string(5) "22362"

Взгляд на проблему терапии сердечно–сосудистых заболеваний с позиции концепции кардиоваскулярного континуума диктует необходимость оценки наличия дополнительных органопротективных эффектов разных классов гипотензивных препаратов (ГП), которые зачастую не связаны со способностью к снижению АД, но вносят весомый вклад в перспективы улучшения долгосрочного прогноза для пациентов с АГ. Наибольшее значение в этом плане представляют препараты, блокирующие ренин–ангиотензиновую систему (РАС). Новым классом среди них являются антагонисты рецепторов АТ II (АРА II) или сартаны; их позиция, в связи с возросшей за последние годы доказательной базой, способствовала изменениям во взглядах на современную терапию АГ и коморбидных состояний. АРА II действуют вне зависимости от возраста, для них не характерен эффект «ускользания» при длительном применении, они обладают выраженными плейотропными и органопротективными свойствами, являются метаболически нейтральными среди ГП и имеют уникальный профиль переносимости.
Гипотензивный эффект
C 1999 г. ВОЗ рекомендовала АРА II в качестве средств для длительной терапии АГ. Способность АРА II снижать повышенное АД непосредственно связана с их механизмом действия, приводящим к предотвращению прямой вазоконстрикции, опосредованной стимуляцией АТ1–рецепторов, а также к задержке натрия и воды, стимулированной альдостероном [1]. Отличи­тель­ной чертой АРА II в плане снижения АД, а также наличия дополнительных вазопротективных свойств является косвенная стимуляция АТ2–рецепторов, с которыми связаны вазодилатирующий, антипролиферативный и ряд других эффектов, в основном контррегулирующих функции АТ1–рецепторов. Это отличает АРА II от ингибиторов АПФ, которые тоже блокируют ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС), но при этом устраняют стимуляцию обоих типов АТ–рецепторов.
Место АРА II среди других ГП было установлено в ходе проведенного M. Law и соавт. метаанализа [2], где были проанализированы данные 354 РКИ, в которых 39 879 пациентов получали 5 основных классов ГП и 15 817 – плацебо. Результаты сравнения гипотензивного эффекта показали более выраженное снижение САД на фоне лечения АРА II (−10,3 мм. рт. ст.), чем другими ГП, что может привести к дополнительному сокращению заболеваемости и смертности.
В 2008 г. был выполнен метаанализ, посвященный оценке сравнительной эффективности ингибиторов АПФ и АРА II в лечении АГ [3]. В анализ было включено 50 исследований, из них 47 РКИ и 3 когортных, и 13 532 пациента с АГ. АРА II и ингибиторы АПФ показали одинаковую способность снижать повышенное АД как при монотерапии, так и в комбинации с другими ГП. Не было различий и по частоте достижения целевого уровня АД при монотерапии ингибиторами АПФ или АРА II (в среднем составило 55%).
Для группы сартанов характерна гетерогенность как по химическому строению (бифениловые производные тетразола – лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан; нететразоловые соединения – телмисартан, эпросартан), так и по степени аффинности к АТ1–рецепторам и фармакокинетическим характеристикам. Эта неоднородность не могла не отразиться на фармакодинамических свойствах препаратов. Необходимость в сравнении гипотензивного эффекта сартанов привела к появлению серии метаанализов. В первом метаанализе (2000 г.) 40 КИ с применением лозартана, валсартана, эпросартана, ирбесартана, кандесартана и телмисартана была продемонстрирована равная гипотензивная эффективность препаратов класса АРА II [4]. Новые данные были получены в недавнем крупном метаанализе (2009 г.), включившем 31 РКИ и 13 110 пациентов [5]. Сартаны назначались в сопоставимых дозах, и анализ проводился с учетом доза–эффект. По результатам метаанализа валсартан в дозе 160 мг оказался эффективнее лозартана в дозе 100 мг, ирбесартана – 150 мг, кандесартана – 16 мг.
