string(5) "23072"

Одним из путей улучшения сложившейся ситуации является более широкое использование непрерывного мониторирования гликемии (CGM) для определения качества гликемического контроля, его безопасности, расчета параметров вариабельности гликемии (маркера окислительного стресса и других метаболических нарушений) и оценки динамики ее вариабельности в зависимости от используемой сахароснижающей терапии. Используют CGM и как инструмент терапевтического обучения, а также в качестве диагностического инструмента, позволяющего выявлять ранние нарушения углеводного обмена (РНУО).
Проблема, связанная с использованием CGM, является отражением того факта, что «люди более любят буквы, нежели цифры». По существующим в высшей медицинской школе стандартам обучения изучению математических методов отводится лишь несколько занятий в рамках предмета «физика», а специализированные прикладные математические отделения медицинской школы дают лишь общеклинические знания. Поэтому трактовка данных CGM дихотомически разделилась на две области – математическую и клиническую, далеко отстоящие друг от друга. Сугубо математическая трактовка гликемических профилей CGM предполагает серьезную специализированную подготовку в области высшей математики и создания компьютерных программ и оперирует параметрами, как правило, весьма отдаленными от диабетологии. А клиническая интепретация в большинстве случаев ограничивается рассмотрением лишь стандартного распечатанного описания CGM в виде таблицы Excel с пограничными значениями области нормогликемии, заданными, как правило, не самим лечащим врачом, а сотрудником, производившим расшифровку данных. Таким образом, диабетологу оказывается доступна лишь часть необходимой информации о его пациенте в сравнении с заложенной в методе CGM.
Определение качества гликемического контроля является ключевым фактором в подтверждении соответствия или выявлении отклонений от целевых значений основных гликемических параметров – гликемии натощак (ГН), постпрандиальной гликемии (ППГ), уровня гликированного гемоглобина HbA1c. С позиций минимизации отрицательных последствий окислительного стресса важным является дополнение основных гликемических параметров оценкой вариабельности гликемии. При оценке чувствительности и специфичности уровня HbA1c и показателя вариабельности гликемии MAGE выявлена лучшая прогностическая роль показателя MAGE в предсказании прогрессирования СД и присоединения его макрососудистых осложнений, в т.ч. развития ишемической болезни сердца (рис. 1).
Проблема безопасности гликемического контроля может быть разделена на несколько подпроблем – выявление и подтверждение развития ночных и бессимптомных гипогликемий, а также высокой гипергликемии и высокой вариабельности гликемии как маркера окислительного стресса. Данные состояния могут не быть своевременно диагностированы при проведении самоконтроля гликемии (СКГ) вследствие дискретного характера и становятся находкой при проведении CGM.
Развитие гипогликемических состояний сопровождается повышением сердечно-сосудистого риска и обусловленной им смертностью. В связи с этим особую актуальность приобретает выявление ночных и «молчащих» гипогликемий, особенно у пациентов с осложнившей течение СД автономной нейропатией. Несомненно, что выявить данные состояния позволяет лишь проведение непрерывного мониторирования гликемии. Использование этого метода позволяет не только зарегистрировать эпизоды гипогликемии, но и оценить их градацию по тяжести (легкие, средней тяжести, тяжелые) и вызванным ими негативным последствиям. Соответственно, увеличение времени нахождения в гипогликемическом диапазоне не вызывает отрицательных последствий, если повышение этого параметра CGM обусловлено только лишь легкими гипогликемиями.
Высокая ППГ и широкая вариабельность гликемии являются маркерами неудовлетворительного гликемического контроля и достаточно наглядно визуализируются при рассмотрении гликемических кривых, полученных при использовании метода CGM. Выявление данных состояний свидетельствует о высоком риске развития окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и присоединения микро- и макрососудистых осложнений СД.
Оценка эффективности
сахароснижающей терапии
Прежде всего, с помощью CGM оценивается качество гликемического контроля: например, может быть подтвержден хороший гликемический контроль и адекватность схемы используемой сахароснижающей терапии. В случае неудовлетворительного гликемического контроля эндокринолог совместно с пациентом анализирует причины развития эпизодов гипогликемии и/или гипергликемии. В результате этой оценки принимается решение о коррекции пищевого поведения, режима двигательной активности, об изменении схемы гипотензивной терапии (при выявлении гипергликемии, ассоциированной с артериальной гипертензией), а также о повторном (или последующем) обучении пациента в Школе сахарного диабета. И лишь последним звеном в этой цепочке является коррекция схемы сахароснижающей терапии.
В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и, значительно реже, в реальной клинической практике CGM используется для выявления особенностей гликемических кривых при назначении различных классов сахароснижающих препаратов или различных представителей одного и того же класса препаратов, имеющих различия в фармакокинетике и фармакодинамике. В ряде случаев отсутствие статистически значимых различий может быть использовано при оценке сахароснижающего действия одного и того же препарата, если исследуется различная кратность или различное время его приема (или введения в случае инсулина и инкретиномиметиков). Проведены РКИ, предусматривающие комплексную оценку эффективности и безопасности препаратов, используемых в диабетологии, в т.ч. при использовании метода CGM. Так, визуализация гликемических профилей позволяет оценить эффективность переключения сахароснижающих препаратов (например, c препаратов сульфонилмочевины на ингибиторы ДПП-4 или с инсулина NPH на аналоги инсулина).
