Интервью с д.м.н., профессором Ф.Т. Агеевым, главным научным сотрудником отдела амбулаторных лечебно-диагностических технологий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва
Редактор «РМЖ»: Какова распространенность артериальной гипертонии на сегодняшний день и в чем опасность этого заболевания?
Ф.Т. Агеев: Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной около 900 тыс. смертей в России ежегодно, что составляет порядка 48% от всех причин смерти наших граждан. Артериальная гипертония (АГ) занимает лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы и в амбулаторной практике служит наиболее частой среди неинфекционных заболеваний причиной обращения к врачу [1, 2]. АГ — это величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, главная причина сердечно-сосудистых осложнений и смертности. В российской популяции распространенность АГ среди мужчин несколько выше, чем у женщин: в некоторых регионах она достигает 47%, тогда как среди женщин — около 40%. АГ является ведущим фактором риска развития ССЗ (инфаркт миокарда, инсульт, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) и почечных заболеваний (хроническая болезнь почек) [3, 4].Редактор «РМЖ»: От чего зависит успех лечения гипертонической болезни?
Ф.Т. Агеев: Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития осложнений. Для достижения этой цели необходимы снижение артериального давления (АД) до целевых уровней, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.), предупреждение/замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение выраженности (регресс) поражения органов-мишеней, а также лечение имеющихся ССЗ, цереброваскулярных и почечных заболеваний. Для лечения АГ рекомендуется использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)), блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция, АК), бета-адреноблокаторы (ББ) и диуретики [3, 5, 6]. Но эффективность лечения АГ зависит не только от правильной и своевременной постановки диагноза и выбора оптимальной стратегии и тактики лечения, но и от соблюдения больным предписанного режима терапии. Невысокий уровень приверженности лечению (комплаентности) при проведении гипотензивной терапии опасен тем, что при нерегулярном приеме препаратов возможно развитие неконтролируемой АГ. Отсутствие приверженности антигипертензивной терапии приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Для повышения уровня комплаентности необходим целый комплекс мер, которые могли бы привести к более четкому соблюдению пациентом врачебных рекомендаций. Подобное повышение уровня комплаентности могло бы позволить снизить риск смерти от гипертонии и ее осложнений [7–11].Редактор «РМЖ»: Как выбрать правильную медикаментозную терапию для пациента с гипертонией?
Ф.Т. Агеев:Как указано в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, на выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются: наличие у больного факторов риска; поражения органов-мишеней; ассоциированные клинические состояния, поражения почек, метаболический синдром, сахарный диабет; сопутствующие заболевания, при которых необходимо назначение или ограничение применения АГП различных классов; предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов; вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам; социально-экономические факторы, включая стоимость лечения. При выборе АГП необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации [12]. Данные метаанализа 354 исследований по лечению АГ, в которых проводился суточный мониторинг АД (СМАД) (в него в общей сложности было включено почти 40 000 пациентов), продемонстрировали, что БРА (сартаны) в среднем обеспечивают наибольшее снижение среднесуточного систолического АД (САД) по сравнению с другими классами АГП по данным СМАД [13]. Настойчивость пациента и приверженность назначенной антигипертензивной терапии являются ключевыми компонентами управления гипертензией. Из всех АГП при применении БРА отмечается наибольшая приверженность лечению как в течение 1 года, так и 4 лет. Эти препараты обладают наиболее благоприятным профилем безопасности и наименьшим количеством побочных эффектов [14–16].
Редактор «РМЖ»: Чем определяется эффективность БРА (сартанов) в лечении пациентов с ССЗ?
