.gif)
Сахарный диабет (СД) 2 типа представляет собой распространенное хроническое заболевание, осложняющееся поражениями сосудистой системы, которые классифицируют как микроваскулярные (диабетическая нефропатия, потеря зрения, ампутации конечностей, центральная автономная и периферическая нейропатия) и макроваскулярные (инфаркт миокарда, инсульт, периферический атеросклероз). Согласно данным ВОЗ, в разных странах мира сахарным диабетом страдает от 3% до 10% населения. СД 2 типа встречается у 20% людей старше 65 лет и еще у 10% лиц этого возраста имеется скрытый СД. Сердечно–сосудистые осложнения встречаются значительно чаще микроваскулярных и являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД 2 типа. Относительный риск смерти у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе повышен на 30%, у больных с нераспознанным СД 2 типа – на 80% и у больных с распознанным СД 2 типа относительный риск увеличен в 2,8 раза в сравнении с лицами, имеющими нормальную толерантность к глюкозе [1–3].
Для больных СД 2 типа характерно наличие множественных факторов риска сердечно–сосудистых осложнений. Клинические исследования последних лет показали, что интенсивное лечение артериальной гипертонии, липидных нарушений и контроль гипергликемии значительно улучшает здоровье больных СД 2 типа. В исследовании DCCT (1993) 1441 больного инсулин–зависимым диабетом рандомизировали на группу обычного лечения и группу интенсивного лечения (жесткий контроль сахара крови с помощью множественных инъекций инсулина или имплантации инсулиновых насосов). Наблюдение за больными продолжалось от 3,5 до 9 лет. В результате средний уровень глюкозы в крови различался на 80 мг/дл (на 4,4 ммоль/л): 155 мг/дл против 235 мг/дл (8,6 против 13,0 ммоль/л). В группе жесткого контроля отмечено достоверное замедление появления и прогрессирования осложнений сахарного диабета, со снижением риска на 26%–76% и двукратным снижением макроваскулярных осложнений. Аналогичные данные о благоприятном эффекте интенсивного гликемического контроля были подтверждены в ряде других исследований: Kuomoto Study (1995) в Японии, UK Prospective Diabetes Study (1988) в Великобритании, Stockholm Study (1996) в Швеции. Показано, что строгий контроль гликемии (HbA1c <7,0%) может предотвратить начало и замедлить прогрессирование долговременных осложнений СД 2 типа.
У тех больных СД 1 типа, которые хорошо контролируются инсулином, липидный профиль не отличается от такового и у здоровых лиц. У декомпенсированных больных обычно повышен уровень триглицеридов (ТГ), при этом снижена активность липопротеинлипазы, так как этот фермент зависит от нормального уровня инсулина. Если доза инсулина у этих больных выше адекватной, то активность липопротеинлипазы повышена, что может сопровождаться увеличением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в результате увеличения липолитической активности.
В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), в котором оценивались сердечно–сосудистые факторы риска при СД 2 типа, было показано, что потенциально модифицируемыми факторами риска являются низкий уровень ЛПВП, повышение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), артериальная гипертония и гипергликемия.
Хотя уровень ЛПНП обычно нормальный, скорости синтеза и удаления ЛПНП увеличены. Размер и плотность частиц ЛПНП в значительной степени зависят у больных СД 2 типа от уровня ТГ. При гипертриглицеридемии повышается содержание мелких, более плотных фракций ЛПНП. Гликозилированные ЛПНП более склонны к окислительной модификации. Среди причин возникновения атеросклероза у больных СД 2 типа выделяют количественные и качественные изменения липопротеинов крови. Из количественных изменений наиболее характерны гипертриглицеридемия и уменьшение ХС ЛПВП, которые встречаются приблизительно у 20% больных, из качественных изменений – образование малых плотных частиц ЛПНП. Гиперхолестеринемию, обусловленную повышением ХС ЛПНП, при СД 2 типа находят с такой же частотой, как и у лиц без СД.