В 2011 г. были представлены результаты уникального по масштабам бельгийского метаанализа по установлению гипотензивной активности валсартана в реальной клинической практике [6]. В нем анализировались данные, представленные 3434 врачами–исследователями в 7 КИ, включавших 19 533 пациента. Было показано, что использование валсартана в течение 3–х месяцев лечения приводило к снижению САД в среднем с 155,9±15,4 до 137,5±11,8 мм рт. ст. (ΔСАД −18,4 мм рт.ст.), а ДАД с 91,5±9,6 до 82,0±7,5 мм рт.ст. (ΔДАД −9,5 мм рт.ст.). Снижение АД наблюдалось уже при приеме минимальных доз валсартана – 80 мг/сут (ΔСАД /ΔДАД −10,3/5,7 мм рт. ст.). Исследователи пришли к заключению, что валсартан действительно является эффективным гипотензивным средством в клинической практике.
Наличие дозозависимого гипотензивного эффекта валсартана изучалось в целом ряде КИ. Гипотензивный эффект валсартана нарастал при повышении дозы с 80 до 320 мг/сут., что сопровождалось также увеличением частоты достижения целевого АД у пациентов с АГ [7].
В объединенном анализе результатов 9 КИ (n=803) изучалась скорость наступления целевого АД при приеме валсартана: в дозе 80 мг эффект достигался через 4,3 нед., в дозе 160 мг – через 3,9 нед.; при добавлении гидрохлоротиазида к валсартану наступление эффекта ускорялось до 2,8 нед. [8].
Важным аспектом в гипотензивной терапии является поддержание АД в пределах целевых значений на протяжении суток, что имеет первостепенное значение для органопротекции, регресса поражения орга­нов–мишеней и снижения риска развития осложнений. По данным СМАД, снижение АД на фоне приема валсартана в дозах 80–320 мг происходило с сохранением нормального циркадного ритма [9]. Проводилось также сравнение гипотензивного эффекта с использованием СМАД у 90 больных АГ 1–2 ст. при утреннем или вечернем однократном приеме 160 мг препарата. Было отмечено равное снижение среднесуточных значений САД и ДАД [10]. Вместе с тем, валсартан был особенно эффективен при вечернем приеме для снижения ночного АД, способствуя переводу пациентов «non–dippers» (степень ночного снижения <10%) в «dippers» (степень ночного снижения >10%).
Гипертрофия левого
желудочка (ГЛЖ)
Артериальная гипертония – одна из основных причин развития ГЛЖ, являющейся независимым и серьезным фактором риска сердечно–сосудистых осложнений. Патогенез развития ГЛЖ связан как с повышением уровня АД, так и с активностью РААС и стимуляцией АТ1–рецепторов, вызывающих пролиферацию кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.
Проведено сопоставление эффективности основных классов гипотензивных средств по влиянию на регресс ГЛЖ в метаанализе 80 РКИ с включением 3767 пациентов из 146 групп лечения, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД [11]. Результаты показали, что класс АРА II обеспечивает наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ΔИММЛЖ –13%), превосходя все другие классы ГП. АРА II первыми из всех классов ГП были рекомендованы для терапии пациентов с АГ и сопутствующей ГЛЖ (рекомендации ЕОАГ/ЕОК, 2007, РМОАГ/ВНОК, 2004).
В 8–месячном исследовании у 58 больных с АГ на фоне лечения валсартаном в дозе 80–160 мг отмечалось уменьшение ИММЛЖ с 127 до 106 г/м2, при этом атенолол в дозе 50–100 мг при равной гипотензивной эффективности снижал ИММЛЖ до 117 г/м2 [12]. В другом сравнительном исследовании с амлодипином в группе валсартана было отмечено достоверно большее уменьшение ИММЛЖ (Δ16%), чем в группе амлодипина (Δ1,2%) при сопоставимом уровне снижения АД [13]. По степени регресса ГЛЖ валсартан в дозах 80–160 мг/сут. превосходил лозартан в дозах 50–100 мг/сут. в небольшом исследовании у 32 пациентов с АГ 1 ст. [14].