Ф.Т. Агеев: Избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводит к развитию множества патологических процессов и играет важную роль на всем протяжении так называемого сердечно-сосудистого континуума. В начале этого континуума повышение активности РААС приводит к развитию АГ, затем — к поражению органов-мишеней АГ (сосуды, сердце, головной мозг, почки). Все это ведет к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда и инсульт. У пациентов, перенесших инфаркт, повышенная активность РААС вызывает ремоделирование миокарда и в конечном итогеразвитие дисфункции левого желудочка, хронической сердечной недостаточности. Итогом всех этих процессов становится смерть от ССЗ. Антагонисты рецепторов ангиотензина позволяют блокировать негативные эффекты избыточной активации РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [14–18].
Редактор «РМЖ»: Какие препараты способны снижать эффекты гиперактивации РААС?
Ф.Т. Агеев: В настоящее время для коррекции активности РААС используют следующие группы препаратов: ИАПФ, БРА (сартаны), ББ, диуретики и прямые ингибиторы ренина. Впервые синтезированные в 1971 г. блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) сегодня — это один из современных и наиболее динамично развивающихся классов. В основе механизма их действия — подавление активности ангиотензина II. БРА селективно предотвращают стимуляцию рецепторов AT1, с которыми связано большинство отрицательных эффектов ангиотензина II. В повседневной клинической практике используются такие сартаны, как лозартан, валсартан, кандесартан, телмисартан, азилсартан и некоторые другие. При этом степень сродства к рецепторам ангиотензина II 1 типа у препаратов данной группы различна и в порядке убывания выглядит так: азилсартан > олмесартан > кандесартан > эпросартан > валсартан > лозартан [14–18].Редактор «РМЖ»: Какими фармакологическими характеристиками обладает блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан?
Ф.Т. Агеев: Кандесартан — селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа. В результате блокирования AT1-рецепторов ангиотензина II происходят дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается в течение 3–4 ч. Концентрация в плазме возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг). Объем распределения (Vd) — 0,13 л/кг. Связывание с белками плазмы — 99,8%. Незначительно метаболизируется в печени (20–30%) при участии CYP2C с образованием неактивного метаболита. Конечный T1/2 — 9 ч. Не кумулирует. Общий клиренс — 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Кандесартан выводится почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции): 26% — в виде кандесартана и 7% — в виде неактивного метаболита; с желчью — 56% и 10% соответственно. После однократного приема в течение 72 ч выводится более 90% дозы. Степень сродства к рецепторам ангиотензина II 1 типа, а также данные, что кандесартан имеет больше участков связывания AT1-рецепторов с молекулами ангиотензина II по сравнению с лозартаном и валсартаном, определяют гипотензивную и органопротективную активность кандесартана [14–17, 19–23].Редактор «РМЖ»: Какова эффективность кандесартана у пациентов с АГ? Проводились ли сравнительные исследования эффективности и безопасности кандесартана с другими гипотензивными препаратами?
Ф.Т. Агеев: Эффективность, безопасность и хорошая переносимость кандесартана у пациентов с АГ были показаны в нескольких крупных международных исследованиях.Сравнение первых четырех появившихся в клинической практике БРА, а также отношения между дозой и антигипертензивным эффектом лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана представлены в обзоре D. Elmfeldt et al. [24], где оценивались данные, полученные из отчетов по оценке FDA соответствующей информации о новых лекарственных препаратах. Были проанализированы все доступные на тот момент рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые параллельные групповые исследования для взрослых мужчин и женщин с первичной гипертензией от легкой до умеренной. Отобранные исследования были включены в метаанализ зависимости доза/эффект для каждого препарата по показателю изменения диастолического артериального давления (ДАД). Данный метаанализ показал, что кандесартан способен снижать ДАД значительно больше, чем валсартан, лозартан и ирбесартан в рекомендуемых дозах. Следовательно, различия в эффективности между различными блокаторами АТ1-рецепторов действительно существуют, и это должно учитываться при выборе БРА при лечении больных гипертонией с целью наилучшего контроля за АД [24].