Ристентность к инсулину – состояние, при котором снижена способность инсулина осуществлять свои биологические эффекты. Если у таких лиц не повышается концентрация инсулина в крови до патологического уровня, необходимого для компенсации этого дефекта, необходимой стимуляции транспорта глюкозы в мышцы и жировую ткань, подавления печеночной продукции глюкозы, то развивается гипергликемия и сахарный диабет. Ристентность к инсулину сопровождает такие патологические состояния, как ожирение, артериальная гипертония, гиперлипидемия, сидячий образ жизни, гиперурикемия. Ристентность к инсулину является лишь фактором риска развития сахарного диабета. При ожирении базальная и суточная скорость секреции инсулина в 3–4 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела.
Гипертриглицеридемия возникает в результате гиперпродукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени и нарушенного катаболизма ЛПОНП и хиломикронов. Из возможных причин, приводящих к гиперпродукции ЛПОНП, выделяют гиперинсулинемию, обусловленную инсулинорезистентностью, и ожирение, часто встречающееся при СД 2 типа. Продукция ЛПОНП уменьшается при улучшении контроля гликемии [4–6].
Нарушение катаболизма богатых ТГ липопротеинов может возникать в результате снижения активности липопротеинлипазы – эндотелиального фермента, который осуществляет гидролиз ТГ хиломикронов и ЛПОНП, приводящий к образованию жирных кислот, используемых как источник энергии мышечной тканью. Активность липопротеинлипазы снижена при не леченном и плохо контролируемом СД 2 типа, а улучшение контроля гликемии сопровождается повышением активности липопротеинлипазы [7].
Уменьшение уровня ТГ отмечается при терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины, а также при снижении веса у больных СД 2 типа с ожирением. Уровень ТГ часто остается повышенным у данной категории больных, несмотря на коррекцию гликемии [8].
Увеличение содержания богатых триглицеридами липопротеинов приводит к повышенному образованию липопротеинов промежуточной плотности и перенасыщению триглицеридами частиц ЛПНП и ЛПВП [3,7]. Липопротеины промежуточной плотности и перенасыщенные триглицеридами ЛПНП могут обладать повышенной атерогенностью.
Уменьшение ХС ЛПВП выявляется как при впервые выявленном СД 2 типа, так и у больных с ранее диагностированным СД 2 типа, находящихся на лечении с помощью диеты, пероральных гипогликемических препаратов или инсулина. Снижение ХС ЛПВП обусловлено уменьшением подфракции ЛПВП–2. Выявлена связь между инсулинорезистентностью и низким ХС ЛПВП [9]. Связь между содержанием ХС ЛПВП и контролем гликемии отсутствует или является низкой. На концентрацию ХС ЛПВП может влиять содержание ТГ. Содержание ХС ЛПВП увеличивается при терапии больных инсулином, уменьшении веса.
При эпидемиологических исследованиях больных СД 2 типа часто обнаруживают гиперхолестеринемию, обусловленную повышением ХС ЛПНП. По данным ряда исследований, повышение ХС плазмы крови выявляется у 54–77% больных [4,7,8]. Однако частота гиперхолестеринемии при СД 2 типа и у населения, не имеющего его, является идентичной. Большинство исследователей считают, что повышение ХС ЛПНП у больных СД 2 типа обусловлено в основном генетическими причинами, а не связано непосредственно с его наличием. Коррекция гликемии сопровождается снижением общего ХС и ХС ЛПНП [2]. Не найдено связи между инсулинорезистентностью и уровнем ХС ЛПНП [10].
Наряду с количественными, у больных СД 2 типа выделяют качественные изменения липопротеинов, которые могут приводить к их повышенной атерогенности. При этом заболевании обнаруживают повышенное содержание малых плотных ЛПНП [6,11], что сопряжено с увеличением риска возникновения ИБС, инфаркта миокарда. Увеличение содержания богатых ТГ липопротеинов приводит к перемещению ТГ из них во фракцию ЛПНП и одновременному перемещению эфиров ХС из ЛПНП в обратном направлении [12]. Богатые триглицеридами ЛПНП активизируют печеночную липазу, под действием которой происходит расщепление ТГ с образованием обедненных липидами и богатых белками малых плотных частиц ЛПНП. В ряде исследований показана связь между гипертриглицеридемией и образованием малых плотных ЛПНП у больных СД 2 типа [13,14].