Антиаритмическое действие
Фибрилляция предсердий (ФП) – прогностически неблагоприятный признак у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда, который увеличивает риск сердеч­но–сосудистой заболеваемости и смертности. Доказа­ны повышение тканевого уровня АПФ и увеличение экспрессии рецепторов к АТ II у пациентов с ФП [15]. Пересмотр и анализ результатов крупных КИ последних лет выявил важный эффект препаратов, блокирующих РААС, по предупреждению случаев развития ФП у пациентов с АГ и ХСН. В исследовании VALUE в группе пациентов, получавших терапию валсартаном, было отмечено уменьшение риска развития новых случаев ФП у пациентов с АГ [16], а также (в исследовании Val–HeFT) у пациентов с ХСН [17].
Вазопротекция
Доказано, что одной из фундаментальных составляющих патогенеза поражения органов–мишеней при АГ является глобальная дисфункция эндотелия, основным пусковым механизмом для формирования которой является влияние АТ II. Очевидно, что препараты, блокирующие РАС, могут обладать преимуществами в коррекции эндотелиальной дисфункции и содействовать дальнейшему снижению сердечно–сосудистого риска. Показано, что у больных АГ применение валсартана сопровождалось большим по сравнению с индапамидом снижением плазменной концентрации моноцитарного хемотаксического протеина типа 1 (MCP–1), макрофагального воспалительного протеина 1–a (MIP1a) и растворимого Р–селектина, являющихся маркерами дисфункции эндотелия [18]. В другом исследовании на фоне лечения валсартаном пациентов с АГ наблюдалось достоверное уменьшение уровня α–фактора некроза опухоли (ФНО–α) и интерлейкина–6, которые обладают провоспалительными свойствами и участвуют в атерогенезе [19]. Кроме того, в нескольких исследованиях были показаны вазодилатирующие эффекты валсартана, связанные с улучшением вазодилатирующей функции сосудистой стенки. Так, в исследовании A. Klingbeil и соавт. у пациентов с АГ отметили значительное улучшение кровотока на предплечье, усиливаемого при внутривенном введении предшественника оксида азота (L–NMMA), с приростом провоцируемой ацетилхолином вазодилатации после 6–недельной терапии валсартаном, чего не наблюдалось при лечении гидрохлоротиазидом и плацебо [20]. В другом исследовании изучалось влияние валсартана на жесткость сосудистой стенки, маркером которой является пульсовое и аортальное АД [21]. У 144 больных с сахарным диабетом через 6 мес. терапии валсартан в сравнении с амлодипином приводил не только к снижению пульсового и аортального давления, но и к достоверному уменьшению скорости пульсовой волны в аорте, что коррелировало со скоростью экскреции альбумина.
Эти данные подтвердились в небольшом исследовании у 53 пациентов с АГ, причем снижение скорости пульсовой волны наблюдалось на периферических артериях и не коррелировало с изменением АД, но возможно, было связано с уменьшением жесткости сосудистой стенки [22].
В отечественном исследовании проводилось изучение вазопротекторных свойств валсартана [23]. При обследовании 20 пациентов с АГ II ст. без сопутствующей кардиальной патологии через 8 нед. лечения достоверно возрос показатель микроциркуляции на 16,3% и увеличилось число больных с нормоциркуляторным вариантом периферического кровотока (до 50%), что свидетельствует о вазодилатирующем эффекте препарата и улучшении состояния микроциркуляторного русла.
Нефропротекция
Нефропротективные свойства блокаторов РАС были доказаны в метаанализе 2005 г. [24]. Ингибиторы АПФ и АРА II продемонстрировали более низкий риск удвоения креатинина сыворотки (ОР=0,71) и развития терминальной ХПН (ОР=0,87) при лечении пациентов с СД и АГ в сравнении с другими классами ГП.