Интерес вызывает оригинальное по дизайну исследование TROPHY [25]: первый и единственный на данный момент научный опыт применения антигипертензивных средств у больных с так называемой предгипертонией. Предгипертония (высокое нормальное АД по классификации Российского кардиологического общества / Российского медицинского общества по артериальной гипертонии) считается предшественником гипертонии 1-й стадии и предиктором чрезмерного сердечно-сосудистого риска. Основной вопрос, на который ответили исследователи: возможно ли при своевременной рациональной гипотензивной фармакотерапии предгипертонии предотвратить гипертонию или временно отложить развитие гипертензии 1 стадии. В исследование были включены участники с повторными измерениями САД от 130 до 139 мм рт. ст. и ДАД 89 мм рт. ст. или ниже, которым назначался на 2 года кандесартан или плацебо на фоне немедикаментозного лечения, а затем на 2 года плацебо для всех групп. В общей сложности 409 участников получали случайным образом терапию кандесартаном. В течение первых 2 лет гипертоническая болезнь развилась у 154 участников из группы плацебо-контроля и у 53 из группы получавших кандесартан (относительное снижение риска — 66,3%, р<0,001). Через 4 года гипертония развилась у 240 участников группы плацебо-контроля и у 208 из группы кандесартана (относительное снижение риска — 15,6%; р<0,007). Серьезные побочные эффекты отмечались у 3,5% участников, получавших кандесартан, и 5,9% пациентов, получавших плацебо. Таким образом, было показано, что в течение 4 лет у большинства участников с высоким нормальным АД (предгипертония) развивалась АГ, несмотря на немедикаментозные мероприятия, однако добавление в терапию на этапе предгипертонии кандесартана было не только безопасно и хорошо переносилось, но и снижало риск развития АГ. Эффект сохранялся даже после отмены препарата, хотя, естественно, ослабевал [25].
В двойном слепом исследовании Y. Lacourcie`re и R. Asmar (1999) [26] с участием более 250 пациентов сравнивался антигипертензивный эффект терапии кандесартаном 8 или 16 мг/сут и лозартаном 50 мг/сут при длительном приеме, включая пропуск дозы. Была отмечена лучшая гипотензивная эффективность кандесартана в дозе 8 и 16 мг по показателям САД и ДАД, также был отмечен лучший контроль САД и ДАД при пропуске дозы у пациентов, получающих терапию кандесартаном. Было отмечено, что кандесартан характеризуется наиболее прочным связыванием с рецепторами к ангиотензину II подтипа I и наименьшей скоростью диссоциации от этих рецепторов [26].
Сравнение кандесартана и лозартана также представлено в исследовании S.E. Kjeldsen et al. (2010) [27]. Было проанализировано 24 943 истории болезни пациентов с диагнозом АГ в 72 центрах Швеции по конечным точкам «госпитализация» и «смерть по любым причинам». Пациенты амбулаторно получали лозартан (n=6771) или кандесартан (n=7329). В группах не было различия по показателю АД у принимающих лозартан и кандесартан. По сравнению с группой лозартана группа кандесартана имела более низкую частоту госпитализаций с диагнозом ССЗ (0,86, доверительный интервал 95% (ДИ) 0,77–0,96, р=0,0062), сердечной недостаточности (0,64, 95% ДИ 0,50–0,82, р=0,0004), сердечных аритмий (0,80, 95% ДИ 0,65–0,92, р=0,00330) и заболеваний периферических артерий (0,61, 95% ДИ 0,41–0,91, р=0,0140). Таким образом, при сходной гипотензивной эффективности кандесартан оказывал лучшее прогностическое влияние на риск госпитализации по причине обострения ССЗ [27].