Изменение структуры липопротеинов, рассматриваемое как возможная причина ускоренного развития атеросклероза при СД 2 типа, может возникать в результате перекисного окисления входящих в их состав липидов, причем подобная закономерность характерна для больных СД, имеющих проявления ангиопатии. Повышенный уровень продуктов перекисного окисления липидов при СД может быть не причиной, а скорее, отражением наличия микро– и макроангиопатий. Некоторые авторы считают, что уровень перекисного окисления липидов крови отражает выраженность атеросклеротического процесса и не зависит от наличия диабета. В ряде исследований получены данные об увеличении перекисного окисления липидов при наличии гипертриглицеридемии [15–17].
Другое качественное изменение липопротеинов при СД может происходить в результате неферментного гликозилирования входящих в их состав аполипопротеинов [18]. Гликозилирование прямо зависит от уровня глюкозы крови и присутствует с момента возникновения диабета. Структурным изменениям могут быть подвергнуты аполипопротеины, входящие в состав основных классов ЛП, что приводит к изменению их метаболизма, в частности, к увеличению времени циркуляции ЛПОНП и ЛПНП. Однако наиболее важным является уменьшение способности гликозилированных ЛПНП удаляться из кровотока через рецепторы к ним. Это приводит к удалению значительной части ЛПНП нерецепторным путем, что может приводить к образованию пенистых клеток. Имеются данные об увеличении агрегации тромбоцитов при воздействии на них гликозилированных ЛПНП.
У больных СД 2 типа отмечаются также изменения структуры ЛПВП, приводящие к нарушению обратного транспорта ХС и могущие иметь значение в атерогенезе. Качественные изменения ЛПВП могут выражаться в увеличении в них содержания ТГ, гликозилировании входящих в состав ЛПВП белков, перекисном окислении, изменении соотношения липидов и увеличении числа малых плотных частиц ЛПВП [19,20].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что повышение общего ХС у больных СД 2 типа имеет такое же прогностическое значение, как и у больных без диабета. Одним из наиболее значимых исследований, показавших связь между уровнем общего ХС крови и сердечно–сосудистой смертностью больных СД, является Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [21]. Его результаты свидетельствуют о том, что чем выше уровень ХС у пациента с СД, тем выше его риск сердечно–сосудистой смертности. В то же время было выявлено, что при одном и том же уровне ХС смертность больных в связи с ИБС была в 3–4 раза выше при наличии СД в сравнении с его отсутствием.
Выявлена связь между уровнем ТГ крови и риском возникновения ИБС у больных СД 2 типа. По данным 11–летнего наблюдения за больными СД, вошедшими в исследование Paris Prospective Study, уровень ТГ крови был связан с риском смерти в связи с ИБС [22]. Уровень ТГ крови при СД 2 типа может иметь большую прогностическую ценность в отношении развития коронарного атеросклероза, чем другие факторы риска.
По мнению M. Laakso и соавт. [23], важное прогностическое значение в отношении заболеваемости и смертности в связи с ИБС у больных СД 2 типа имеет снижение ХС ЛПВП. Уменьшение ХС ЛПВП<0,9 ммоль/л сопровождалось 4–кратным увеличением риска смертности в связи с ИБС. В недавно проведенном в Финляндии семилетнем проспективном исследовании, в которое вошло 1059 больных СД 2 типа среднего возраста, было показано, что повышение ТГ>2,3 ммоль/л и снижение ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л сопровождается двукратным увеличением риска заболеваемости и смертности в связи с ИБС независимо от других факторов ее риска.
Получены данные об увеличении риска возникновения ИБС при повышении содержания ЛП(а) у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом, нефропатией и альбуминурией. Однако, по мнению M. Syvanne и M.–R. Taskinen [24], пока нет достаточных оснований связывать уровень ЛП(а) с риском ИБС при СД 2 типа.
