string(5) "21312"

В основе инсулинотерапии с использованием традиционных человеческих инсулинов или аналогов инсулина для достижения нормогликемии лежит имитация кривых эндогенной секреции инсулина у здоровых обследуемых.
Аналоги инсулина короткого и длительного действия были разработаны для того, чтобы разрешить существующие фармакодинамические и фармакокинетические ограничения обычных человеческих инсулинов, хотя метаболическая вариабельность может быть проблемой для пациентов с СД.
Для сохранения остаточной функции b–клеток необходимо раннее назначение инсулинотерапии пациентам с СД 2–го типа. Раннее начало инсулинотерапии позволит пациентам сохранить остаточную функцию b–клеток и отодвинуть период развития микро– и макроангиопатических осложнений СД.
В действительности применение обычных человеческих инсулинов ограничивается непостоянными параметрами фармакокинетических/фармакодинамических профилей и вариабельными интраиндивидуальными метаболическими эффектами. В результате этого при титровании доз инсулина пациентам необходимо до­стиг­нуть баланса между рисками гипогликемии, которые могут быть обусловлены атипично быстрой абсорбцией таких инсулинов и риском плохого контроля.
Первый аналог инсулина
ультракороткого действия
Первым на фармацевтическом рынке в 1996 г. появился инсулиновый аналог ультракороткого действия Хумалог (инсулин лизпро). В нем остатки лизина и пролина в положениях 28 и 29 В–цепи поменены местами. Инсулин лизпро характеризуется ускоренным началом действия (через 10–15 мин. после инъекции), более ранним пиком действия (через 60 мин. после введения) и укороченным периодом сахароснижающего действия (около 4 ч) по сравнению с обычным человеческим инсулином. Таким образом, ультракороткий аналог имеет более физиологичный временной профиль активности, чем применяемые в настоящее время обычные инсулины короткого действия. Кроме того, согласно ре­зультатам исследования, выполненным в ФГУ «Эндо­кринологический научный центр Росмед­техно­логий», при введении инсулина лизпро наблюдалась достоверно меньшая внутрииндивидуальная вариабельность. Следствием этого стала возможность лучшей предсказуемости сахароснижающего действия при многократном введении одинаковых доз одному и тому же пациенту и, помимо этого, возможность лучшего подбора дозы для разных пациентов.
Следует отметить, что клиническая эффективность инсулинотерапии определяется снижением не просто уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), а уровня HbA1c без увеличения риска развития сопутствующих гипогликемий. При терапии с использованием инсулиновых аналогов короткого действия отмечаются ускоренное всасывание аналогов, снижение риска гипогликемий, положительное влияние на показатели гликемии до и после приема пищи, а также эффективность терапии с использованием шприц–ру­чек и помповой терапии, которая является наиболее физиологичной инсулинотерапией. Хумалог включен в список Б и может использоваться при лечении беременных и кормящих женщин, так как является одним из самых безопасных инсулиновых препаратов с наиболее длительным опытом применения в клинической практике.
Дополнительным преимуществом инсулина Хума­лог, повышающим приверженность инсулинотерапии, является возможность его введения непосредственно перед приемом пищи или сразу после него. Такой режим более удобен для пациентов, так как создает определенный временной резерв для введения и обеспечивает возможность поддержания эффективного контроля гликемии.
Роль постпрандиальной гликемии
в развитии осложнений сахарного диабета
В последнее время особое внимание уделяется роли постпрандиальной гликемии (ППГ) в развитии осложнений СД. Прандиальная инсулиновая ответная реакция отсрочена и подавлена при СД 2–го типа.
• В состоянии натощак, уровень инсулиновой секреции аналогичен при сравнении показателей здоровых людей и пациентов с СД 2–го типа с учетом показателей ИМТ.
• У людей без СД секреция инсулина быстро растет после потребления пищи и возвращается к базальным показателям перед следующим приемом пищи.
• У пациентов с СД 2–го типа увеличение секреции инсулина, связанное с приемом пищи, отодвигается и снижено, и секреция не возвращается к норме между приемами пищи.
Постпрандиальная гипергликемия (ППГГ) ассоциируется с повышенным риском сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности от любой причины. В таблице 1 представлены последние работы по взаимосвязи ППГ и сердечно–сосу­дистой заболеваемости (адаптировано из Ceriello A. Diabetes 2005; 54(1):1–7).