В исследовании CLAIM [28] (8-недельное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование) в параллельных группах оценивалась антигипертензивная эффективность кандесартана в сравнении с лозартаном у 654 пациентов с гипертонической болезнью и ДАД от 95 до 114 мм рт. ст. в 72 центрах США. Пациенты были рандомизированы в группы кандесартана 16 мг 1 р./сут или лозартана 50 мг 1 р./сут. Через 2 нед. после рандомизации пациенты удвоили соответствующие дозы блокаторов ангиотензина на 6 нед. На 8-й нед. отмечалось более значительное снижение САД и ДАД в группе кандесартана в сравнении с группой лозартана (13,3/10,9 мм рт. ст. кандесартан vs 9,8 / 8,7 мм рт. ст. лозартан; p<0,001). В то же время в группе кандесартана отмечались более значительное снижение максимальных значений АД, а также больший процент лиц, отвечающих на терапию, и пациентов, достигающих контрольных целевых значений АД (62,4% и 56,0% соответственно), чем в группе лозартана (54,0% и 46,9% соответственно). Оба режима лечения хорошо переносились. По причине развития нежелательных реакций от терапии отказались 1,8% пациентов в группе кандесартана и 1,6% в группе лозартана. Таким образом, при назначении максимальной разовой дозы кандесартан показывал лучшую эффективность в сравнении с лозартаном при хорошей переносимости обоих препаратов [28].
В исследовании ALPINE назначение кандесартана больным с АГ в сравнении с терапией ББ атенололом было метаболически нейтральным и достоверно реже приводило к возникновению метаболического синдрома и сахарного диабета [29]. В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании HIJ-CREATE с участием 2049 пациентов в 14 центрах по всей Японии с острым коронарным синдромом (35,3%) и первичным инфарктом миокарда (38,0%) слепым методом оценивали конечные точки, включавшие коронарную реваскуляризацию и впервые возникший сахарный диабет. В группе кандесартана частота развития впервые возникшего сахарного диабета была ниже на 63% (p=0,027) по сравнению с частотой в группе, получающей стандартную терапию [30].
Редактор «РМЖ»: Оказывает ли кандесартан нефропротективный эффект?
Ф.Т. Агеев: В рандомизированном двойном слепом исследовании SMART приняли участие 269 пациентов с протеинурией. Пациенты после 7 нед. терапии кандесартаном 16 мг/сут были рандомизированы на 3 группы, получавшие 16, 64 или 128 мг/сут кандесартана в течение 30 нед. Результаты показали, что средняя разница протеинурии была -16% у пациентов, получавших 64 мг/сут кандесартана, и -33% у лиц, получавших 128 мг/сут кандесартана, по сравнению с пациентами, получавшими кандесартан в дозе 16 мг/сут. Снижение АД не отличалось во всех трех группах лечения. Результаты исследования показали дозозависимость антипротеинурического эффекта кандесартана, достигающую максимума при применении его в дозе, превышающей рекомендуемую максимальную, но тем не менее оказывающуюся сравнительно безопасной [32].Необходимо отметить также, что эффективность БРА в снижении микроальбуминурии не зависит от полиморфизма ренин-ангиотензинового гена. Как и для ИАПФ, БРА свойственно внутригрупповое разнообразие, в первую очередь связанное с липофильностью/водорастворимостью и степенью выведения препарата почками. По мере прогрессирования хронической болезни почек доза сартанов с почечным выведением (кандесартан) и двойным выведением (ирбесартан, валсартан) уменьшается. Только доза телмисартана, на 98% выводящегося печенью, и эпросартана (75%) не корригируется в зависимости от стадии хронической болезни почек [20, 32].
Редактор «РМЖ»: Можно ли назвать Гипосарт препаратом выбора для лечения пациентов с АГ?
Ф.Т. Агеев: Эффективность и безопасность воспроизведенного препарата Гипосарт (кандесартан) представляются совокупностью гемодинамических, нейрогуморальных и метаболических эффектов, обеспечивающих положительный прогноз и достоверную органопротекцию у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью.Соединяя в себе хорошую переносимость, простоту использования и отсутствие выраженных побочных эффектов, Гипосарт может считаться препаратом первого выбора для лечения пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью, а выгодная цена делает появление этого препарата социально и экономически значимым событием на отечественном фармацевтическом рынке.