Способность АРА II улучшать состояние почек независимо от снижения АД является закономерным продолжением их вазопротективных свойств и подтверждено в нескольких КИ.
В исследовании MARVAL, включавшем 332 больных СД 2–го типа, часть которых имели АГ, валсартан и амлодипин обеспечили равное снижение САД и ДАД [25].
Вместе с тем только валсартан приводил к достоверному уменьшению индекса альбумин/креатинин в моче (на 56% от исходного) и регрессу микроальбуминурии (на 29,9%). В другом КИ у пациентов с АГ и микроальбуминурией также были выявлены уменьшение индекса альбумин/креатинин в моче в результате лечения валсартаном и уменьшение сывороточной концентрации цистатина С – маркера, точно характеризующего истинную величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [26].
Нейропротекция
Инсульт является осложнением АГ, имеющим доказанную связь с уровнем АД, причем риск непрерывно возрастает начиная с уровня АД 115/75 мм рт.ст. [27]. На каждые 10 и 5 мм рт. ст. повышенного САД и ДАД риск развития инсульта возрастает на 30 и 20% соответственно [28]. При этом раннее прекращение гипотензивной терапии вновь приводит к 30% увеличению риска его развития [29]. Таким образом, все классы ГП могут быть полезными в профилактике инсульта, но некоторые из них могут обеспечивать дополнительную цереброваскулярную защиту вне зависимости от снижения АД. Это прежде всего относится к АРА II, хотя механизм их церебропротективного действия до конца не ясен. Предполагаемый механизм включает замедление ремоделирования церебральных сосудов, а также протективную роль АТ2–рецепторов в уменьшении процессов воспаления сосудистой стенки и апоптоза нейронов в ишемизированной ткани мозга [30].
В метаанализе 29 РКИ (n=162 341) было показано, что АРА II снижают риск развития инсульта на 21% по сравнению с другими классами ГП [31]. В других, более поздних метаанализах были подтверждены преимущества сартанов по снижению риска инсультов [32].
Церебропротективный эффект валсартана был показан в крупном многоцентровом исследовании JIKEY HEART у 3081 больного с АГ и высоким риском осложнений [33]. За 3 года наблюдения в группе получавших валсартан риск развития инсульта и транзиторных ишемических атак достоверно снижался на 40% по сравнению с контрольной группой, не получавшей АРА II. Дополнительные данные церебропротективного действия препарата были получены в небольшом исследовании C. Fu и соавт., в котором у 60 пожилых больных с неосложненной АГ оценивали церебральный кровоток при использовании валсартана, атенолола и нифедипина SR [34]. Валсартан обусловливает больший прирост основных показателей церебрального кровотока, чем атенолол и нифедипин SR.
Высокий сердечно–сосудистый риск
Интегральной оценкой высоких органопротективных свойств АРА II являются доказанные данные у категории пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском, которые нашли поддержку в европейских рекомендациях по лечению АГ. На данный момент доказанной способностью благоприятно влиять на прогноз для пациентов высокого риска обладают лишь несколько препаратов АРА II, включая валсартан.
В упомянутое ранее исследование JIKEY HEART включались пациенты с АГ с высоким риском осложнений (ИБС, ХСН, СД или множественные факторы риска). На фоне терапии валсартаном было отмечено достоверное снижение риска сердечно–сосудистой смертности и заболеваемости на 39%. Кроме того, наблюдалось снижение риска первичного или повторного инсульта на 40%, снижение риска госпитализации по причине стенокардии на 65% и по причине ХСН – на 47%, снижение риска развития расслаивающей аневризмы аорты – на 81% [33]. В другом исследовании – KYOTO HEART – в течение 3,3 лет наблюдались 3042 пациента с недостаточно контролируемой АГ и высоким сердечно–сосудистым риском. После добавления валсартана отмечалось достоверное снижение частоты развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных исходов на 45%, в том числе обострений ИБС – на 49%, инсультов – на 45% [35].