Лечение дислипопротеинемий при СД 2 типа
В исследовании Helsinki Heart Study оценивалась возможность первичной профилактики ИБС с помощью гемфиброзила у мужчин среднего возраста с гиперхолестеринемией, не имеющих клинических проявлений ИБС [25]. В исследование было включено 4081 мужчин, получавших на протяжении 5 лет гемфиброзил или плацебо. Терапия гемфиброзилом привела к снижению смертности в связи с ИБС и случаев возникновения инфаркта миокарда на 34%. Среди участников этого исследования было 135 больных СД 2 типа. Терапия гемфиброзилом сопровождалась аналогичными изменениями показателей липидного спектра крови у больных без диабета и с СД 2 типа. Среди тех, кто получал плацебо, инфаркт миокарда или смерть в связи с ИБС возникли у 8 из 76 (10,5%) пациентов, в то время как среди тех, кто находился на лечении гемфиброзилом, у 2 из 59 (3,4%, p=0,19). Таким образом, анализ результатов терапии гемфиброзилом среди больных СД 2 типа в рамках исследования Helsinki Heart Study выявил ее благоприятное влияние, однако небольшое число обследованных лиц не позволило получить достоверной разницы.
В Скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость (4S) было 202 больных с сахарным диабетом 2 типа [26]. По прошествии 5,4 лет лечения риск коронарной смерти и несмертельных сердечных приступов был снижен на 55% (p=0,002), а риск других связанных с атеросклерозом коронарных нарушений – на 37%. У 4242 больных ИБС без сахарного диабета снижение риска составило 32% и 26%, соответственно. Риск смерти от всех причин у больных ИБС и сахарным диабетом снизился на 43% (p>0,05). Наилучшие результаты лечения симвастатином были у тех больных сахарным диабетом, которые имели исходно высокий уровень ТГ. В то же время снижение уровня ТГ было не главной причиной улучшения прогноза больных сахарным диабетом. Объяснение этого состоит в том, что повышение ТГ при сахарном диабете сопровождается увеличением процента мелких плотных частиц ЛПНП, которые считаются особенно атерогенными. Симвастатин снижает содержание в плазме всех типов частиц ЛПНП, что может объяснить, почему в исследовании 4S симвастатин принес наибольшую пользу больным с гипертриглицеридемией. Лечение симвастатином больных сахарным диабетом, проводившееся в рамках испытания Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), сопровождалось статистически значимым (p=0,002) снижением риска возникновения серьезных осложнений ИБС. Лечение симвастатином больных сахарным диабетом в рамках испытания 4S снизило риск острых нарушений коронарного кровообращения на 55%. Кроме того, лечение симвастатином больных сахарным диабетом привело к снижению на 43% общей смертности, на 36% смертности от ИБС, на 39% любых нарушений коронарного кровообращения, на 32% потребности в ангиопластике или коронарном шунтировании, на 54% риска острого нарушения мозгового кровообращения, на 37% любых осложнений атеросклероза.
Значительное число больных СД вошло в исследование CARE, в котором оценивалось влияние терапии правастатином на частоту возникновения сердечной смерти или инфаркта миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом [27]. В исследование было включено 4159 пациентов, имеющих общий ХС<6,2 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,0–4,5 ммоль/л, ТГ<4,0 ммоль/л, из них 587 (14%) имели СД. Терапия правастатином сопровождалась уменьшением на 25% риска возникновения осложнений ИБС (сердечной смерти, инфаркта миокарда, необходимости шунтирования коронарных артерий и баллонной ангиопластики).
Анализ результатов лечения больных СД в клинических исследованиях эффективности гиполипидемической терапии позволил предположить снижение коронарной болезни сердца у больных сахарным диабетом. Целью международного рандомизированного, двойного–слепого, с использованием плацебо исследования Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) было определение с помощью количественной ангиографии возможности замедления прогрессирования или регресса имеющихся атеросклеротических поражений коронарных артерий при коррекции дислипопротеинемии с помощью микронизированного фенофибрата (200 мг/сут) у больных СД 2 типа [28]. В него было включено 418 мужчин и женщин с компенсированным СД 2 типа (средний уровень гликозилированного гемоглобина A1c 7,5%) и умеренной дислипопротеинемией (общий ХС 5,56±0,69, ХС ЛПНП 3,38±0,67 ммоль/л, ТГ 2,59±1,39 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,01±0,18 ммоль/л) и ангиографическими признаками стеноза по меньшей мере одной коронарной артерии. Первичная и повторная (через 3 года наблюдения) ангиограммы анализировались количественным компьютерным методом. Под влиянием фенофибрата отмечено статистически достоверное увеличение ХС ЛПВП на 7,5% (p<0,001), снижение общего ХС на 9,9% (p<0,001), ХС ЛПНП на 6,2% (p<0,001) и триглицеридов на 28% (p<0,001). По данным коронарной ангиографии, отмечено замедление прогрессирования атеросклероза в группе больных, получавших фенофибрат. Среднее увеличение степени стеноза составило 2,11±0,594%, что на 42% меньше, чем в группе плацебо (3,65±0,608%, p=0,02); уменьшение минимального диаметра пораженной артерии составило 0,06 мм и 0,10 мм (p=0,029), соответственно. Лечение фенофибратом на протяжении трех лет не сопровождалось серьезными побочными действиями.
Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP), больным с СД 2 типа в связи с высоким риском возникновения ИБС показано такое же снижение ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС [29]. Назначение гиполипидемической терапии показано, если несмотря на соблюдение диеты, уровень ХС ЛПНП превышает 3,4 ммоль/л (130 мг/дл). Целью терапии является достижение ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл).
Учитывая связь между гипертриглицеридемией и возникновением ИБС у больных СД 2 типа, Американская ассоциация диабетологов рекомендует медикаментозную терапию при уровне ТГ>4,5 ммоль/л. Целью лечения является достижение концентрации ТГ<2,3 ммоль/л. Данную тактику следует использовать при гипертриглицеридемии у больных СД 2 типа, не имеющих ИБС или ее основных факторов риска. При наличии ИБС медикаментозная терапия рекомендована при уровне ТГ>1,7 ммоль/л. Если же у больного СД 2 типа нет ИБС, но имеются ее основные факторы риска, медикаментозное вмешательство показано при концентрации ТГ>2,3 ммоль/л. Медикаментозная терапия при уровне ТГ в крови > 1,7 ммоль/л рекомендована также больным СД при наличии подтвержденного периферического атеросклероза.
Статины в сравнении с гиполипидемическими препаратами других групп оказывают наиболее выраженное снижение общего ХС и ХС ЛПНП. Ведущая роль статинов в лечении дислипидемий в настоящее время напрямую связана с результатами ряда исследований, в которых было показано уменьшение при приеме статинов смертности и заболеваемости в связи с ИБС. При этом получены доказательства эффективности статинов как с целью вторичной, так и первичной профилактики ИБС.
Исследования, связанные с применением статинов, впрочем, как и гиполипидемических препаратов других групп, у больных СД 2 типа немногочисленны. Однако имеющиеся данные позволяют сделать вывод о схожести влияния статинов на ХС основных классов липопротеинов и триглицериды и об одинаковой частоте возникновения побочных действий при приеме статинов у больных без и с СД 2 типа. Это суждение подтверждают результаты исследования 4S, согласно которым терапия симвастатином у больных СД с изолированной гиперхолестеринемией сопровождалась изменениями основных показателей липидного обмена, идентичными тем, которые имели место у больных без диабета. В том числе было отмечено уменьшение уровня общего ХС на 27%, ХС ЛПНП на 36%, ТГ на 11% и увеличение ХС ЛПВП на 7%. Среди больных без СД эти показатели составляли соответственно 24%, 34%, 9% и 8%. Не найдено разницы между частотой развития побочных действий, повлекших отмену симвастатина (у 6% больных с СД и у 5% больных без СД).
Не найдено влияния статинов на показатели углеводного обмена и их взаимодействия с гипогликемическими препаратами [30]. Следует отметить хорошую переносимость статинов и редкость возникновения нежелательных побочных явлений при приеме больными с СД 2 типа препаратов данной группы.
Фибраты особенно эффективны в уменьшении уровня ТГ и увеличении ХС ЛПВП и в меньшей, чем статины, степени снижают ХС ЛПНП. Подобное влияние фибратов на липиды крови обнаруживают не только у больных без СД 2 типа, но и у страдающих этим заболеванием. В связи с этим при наличии гипертриглицеридемии или смешанной гиперлипидемии их медикаментозную терапию при СД 2 типа можно осуществлять с помощью фибратов. Сообщается об идентичности изменений показателей липидного спектра крови при приеме фибратов у больных без диабета и с СД 2 типа.
Имеются данные о различном влиянии статинов и фибратов на показатели липидного спектра крови у больных СД 2 типа с изолированной гиперхолестеринемией в сравнении с больными, имеющими смешанную гиперлипидемию. Полученные результаты дали основание исследователям рекомендовать у больных СД 2 типа назначение статинов как при смешанной, так и при изолированной гиперхолестеринемии, а назначение фибратов – у больных с гипертриглицеридемией и нормальным содержанием ХС ЛПНП.
Сходным с фибратами действием на показатели липидного профиля оказывает никотиновая кислота. Однако ее длительное применение у больных с СД 2 типа не может быть рекомендовано в связи с возможностью данного препарата ухудшить контроль гликемии и усугубить инсулинорезистентность. Никотиновая кислота послужила основой для разработки нового поколения гиполипидемических препаратов, оказывающих аналогичное влияние на липиды крови, но имеющих лучшую переносимость и меньшее число побочных действий. Одним из этих препаратов является аципимокс [23]. В отличие от никотиновой кислоты аципимокс не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что дает возможность назначения этого препарата при СД 2 типа. Данная возможность была показана при исследовании лечебного эффекта аципимокса у 3000 больных СД 2 типа в 150 диабетических центрах Италии. Назначение аципимокса приводило не только к уменьшению общего ХС и ТГ, но и улучшению контроля гликемии.
При назначении гиполипидемической терапии больным СД 2 типа не может быть рекомендовано использование в качестве препаратов первого выбора секвестрантов желчных кислот в связи со способностью последних повышать уровень ТГ.
Заключение
Таким образом, принимая во внимание результаты исследований, в которых была доказана эффективность ингибиторов HMG–KoA редуктазы в первичной и вторичной профилактике ИБС, а также их наибольшую эффективность в отношении снижения ХС ЛПНП, статины можно считать препаратами первого выбора у больных СД 2 типа с гиперхолестеринемией. При наличии только гипертриглицеридемии или смешанной ГЛП с умеренным повышением ХС ЛПНП их лечение может осуществляться с помощью фибратов.
Комбинированная терапия статинами и фибратами может быть рекомендована у больных со смешанной ГЛП и высоким риском возникновения ИБС в тех случаях, когда назначение препарата одной из этих групп не позволяет добиться желаемого результата в отношении нормализации показателей липидного профиля. В случаях, когда высокий уровень ТГ не снижается под влиянием физических упражнений, снижения веса, применения фибратов, рекомендуется прием рыбьего жира в дозах от 1,5 г до 10 г в сутки, что позволяет снизить уровень ТГ у больных СД на 50 мг/дл. При этом возможно небольшое увеличение ХС ЛПНП (на 8 мг/дл), не отмечено ухудшения показателей гликемического контроля.
Таким образом, у больных СД 2 типа в момент постановки диагноза необходимо оценивать концентрацию общего ХС, триглицеридов, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. В отношении этих больных необходимо проводить столь же строгую гиполипидемическую терапию, как и у больных ИБС. Основные показатели липидного спектра должны поддерживаться на следующем уровне: ХС ЛПНП <100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), ХС ЛВП >40 мг/дл (>1,04 ммоль/л), триглицериды <180 мг/дл (<2,0 ммоль/л).
1. Laakso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia. Diabetes Rev 1995; 3: 408–422.
2. Steiner G. The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis 1994; 110 (Suppl.): S27–S33.
3. Laakso M., Pyorala K. Adverse effects of obesity on lipid and lipoprotein levels in insulin–dependent and non–insulin–dependent diabetes. Metabolism 1988; 39: 117–122.
4. Howard B.V. Pathogenesis of diabetic dyslipidaemia. Diabetes Rev 1995; 3: 423–432 .
5. Manzato E., Zambon A., Lapolla A. et al. Lipoprotein Abnormalities in well–treated type II diabetic patients. Diabetes Care 1993; 16: 469–475.
6. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D. et al. for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Diabetes, other risk factors, and 12–yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434–444.
7. Feingold K.R., Grunfeld C., Pang M. et al. LDL subclass phenotypes and triglyceride metabolism in non–insulin–dependent diabetes. Arterioscler Thromb 1992; 12: 1496–1502.
8. Gardner C.D., Fortmann S.P., Krauss R.M. Association of small low–density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA 1996; 276: 875–881.
9. Syvanne M., Taskinen M.–R. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non–insulin–dependent diabetes mellitus. Lancet, 1997, 350 (Suppl.I): 20–23.
10. Дедов И.И., Горелышева В.А., Смирнова О.М. и соавт. Влияние антиоксидантов на состояние перекисного окисления липидов и функцию бета–клеток у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом. Пробл. Эндокринол. 1995, 5: 16 – 20.
11. Rosengren A., Welin L., Tsiopogianni A. et al. Impact of cardiovascular risk factors on coronary heart disease and mortality among middle aged diabetic men: a general population study. Br. Med. J., 1989, 299: 1127–1131.
12. Laakso M., Lehto S., Penttila I. et al. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non–insulin–dependent diabetes. Circulation 1993; 88: 1421–1430.
13. Lehto S., Ronnemaa T., Haffner S.M. et al. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle–aged patients with NIDDM. Diabetes 1997; 46: 1354–1359.
14. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
15. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Subgroup Analysis of Diabetic Subjects: Implications for the Prevention of Coronary Heart Disease. Diabetes Care 1997; 20: 469–471.
16. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. Cholesterol Lowering With Simvastatin Improves Prognosis of Diabetic Patients With Coronary Heart Disease: A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614–620.
17. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001–1009.
18. Goldbourt U., Behar S., Reicher–Reiss H. et al. for the Bezafibrate Infarction Prevention Study Group. Rationale and design of a secondary prevention trial of increasing serum high–density lipoprotein cholesterol and reducing triglycerides in patients with clinically manifest atherosclerotic heart disease (the Bezafibrate Infarction Prevention Trial). Am J Cardiol 1993; 71: 909–934.
19. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive summary of the Third Report on National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA, 2001, 285: 2486 – 2497.
20. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
21. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001–1009.
22. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301–1307.
23. Knopp R.H., Frolich J.J. Efficacy and Safety of Fluvastatin in Patients with Non–Insulin–Dependent Diabetes Mellitus and Hyperlipidemia: Preliminary Report. Am J Cardiol 1994; 73: 39D–41D.
24. Сусеков А.В., Творогова М.Г., Суркова Е.В. и соавт. Флувастатин при лечении гиперлипопротеидемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Кардиология 1998; 3: 33–36.
25. Frick M.H., Elo O., Haapa K. et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle–aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237–1245.
26. Козлов С.Г., Творогова М.Г., Зайцева Т.М. и соавт. Влияние фенофибрата на показатели липидного и углеводного обмена у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Клиническая фармакология и терапия 1995; 4: 34–35.
27. Лякишев А.А., Васечкин С.С., Козлов С.Г. и соавт. Сочетание флувастатина и гемфиброзила при выраженной гиперхолестеринемии. Клиническая фармакология и терапия 1997; 6 (3): 19–21.
28. Freeman D.J., Norrie J., Sattar N. et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus. Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation, 2001, 103: 357 – 362.
29. Diabetes Control and Complications Trial. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in Diabetes Control and Complications Trial. Am. J. Cardiol., 1995, 75: 894 – 903..
30. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 317:703–713, 1998.