В качестве наглядного примера представим улучшение гликемического контроля по сравнению с исходным при назначении ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и ингибитора α-глюкозидазы миглитола пациентам с впервые выявленным СД 2-го типа и находящихся на монодиетотерапии (рис. 2) или пациентам, уже длительное время придерживающимся инсулинотерапии (рис. 3).
В данном случае был убедительно подтвержден положительный эффект, оказываемый препаратами с различными механизмами действия. Ингибитор ДПП-4, воздействуя как на β-, так и α-клетки островков Лангерганса, способствует физиологическому развитию инкретинового эффекта и устранению гиперглюкагонемии, вызывая достоверно значимое устранение ППГ (максимальное значение гликемии). Ингибитор α-глюкозидазы псевдотетрасахарид миглитол пролонгирует продолжительность всасывания глюкозы, и постпрандиальные волны гликемии имеют более плавные подъем и снижение. В итоге устраняется высокая гипергликемия и достигается улучшение всех показателей, характеризующих ее вариабельность по данным CGM. Подобная положительная динамика могла бы ускользнуть из поля зрения исследователей при проведении традиционного самоконтроля гликемии, даже его многоточечного варианта.
CGM как инструмент
терапевтического обучения
Важность CGM в терапевтическом обучении пациентов была подтверждена при проведении исследования, оценившего преимущества дополнения рутинного самоконтроля гликемии проведением непрерывного мониторирования (рис. 4). Необходимо отметить, что основной показатель вариабельности гликемии MAGE может быть рассчитан как по данным CGM, так и по данным рутинного самоконтроля, и эти величины характеризуются сильной коррелятивной связью. Рутинный расчет MAGE по данным многоточечного СКГ способствует повышению мотивации к проведению самоконтроля и формированию долгосрочного активного отношения пациента к своему заболеванию [4].
Следует подчеркнуть, что терапевтический аспект метода CGM предусматривает использование систем CGMS с ретроспективной расшифровкой данных, что устраняет искусственное изменение пищевого поведения и/или двигательной активности, возможное при использовании систем CGM, работающих в режиме реального времени. В случае выявления изолированной ППГ у пациентов, достигших целевых значений HbA1c (однако в сочетании с высокой вариабельностью гликемии), ее дополнительный контроль 1–2 раза/сут способствует дальнейшему долгосрочному снижению ее вариабельности. Таким образом, после проведения CGM отмечается лучший контроль гликемии даже у пациентов, уже достигших терапевтических целей по HbA1c.
Диагностический аспект
применения CGM
Он позволяет выявить недиагностируемые при проведении стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (ПГГТ-75) нарушения. Примером могут служить некоторые варианты ранних нарушений углеводного обмена у пациентов с уровнем HbA1c=6,2–6,4% и диагнозом «нарушенная толерантность к глюкозе» по результатам ПГТТ-75 и выявлением пиков изолированной ППГ (более 11,0 ммоль/л) через 1 ч после еды. В этом случае проведение CGM особенно актуально для пациентов, уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения. Другим важным клиническим аспектом использования CGM является проведение данного исследования среди лиц, имеющих соответствующие нормальным значениям результаты ПГТТ-75, у которых, однако, вследствие переедания (употребления высококалорийной пищи с высоким гликемическим индексом и, следовательно, высокой гликемической нагрузкой) может отмечаться высокая ППГ, выявляемая при проведении CGM. Кандидатами для проведения CGM являются лица с выраженными нарушениями пищевого поведения или страдающие психическими заболеваниями, симптомокомплекс которых характеризуется гиперфагией.
Еще одним диагностическим аспектом применения CGM является его использование для выявления стрессовой гипергликемии у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. В случае развития острой стрессовой гипергликемии проведение CGM является и диагностическим методом исследования, т.к. позволяет количественно оценить показатели гипергликемии и ассоциированный с ними долгосрочный риск фатальных осложнений (рис. 5).
Вариабельность гликемии (по данным CGM) как маркер прогрессирования осложнений СД и других
метаболических нарушений
При проведении CGM у пациентов с СД 2-го типа  выявлена сильная корреляция вариабельности гликемии (показателя MAGE) и маркеров окислительного стресса – 8-изо-простагландина F2α, реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты, 8-гидроксидеоксигуанозина и уровня высокочувствительного С-реактивного белка (r=0,54, p=0,001; r=0,82, p<0,001; r=0,70, p<0,001; r=0,60, p<0,001 соответственно) [7].