Кроме того, по результатам бельгийского метаанализа I. Abraham и соавт. была впервые проведена оценка влияния валсартана на сердечно–сосудистый риск в реальной клинической практике. Так, в начале исследования 45,9% пациентов имели высокий или очень высокий дополнительный риск, к концу наблюдения эта доля уменьшилась до 25,6% [6].
Влияние на сексуальную активность
Известно, что до 40% нелеченых пациентов и до 60% пациентов на фоне лечения АГ имеют те или иные нарушения сексуальной сферы [36]. Существующие сегодня классы ГП оказывают различное влияние на ее состояние, и первые исследования АРА II показали их способность не только предотвращать эректильную дисфункцию, но и повышать сексуальную активность, что связано с особенностью их механизма действия [37].
Показательны результаты перекрестного исследования сексуальной функции у 94 мужчин в возрасте 40–49 лет с АГ с применением валсартана и карведилола в течение 4 мес. В результате выяснилось, что в группах валсартана и карведилола был достигнут одинаковый уровень контроля АД, но прием валсартана привел к увеличению показателя сексуальной активности на 33%, тогда как на фоне приема карведилола этот показатель снизился на 59% [38]. Благоприятный эффект валсартана на состояние сексуальной функции у лиц с АГ объяснялся улучшением эндотелиальной функции, блокированием ремоделирования микроциркуляторных сосудов в кавернозных телах, прямым вазодилатирующим эффектом.
Подтверждением благоприятного влияния валсартана на сексуальную сферу жизни пациентов с АГ стали результаты российского наблюдательного исследования с включением 650 пациентов (средний возраст 53,9 лет). Изучение влияния терапии валсартаном в дозах 80–320 мг в сутки на сексуальную функцию проводили у 312 пациентов (мужчин и женщин) с использованием специальной анкеты. Через 12 нед. лечения уменьшилась доля пациентов без сексуальной активности с 22 до 16% (р<0,05) и возросло число пациентов, удовлетворенных сексуальной жизнью с 11 до 25% (р<0,01) [39].
Данный эффект валсартана может быть дополнительным объяснением лучшей приверженности пациентов к терапии АРА II.
Онкобезопасность
В последнее время появились сообщения о возможном неблагоприятном влиянии АРА II на развитие онкологических заболеваний, ассоциируемое с их использованием. Эти данные были представлены в метаанализе I. Sipahi и соавт. (2010 г.), в котором анализировались результаты крупных 5 РКИ с участием более 60 тыс. пациентов. В группах больных, получавших АРА II, относительный риск развития новых случаев рака превышал контрольную группу на 25% [40] Однако последующие метаанализы S. Bangalore (2011 г.), B. Pasternak (2011 г.), а также метаанализ, проведенный FDA, не подтвердили этих опасений [41,42]. Более того, в метаанализе ARB Trialists Collaboration (2011 г.), в который было включено 15 РКИ, проводился раздельный анализ риска по препаратам класса АРА II. Результаты анализа выявили, что в исследованиях с применением валсартана наблюдался достоверно меньший риск развития онкологических заболеваний в сравнении с контролем (ОР=0,92) [43].
Заключение
Таким образом, валсартан уже более 15 лет применяется в клинической практике для лечения АГ, за последние 10 лет получены доказательства его органопротективных свойств и других эффектов, что существенно расширило спектр показаний для его использования. Валсартан характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью как среди других ГП, так и среди препаратов своего класса. Доказанные клинические эффекты валсартана позволили фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» разработать препарат Нортиван, обладающий всеми свойствами оригинального препарата.

Литература
1. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the renin–angiotensin sys–tem: potential roles in cardiovascular and renal regulation // Endocr. Rev. – 2003.– Vol. 24(3).2– P.61–71.
2. Law M., Wald N., Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new preventive strategy // Health.Technol.Assess. – 2003.– Vol. 7.– P.1–94.
3. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Systematic review: comparative ef–fectiveness of angiotensin–converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension // Ann. Int. Med. – 2008.– Vol. 148.– P.16–29.
