
В клинической практике розувастатин назначается в дозе 10–20 мг, максимальная суточная доза составляет 40 мг. Важным вопросом является проблема безопасности лечения статинами. Внимание к безопасности при применении статинов было привлечено, когда с рынка был снят препарат церивастатин, бесконтрольное назначение которого привело к большому числу фатальных осложнений. Появление нового лекарства из этого класса – розувастатина – возродило к жизни дискуссию о целесообразности регистрации нового лекарства, когда значительное количество статинов уже существует. Вот почему данный препарат подвергался тщательному изучению с точки зрения безопасности. В результате было показано, что при соблюдении дозировки и правил назначения препарата его применение так же безопасно, как и применение других статинов, и эти данные не перестают пополняться.
Таким образом, розувастатин является высокоэффективным и безопасным препаратом для профилактики и лечения атеросклероза, который показан большому количеству пациентов для длительного приема. Важным аспектом, ограничивающим приверженность пациентов к лечению, является экономическая составляющая, которая (в особенности в Российской Федерации) служит ограничением, что в первую очередь касается использования оригинальных препаратов. Успешно преодолеть данную проблему помогают препараты-дженерики.
Так, на российском фармацевтическом рынке широко применяется препарат Мертенил («Гедеон Рихтер»), содержащий розувастатин. Препарат Мертенил доступен большинству пациентов и нисколько не уступает оригинальному препарату, что подтверждено результатами достаточного количества исследований, в которых изучалось применение Мертенила. Одной из таких работ является открытое пилотное проспективное исследование «40x40», целью которого явилась оценка гиполипидемической эффективности, безопасности и переносимости лечения Мертенилом в фиксированной дозе 40 мг у 40 больных очень высокого сердечно-сосудистого риска с дислипидемиями, которые не достигли целевого уровня ХС ЛНП<1,8 ммоль/л на фоне терапии статинами [19]. Исходный уровень ХС ЛНП у пациентов составил 3,6 ммоль/л. В результате было показано, что при переводе пациентов с текущей терапии статинами на лечение Мертенилом (40 мг/сут) без титрования дозы было достигнуто дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 22,4%, в результате чего значительно увеличилось число пациентов с целевым уровнем ХС ЛНП. Переносимость и безопасность Мертенила были хорошими, а показатели актив­ности АСТ, АЛТ через 12 нед. терапии достоверно не отличались от исходных. Активность креатинкиназы была повышена лишь в двух случаях (у пациентов с исходно повышенным показателем). Побочные явления (тяжесть в правом подреберье, горечь во рту, диарея, боли в суставах) были отмечены у 6 из 40 пациентов.
В другом исследовании оценивалась эффективность и безопасность Мертенила (40 мг/сут) у 78 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [20]. В результате было показано, что на 30-е сутки от начала лечения было достигнуто 59% снижение уровня ХС ЛНП в сравнении с исходными значениями, при этом лечение переносилось хорошо. Были выявлены позитивные сдвиги в разных типах микроциркуляции и уровня СРБ у больных с ОКС на фоне лечения Мертенилом. По данным суточного мониторирования ЭКГ выявлено уменьшение частоты эпизодов ишемии и их продолжительности. Что касается изучения гиполипидемических эффектов и переносимости лечения Мертенилом у больных с ОКС, не получавших ранее статины, то у 211 больных с ОКС, получавших Мертенил в дозе 20 мг/сут в течение 2 нед., было получено хорошее достоверное снижение уровня ХС ЛНП на 46,3% [21].
Таким образом, по результатам проведенных исследований, Мертенил обладает высокой гиполипидемической эффективностью, хорошим профилем переносимости и безопасности и показан для лечения широкого круга больных. Удобство применения Мертенила также связано с полным спектром представленных дозировок (5, 10, 20 и 40 мг). Мертенил является оптимальным статином и сочетает в себе все необходимые качества для успешного и длительного применения при ССЗ.

Литература
1. Ощепкова Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000–2011 гг. // Терапевтический архив. 2013. Т. 85. № 4. С. 4–10.
2. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. Heart disease and stroke statistics – 2011 Update: A report from the American Heart Association // Circulation. 2011. 123. Р. 18–209.
3. Fuster V., Lewis A. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 2126–2146.
4. Kragel A.H., Reddy S.G., Wittes J.T., Roberts W.C. Morphometric analysis of the composition of coronary arterial plaques in isolated unstable angina pectoris with pain at rest // Am J Cardiol. 1990. Vol. 66. P. 562–567.
5. Falk E. Pathogenesis of Atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47. P. 7–12.
6. Shah P.K. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture // J Am Coll Cardiol. 2003. Vol. 41 (4 suppl S). P. 15–22.
7. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study // JAMA. 1987. Vol. 257. Р. 2176–2180.
8. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // The Lancet. 2004. Vol. 364 (9438). Р. 937–952.
9. Сусеков А.В. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Кардиология. 2005. № 5. С. 6–9.
10. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // European Heart Journal 2011. Vol. 32. Р. 1769–1818.
11. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Ялымов А.А. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. 2011. Т. 19. № 12. С. 772–779.
12. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant? // Eur Heart J. 2003. Vol. 24. Р. 225–248.
13. Ridker P.M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low–density lipoprotein cholesterol and elevated high–sensitivity C–reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. 2003. Vol. 108. Р. 2292–2297.
14. Jones P.H., Hunninghake D.B., Ferdinand K.C., Stein E.A., Gold A., Caplan R.J. et al. Effect of rosuvastatin versus atorvaststin, simvastatin and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins and lipid rations in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial // Clinical Therapeutics. 2004. Vol. 26 (9). Р. 1388–1399.
15. Stender S., Schuster H., Barter P., Watkins C., Kallend D., MERCURY Study Group. Comparison of rosuvastatin with atorvaststin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial // Diabetes, Obesity & Metabolism. 2005. Vol. 7 (4). Р. 430–438.
16. Jones P.H., Davidson M.H., Stain E.A., Bays H.E., McKenney J.M., Miller E. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvaststin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR Trial) // American Journal of Cardiology. 2003. Vol. 92 (2). Р. 152–160.
17. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high–intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. 2006. Vol. 295. Р. 1556–1565.
18. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N Engl J Med. 2007. Vol. 357. Р. 2248–2261.
19. Зубарева М., Рожкова Т., Горнякова Н., и соавт. Эффективность, безопасность и переносимость терапии розувастатином у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска с первичной гиперхолестеринемией (предварительные результаты исследования «40x40». Врач. 2012, №12, с. 61-65.
20. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б., и соавт. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium Medicum. – 2011; 5: 85–9.
21. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М., и соавт. Гиполипидемические эффекты интенсивных режимов применения статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы // Кардиол. и сердечно-сосуд. хир. – 2012; 5 (4): 36–41.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak