Курение и другие ингаляционные ирританты инициируют развитие воспалительного ответа в дыхательных путях и легочной паренхиме. Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов с ХОБЛ, но менее выражено [3, 4]. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым) [5]. Механизм такого усиления, или амплификации, пока остается не до конца изученным, он может детерминироваться генетическими факторами [6], латентными вирусными инфекциями [7] и нарушением активности деацетилазы гистонов [8].
Воспалительный инфильтрат в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ обычно состоит из нейтрофилов, макрофагов и
Патофизиология бронхиальной гиперсекреции и дискринии при ХОБЛ
Секрет дыхательных путей — смесь жидкой составляющей (вода, ионы и растворимые медиаторы), клеток воспаления и муцинов. Аккумуляция секрета внутри просвета дыхательных путей может являться результатом повышенной продукции и секреции муцина [10], сниженных мукоцилиарного клиренса [11] и/или деградации муцина в дыхательных путях [12]. Воспаление приводит к гиперпродукции секрета, цилиарной дисфункции, изменению состава и биофизических свойств секрета дыхательных путей [13].
Воспалительные клетки, особенно нейтрофилы, которые рекрутируются в дыхательные пути для борьбы с инфекционными факторами, высвобождают провоспалительные медиаторы, которые, в свою очередь, повреждают эпителий и привлекают еще больше воспалительных клеток. Кроме того, вследствие гибели нейтрофилов также высвобождаются ДНК [14] и филаменты актина (
Увеличение количества (гиперсекреция) и вязкости секрета (дискриния) приводят к развитию обструкции дыхательных путей вследствие действия нескольких механизмов: повышенная продукция слизи способствует интралюминальной окклюзии дыхательных путей [4]; утолщение эпителия уменьшает площадь их просвета [18]; повышенное содержание слизи в просвете дыхательных путей нарушает их поверхностное натяжение, что является предрасполагающим фактором к развитию экспираторного коллапса [19].
Значение повышенной продукции мокроты у пациентов с ХОБЛ
Откашливание мокроты является частым признаком многих бронхолегочных заболеваний [21, 22]. Хорошо известно, что при ХОБЛ гиперсекреция слизи способствует ухудшению течения заболевания и делает пациента более склонным к инфекциям дыхательных путей [23]. В исследовании
В ряде эпидемиологических исследований было показано, что имеется довольно сильная взаимосвязь между повышенной продукцией мокроты и неблагоприятными исходами у больных ХОБЛ. В исследовании, изучавшем летальность от ХОБЛ в 6 американских городах, респираторные симптомы (
Значительный интерес представляет анализ международной базы данных European Community Respiratory Health Survey, включавшей около 5 тыс. человек из 12 стран в возрасте от 20 до 44 лет с нормальной легочной функцией (без респираторных заболеваний на момент включения в исследование). Наблюдение проводилось с 1991 по 2002 г., задачей анализа являлась проверка гипотезы о кашле и продукции мокроты как независимых предикторах развития ХОБЛ [28]. Было выявлено, что у молодых людей с персистирующим кашлем и продукцией мокроты в конце периода наблюдения диагноз ХОБЛ был поставлен в 3 раза чаще, чем у индивидуумов без данных симптомов, независимо от статуса курения [28].
Мукоактивные препараты в терапии ХОБЛ
К числу мукоактивных препаратов, оказывающих влияние на свойства бронхиального секрета, относят лекарственные средства с различными механизмами действия: муколитики (разрушают полимерные связи бронхиального секрета), мукокинетики (усиливают мукоцилиарный транспорт), экспекторанты (повышают гидратацию секрета) и мукорегуляторы (регулируют метаболизм компонентов секрета) (табл. 1) [23]. Мукоактивные препараты уменьшают вязкость мокроты [29], улучшают мукоцилиарный транспорт [30] и уменьшают адгезию бактерий (таких как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) к эпителиальным клеткам дыхательных путей [31]. Действие мукоактивных препаратов не ограничивается только их влиянием на компоненты бронхиального секрета. Некоторые препараты обладают противовоспалительными, а также прямыми и непрямыми антиоксидантными свойствами [29, 32].