Прослеживается достоверно значимая связь между высокой вариабельностью гликемии и прогрессированием микрососудистых осложнений СД – диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии. Необходимо отметить, что ретроспективный анализ данных первых РКИ не позволил однозначно подтвердить связь между высокой вариабельностью гликемии и осложнениями СД, и это обстоятельство было обусловлено тем, что в распоряжении статистиков оказались данные дневников самоконтроля гликемии, зарегистрированные с помощью глюкометров. Между тем, применение метода CGM позволило рассматривать в качестве причины развития осложнений СД именно вариабельность гликемии.
Установлено, что у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе высокая вариабельность гликемии является маркером развития атеросклероза. Выраженность сосудистой эндотелиальной дисфункции (индекс реактивной гиперемии, определенный методом периферической артериальной тонометрии) коррелирует не с уровнем HbA1c и средним уровнем гликемии, а с показателями вариабельности гликемии – стандартным отклонением SD, показателем MAGE, средним значением постпрандиальных экскурсий глюкозы и временем нахождения в области высокой гипергликемии (>11 ммоль/л) [8]. Выявлена сильная корреляция вариабельности гликемии и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [9]. При проведении двойного слепого РКИ продемонстрировано уменьшение выраженности атеросклероза сонных артерий при снижении показателя вариабельности гликемии MAGE на фоне терапии ингибиторами ДПП-4 в продолжение 12 нед. [10].
Непрерывное мониторирование
гликемии в режиме реального времени
В настоящее время стали доступными приборы CGM, работающие в режиме реального времени: Freestyle Navigator (Abbott Diabetes Care, Alameda, CA), Guardian Real-Time (Medtronic MiniMed, Northridge, CA), Dexcom SEVEN (Dexcom, San Diego, CA) и GlucoDay (Menarini Diagnostics). Предоставленная информация об уровне гликемии позволяет своевременно скорректировать слишком высокие или, наоборот, слишком низкие ее значения и благодаря этому снизить вариабельность гликемии. Использование CGM в режиме реального времени особенно актуально у взрослых пациентов с СД 1-го типа и проводящих инсулинотерапию пациентов с СД 2-го типа. Доказана перспективность интегрирования CGM и дозаторов инсулина, в частности в инсулиновых помпах.

Выводы
1. С целью совершенствования управления СД и учета персонифицированного подхода к управлению СД необходимо использовать все потенциальные возможности непрерывного мониторирования гликемии.
2. Использование систем CGM рекомендуется для оценки качества и безопасности гликемического контроля, расчета параметров вариабельности гликемии и корреляции их с клиническими проявлениями микро- и макрососудистых осложнений СД.
3. Проведение CGM может быть использовано для подтверждения безопасности и адекватности проводимой сахароснижающей терапии.
4. CGM может быть использован как инструмент терапевтического обучения, позволяющий улучшить комплаентность больных СД при сопоставлении гликемических профилей, полученных с помощью CGMS и данных самоконтроля гликемии.
5. Прослеживается высокая корреляция между вариабельностью гликемии, рассчитанной по данным CGM, и риском развития осложнений СД (диабетическая ретинопатия, нефропатия, нейропатия), а также маркеров окислительного стресса и атеросклероза.







Литература
1. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Вариабельность гликемии – ключ к успешному управлению сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения // РМЖ. 2011. № 7. С. 1673–1677.
2. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Современный подход к управлению диабетом: фокус на терапевтическом обучении и инновационных технологиях // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 1. С. 37–42.
3. Kishimoto M., Noda M. Effect of the addition of sitagliptin and miglitol on insulin-treated type 2 diabetes // Diabetes Ther. 2012. Vol. 3(1). P. 11.
4. Kishimoto M., Noda M. A pilot study of the efficacy of miglitol and sitagliptin for type 2 diabetes with a continuous glucose monitoring system and incretin-related markers // Cardiovasc. Diabetol. 2011. Vol. 10. P. 115.
5. Su G., Mi S., Tao H. et al. Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2011. Vol. 10. P. 19.
6. Su G., Mi S.H., Li Z. et al. Prognostic value of early in-hospital glycemic excursion in elderly patients with acute myocardial infarction // Cardiovasc. Diabetol. 2013. Vol. 12. P. 33.
7. Chang C.M., Hsieh C.J., Huang J.C., Huang I.C. Acute and chronic fluctuations in blood glucose levels can increase oxidative stress in type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 2012. Vol. 49 (Suppl. 1). S. 171–177.
8. Torimoto K., Okada Y., Mori H., Tanaka Y. Relationship between fluctuations in glucose levels measured by continuous glucose monitoring and vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus // Cardiovasc. Diabetol. 2013. Vol. 12. P. 1.
9. Mo Y., Zhou J., Li M. et al. Glycemic variability is associated with subclinical atherosclerosis in Chinese type 2 diabetic patients // Cardiovasc. Diabetol. 2013. Vol. 12. P. 15.
10. Barbieri M., Rizzo M.R., Marfella R. et al. Decreased carotid atherosclerotic process by control of daily acute glucose fluctuations in diabetic patients treated by DPP-IV inhibitors // Atherosclerosis. 2013. Vol. 227(2). P. 349–354.