У пациентов с СД 2–го типа отмечаются высокие уровни сопутствующей сердечно–сосудис­той заболеваемости и смертности [1,2]. Данные эпидемиологических исследований показывают, что концентрация глюкозы в крови (ГК) на верхней границе нормы является независимым фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний [3–10], как обсуждалось при регрессионном метаанализе [11] даже с учетом ограничений вследствие невозможности проведения анализа индивидуальных данных и неадекватного учета известных сердечно–сосудистых факторов риска [11]. Взаимо­связь между контролем ГК и сердечно–сосу­дистыми заболеваниями также наблюдалась у пациентов с СД 2–го типа [12–14].
Значение ППГ в качестве независимого фактора, вносящего вклад в осложнения СД, и значимость достижения целей по профилактике сердечно–сосудистых осложнений является предметом интенсивных дебатов. При обзоре исследований [15–18], которые проводили в общей популяции, стало очевидно, что уровень ГК после нагрузки предопределяет частоту встречаемости сердечно–сосудис­тых заболеваний и смертность в большей степени, чем уровень ГК натощак; однако результаты, полученные при определении уровня ГК после проведения перорального глюкозотолерантного теста (а.и. уровень ГК после теста или пищевой нагрузки), не могут быть экстраполированы на постпрандиальные (а.и. после приема пищи) состояния. Степень, в которой постнагрузочные показатели ГК отражают уровни ГК после приема смешанной пищи, еще недостаточно хорошо выяснена [16]; следовательно, постпрандиальные и постнагрузочные концентрации должны быть четко подразделены [19].
Насколько нам известно, только в одном исследовании, DIS (Diabetes Intervention Study – Интервенционном исследовании сахарного диабета), изучалась роль постпрандиальной ГК в предопределении риска сердеч­но–сосудистых заболеваний при СД 2–го типа: было выяв­лено, что только ГК после завтрака, но не ГК нато­щак предопределяет развитие инфаркта миокарда и смертности у пациентов с впервые выявленным СД 2–го типа [13].
Цели коррекции
постпрандиального уровня гликемии
Необходимо проводить терапию по коррекции ППГ, так как:
• ППГГ является ключевой аномалией при СД 2–го типа;
• ППГ в сочетании с гликемией натощак влияет на HbA1c;
• ППГГ коррелирует с 2–часовой постнагрузочной ГК;
• ППГГ является независимым фактором риска сердечно–сосудистой заболеваемости.
Современные режимы инсулинотерапии и инсулиновые аналоги создавались для коррекции ППГ. Терапия Хумалогом эффективно снижает ее показатели и таким образом способствует уменьшению сердечно–сосудис­той заболеваемости и смертности у пациентов с СД 1–го и 2–го типов. Установленным фактом является улучшение постпрандиального контроля у пациентов с СД 1–го типа при терапии Хумалогом [21,22]. Этот факт связан с быстрой скоростью абсорбции Хумалога (инсулина лизпро) после подкожной инъекции вследствие низкой склонности инсулина лизпро к комплексированию в месте инъекции [23,24]. Терапия инсулином лизпро также ассоциируется с более низкой, по сравнению с обычным человеческим инсулином, частотой гипогликемических эпизодов [21,22]. В исследовании Ebeling P. et al. (1997) переход пациентов с Хумулина Регуляр на инсулин лизпро в качестве прандиального инсулина сопровождался значительным снижением средней гликемии в течение дня и уровней HbA1c без повышения частоты гипогликемических эпизодов. Корректировка дозы заключалась в снижении дозы перед приемами пищи с увеличением базальной и общей дозы, а также количества инъекций базального инсулина. Быстрая скорость абсорбции и узкий пик действия инсулина лизпро [23,24], а также повышение дозы базального инсулина могут объяснить снижение дозы до еды по сравнению с обычным человеческим инсулином. В то время как уровни ППГ служат в качестве показателя для коррекции доз инсулина перед приемами пищи, следует опираться на показатели гликемии до еды при корректировке режима базального инсулина. Большая гибкость, ассоциированная с терапией Хумалогом (инсулином лизпро), инъекция прямо перед едой, во время или сразу после приема пищи, рассматривается в качестве одного из основных преимуществ. Это наблюдение получило подтверждение в том факте, что более 80% пациентов признали режим интенсивной терапии инсулином лизпро в сочетании с базальным инсулином НПХ сопоставимым или лучшим, чем терапия обычным человеческим инсулином. Таким образом, препаратом выбора для коррекции ППГ и снижения риска сердечно–сосу­ди­стой заболеваемости является Хумалог, самый первый и самый проверенный аналог инсулина ультракороткого действия с наиболее длительной историей безопасного применения. В этой связи мы приводим последние данные об исследованиях митогенного потенциала инсулина Хумалог (лизпро).