4. Conlin P.R. Angiotensin II Antagonists in the Treatment of Hypertension: More Similarities Than Differences // J. Clin. Hypertens. – 2000.– Vol. 2.– P.253–257.
5. Nixon R.M., Muller E., Lowy A., Falvey H. Valsartan vs. оther angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta–analytical approach // Int. J. Clin. Pract. – 2009.– Vol. 63 (5).– P. 766–775.
6. Abraham I., MacDonald K., Hermans C. et al. Real–world effectiveness of valsartan on hypertension and total cardiovascular risk: review and implications of a translational research program // Vasc. Health Risk Manag. – 2011.– Vol. 7.– P. 209–235.
7. Pool J.L., Glazer R., Chiang Y.T. et al. Dose–response efficacy of valsartan, a new an–giotensin II receptor blocker // J. Hum. Hypertens. – 1999.– Vol. 13.– P.275–281.
8. Weir M.R., Levy D., Crikelair N. et al. Time to achieve blood–pressure goal: influence of dose of valsartan monotherapy and valsartan and hydrochlorothiazide combination Therapy // Am. J. Hypertens. – 2007.– Vol. 20.– P. 807–815.
9. Neutel J., Weber M., Pool J. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihy–pertensive effects over 24 hours // Clin Ther. – 1997.– Vol. 19.– P. 447–458.
10. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.E. et al. Administration time–dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects // Hypertension.– 2003.– Vol. 42.– P. 283–290.
11. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. et al. A meta–analysis of the effects of treat–ment on left ventricular mass in essential hypertension // Am. J. Med. – 2003.– Vol. 115(1).– P. 41–46.
12. Thu..rmann P.A., Kenedi P., Schmidt A. et al. Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension // Circulation.1– 1998.– Vol. 98.– P.2037–2042.
13. Yasunari К., Maeda K., Watanabeet T. et al. Comparative effects of valsartan versus amlodipine on left ventricular mass with left ventricular hypertrophy and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004.– Vol. 43.– P.2116–2121.
14. Picca M., Agozzino F., Pelosi G. Effects of losartan and valsartan on left ventricular hypertrophy and function in essential hypertension // Adv. Ther. – 2004.–Vol. 21.– P.76–86.
15. Goette A., Staack T., Rocken C. et al. Increased expression of extracellular signal–regulated kinase and angiotensin–converting enzyme in human atria during atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol.– 2000.– Vol. 35.– P.1669–1677.
16. Schmieder R., Hua T. Reduced Incidence of New Onset Atrial Fibrillation with Angiotensin II Receptor Blockade: The VALUE–Trial // J. Hypertens. – 2006.– Vol. 24 (Suppl.).–S3.
17. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E. et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val–HeFT) // Am. Heart. J. – 2005.– Vol. 149.– P. 548–557.
18. Xie Q.Y., Wang Y.J., Sun Z.L., Yang T.L. Effects of valsartan and indapamide on plasma cytokines in essential hypertension // Zhong. Nan. Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.– 2006.– Vol. 31 (5).– P. 629–634.
19. Manabe S., Okura T., Watanabe S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockade with valsartan on pro–inflammatory cytokines in patients with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2005.– Vol. 46(6).– P.735–739.
20. Klingbeil A.U., John S., Schneider M.P. et al. Effect of AT1 receptor blockade on endothelial function in essential hypertension // Am. J. Hypertens. – 2003.– Vol. 16 (2). – P.123–128.
21. Karalliedde J., Smith A., DeAngelis L. et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering // Hypertension. – 2008.– Vol. 51.– P. 1617–1623.
22. Nakamura T., Fujii S., Hoshino J. et al. Selective angiotensin receptor antagonism with valsartan decreases arterial stiffness independently of blood pressure lowering in hypertensive patients // Hypertens. Res. – 2005.– Vol. 28(12).– P. 937–943.