Мукоактивные препараты в течение многих десятилетий используются для терапии хронического бронхита, ХОБЛ, бронхоэктатической болезни и других заболеваний легких. Несмотря на длительную историю применения данных препаратов, исследований, посвященных изучению их эффективности при ХОБЛ, выполненных на высоком уровне, пока немного [1]. Тем не менее мукоактивные препараты очень широко используются в рутинной клинической практике при лечении ХОБЛ. В качестве примера можно привести недавно опубликованные данные исследования UPLIFT [33]. В
Фармакологические свойства эрдостеина
Недавно в нашей стране был зарегистрирован новый мукоактивный препарат для терапии больных ХОБЛ — эрдостеин, который относится к классу муколитиков (табл. 1). Эрдостеин является тиоловым производным и содержит 2 заблокированные сульфгидрильные группы. Эрдостеин быстро и активно метаболизируется в печени, в результате чего превращается в биологически активный метаболит —
По данным фармакокинетического исследования, проведенного у пациентов с хроническим бронхитом, после приема эрдостеина в дозе 300 мг его максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 ч с последующим небольшим снижением [36]. Время полувыведения препарата составляет более 5 ч. Метаболит эрдостеина Met I выводится в виде неорганических сульфатов через почки и кишечник.
Оптимальная ежедневная доза, оцененная по клиническим и реологическим критериям, составляет 600 мг/сут в 2 приема по 300 мг. Максимальная суточная доза может быть 900 мг (например, при обострении ХОБЛ). Влияние на объем отхаркиваемой мокроты, ее вязкость и на кашель становится значительным с
Как правило, тиоловые производные часто обладают неприятным запахом и нередко провоцируют развитие гастроэзофагеального рефлюкса. Но подобные проблемы не возникают при приеме эрдостеина. Эрдостеин является пролекарством, стабильным к гидролизу в кислых условиях, поэтому, проходя через желудок, не оказывает прямого эффекта на желудочную слизь,
Проведенные исследования показали, что эрдостеин также обладает антиадгезивной, антиоксидантной и противовоспалительной активностью [34].
Эффективность эрдостеина при ХОБЛ
В настоящее время накапливается все больше данных, согласно которым длительная поддерживающая терапия мукоактивными препаратами при ХОБЛ, особенно у пациентов с кашлем и постоянной продукцией мокроты, приводит к улучшению клинической картины ХОБЛ, качества жизни больных и уменьшению числа обострений ХОБЛ [37–41].
Задержка бронхиального секрета как в периферических, так и в центральных дыхательных путях является благоприятной средой для размножения микроорганизмов, поэтому можно предположить, что эрдостеин, улучшая вязкоэластичные свойства бронхиального секрета и мукоцилиарный клиренс, приводит к повышению эффективности клиренса дыхательных путей, устранению окклюзии на уровне мелких бронхов, что, в свою очередь, способствует снижению числа обострений. Благодаря положительному влиянию на адгезию бактерий к эпителиальным клеткам эрдостеин может ограничить бактериальную колонизацию дыхательных путей. И, наконец, антиоксидантная и противовоспалительная активность эрдостеина также вносят свой вклад в улучшение клинической картины ХОБЛ. Положительные эффекты длительной терапии эрдостеином у пациентов с ХОБЛ были продемонстрированы в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях.
В рандомизированном
В другом рандомизированном перекрестном
В рандомизированное
Наиболее продолжительным (8 мес.) исследованием по изучению эффективности эрдостеина у пациентов с ХОБЛ является двойное слепое рандомизированное
К концу исследования у пациентов группы эрдостеина число обострений и госпитализаций было существенно ниже, чем в группе плацебо: 0,92±1,12 против 1,38±1,39 обострения на
Число побочных эффектов при приеме эрдостеина было низким (самыми частыми были
Заключение
Воспаление дыхательных путей при ХОБЛ приводит к гиперпродукции секрета, цилиарной дисфункции, изменению состава и биофизических свойств секрета дыхательных путей. У пациентов с ХОБЛ гиперсекреция слизи способствует ухудшению течения заболевания и делает их более склонными к инфекциям дыхательных путей.
Мукоактивный препарат эрдостеин является тиоловым производным, модулирует продукцию и состав бронхиального секрета, уменьшает его вязкость и улучшает мукоцилиарный транспорт, обладает антиадгезивной, антиоксидантной и противовоспалительной активностью. По данным исследований, длительная поддерживающая терапия эрдостеином (рекомендуемая доза — 600 мг/сут) при ХОБЛ приводит к улучшению клинической картины, качества жизни больных и уменьшению числа обострений ХОБЛ.