23. Подзолков В.И., Булатов В.А., Сон Е.А. Антагонисты АТ1–рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии? // Артериальная гипертензия.– 2005.– Т. 11, №3.
24. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. Effect of inhibitors of the renin–angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta–analysis // Lancet.– 2005.– Vol. 366.– P. 2026–2033.
25. Viberti G., Wheeldon N.M. MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure–independent effect // Circulation.– 2002.– Vol. 106(6).– P.672–678.
26. Watanabe S., Okura T., Kurata M. et al. Valsartan reduces serum cystatin C and the renal vascular resistance in patients with essential hypertension // Clin. Exp. Hypertens.– 2006. Vol. 28(5).– P. 451–461.
27. Zhang H., Thijs L., Staessen J.A. Blood pressure lowering for primary and secondary prevention of stroke // Hypertension. – 2006.– Vol. 48.– P.187–195.
28. Ohkubo T., Asayama K., Kikuya M. et al. Prediction of ischaemic and haemorrhagic stroke by self–measured blood pressure at home: the Ohasama study. Blood // Press. Monit.– 2004.– Vol. 9.– P.315–320.
29. Breekveldt–Postma N.S., Penning–van Beest F.J., Siiskonen S.J. et al. The effect of discontinuation of antihypertensives on the risk of acute myocardial infarction and stroke // Curr. Med. Res. Opin. – 2008.– Vol. 24.– P.121–127.
30. Fournier A., Messerli F.H., Achard J.M., Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: а hypothesis supported by recent randomized clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004.– Vol. 43.– P.1343–1347.
31. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomised trials // Lancet. – 2003.– Vol. 362.– P.1527–1535.
32. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure–dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system // J. Hypertens. – 2007.– Vol. 25.– P. 951–958.
33. Mochizuki S., Dahlof B., Shimizu M. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study) a randomized, open–label, blinded endpoint morbidity–mortality study // Lancet.– 2007.– Vol. 369.– P. 1431–1439.
34. Fu C.H., Yang C.C., Kuo T.B. Effects of different classes of antihypertensive drugs on cerebral hemodynamics in elderly hypertensive patients // Am. J. Hypertens. – 2005.– Vol.18(12 Pt.1).– P. 1621–1625.
35. Sawada T., Yamada H., Dahlof B., Matsubara H. for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study // Eur. Heart J. – 2009.– Vol. 30.– P.2461–2469.
36. Rosen R.C. Sexual dysfunction as an obstacle to compliance with antihypertensive therapy // Blood. Press. – 1997.– Vol.1(Suppl).– P.47–51.
37. Ferrario C.M., Levy P. Sexual dysfunction in patients with hypertension: implications for therapy // J. Clin. Hypertens. – 2002.– Vol. 4(6).– P.424–432.
38. Fogari R., Corradi I., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive males treated with valsartan or carvedilol. A cross–over study // J. Hypertens. – 1999. – Vol. 17(Suppl.3).– S 65.
39. Подзолков В.И., Булатов В.А., Вигдорчик А.В. от имени группы исследователей. Валсартан в повседневной клинической практике России: антигипертензивный эффект и влияние на сексуальную функцию у пациентов с артериальной гипертонией // РФК.– 2010.– Т. 6(2).– С.166–172.
40. Sipahi I., Debanne S.M., Rowland D.Y. et al. Angiotensin–receptor blockade and risk of cancer: meta–analysis of randomised controlled trials // Lancet. Oncol. – 2010.– Vol. 11.– P. 627–636.
41. Bangalore S., Kumar S., Kjeldsen S.E. et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta–analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials // Lancet. Oncol. – 2011.– Vol. 12(1).– P.65–82.
42. Pasternak B., Svanstrom H., Callreus T.et al. Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer // Circulation. – 2011.– Vol. 123:.– P.729–736.
43. ARB Trialists Collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138 769 individuals // J. Hypertens. – 2011.–Vol. 29.– P. 623–635.