В нескольких исследованиях in vitro оценивали митогенный потенциал аналогов инсулина в нормальных и трансформированных клетках. Исследования показали, что инсулин лизпро может обладать несколько более высоким сродством к рецептору ИФР–1, но по всем остальным параметрам митогенной активности сходен с человеческим инсулином. Инсулин лизпро продемонстрировал сходную с человеческим инсулином способность связываться с рецептором инсулина и в 1,5 раза более высокую, чем у человеческого инсулина, аффинность в отношении рецептора ИФР–1. Несмотря на это несколько более высокое сродство к рецептору ИФР–1, в клетках остеосаркомы человека у инсулина лизпро был более низкий, чем у человеческого инсулина (100%), митогенный потенциал (66%±10%), сопоставимый с митогенным потенциалом инсулина аспарт (58%±22%) [25]. Кроме того, по скорости диссоциации с рецептором инсулин лизпро не отличался от человеческого инсулина [26]. В исследовании с использованием эпителиальных клеток молочной железы человека продемонстрировано сходство митогенного потенциала инсулина лизпро и простого человеческого инсулина [26]. Два дополнительных исследования инсулина лизпро in vitro не выявили признаков его повышенной митогенности [27,28].



Литература
1. Laakso M., Lehto S 1997 Epidemiology of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Rev 5: 294–315.
2. Stamler J, Vaccaro O., Necton JD, Wentworth D, for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Risk Group 1993 Diabetes, other risk factors and 12–yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 16:434–444.
3. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long–Term Complications in Insulin–Dependent Diabetes Mellitus, The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Volume 329:977–986, September 30, 1993 Number 14
4. Irene M Stratton, Amanda I Adler, H Andrew W Neil, David R Matthews, Susan E Manley, Carole A Cull, David Hadden, Robert C Turner and Rury R Holman, UKPDS Association of macrovascular and microvascular complications of Type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study, BMJ 2000; 321; 405–412
5. Pan WH, Cedres LB, Liu K, Dyer A, Schoenberger JA, Shekelle RB, Stamler R., Smith D., Collette P., Stamler J 1986 Relationships of clinical diabetes and symptomatic hyperglycaemia to risk of coronary heart disease mortality in men and women. Am J Epidemiol 123:504–516.
6. Barrett–Connor EL., Cohn BA, Wingard DL., Edelstein SL, 1991 Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men? The Rancho Bernardo Study. JAMA 265:627–631.
7. Wilson PWF, Cupples LA, Kannel WB 1991 Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. Am Heart J 121: 586–590.
8. de Vegt F., Dekker JM, Ruhe HG, Stehouwer CD, Nijpels G., Bouter LM, Heine RJ 1999 Hyperglycemia is associated with all–cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 42:926–931.
9. DECODE Study Group 2001 Glucose tolerance and cardiovascular mortality:comparison of the fasting and the 2–hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 161:397–404.
10. Saydah SH, Miret M, Sung J, Varas C, Gause D,Brancati FL. 2001 Postchallenge hyperglycemia and mortality in a national sample of U.S. adults. Diabetes Care 24:1397–1402.
11. Coutinho M, Gerstein H, Poque J, Wang Y, Yusuf S 1999 The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a meta regression analysis of published data from 20 studies of 95.783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 22:233–240.
12. Laakso M 1999 Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes 48: 937–942.
13. Hanefeld M, Fisher S, Julius U, Schulze J, Schwanebeck U, Schmechel H, Ziegelasch HJ, Lindner J 1996 Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Interventional Study, 11–year follow–up. Diabetologia 39:1577–1583.
14. Standl E, Balletshofer B, Dahl B, Weichenhain B, Stiegler H, Hormann A, Holle R 1996 Predictors of 10–year macrovascular and overall mortality in patients with NIDDM: the Munich General Practitioner Project. Diabetologia 39:1540–1545.
15. Haffner S 1998 The importance of hyperglycemia in the non fasting state to the development of cardiovascular disease. Endocr rev 19:583–592.
16. Bonora E, Muggeo M 2001 Postprandial blood glucose as a risk factor for cardiovascular disease in type 2 diabetes: the epidemiological evidence. Diabetologia 44:2107–2114.
17. Heine RJ, Dekker JM 2002 Beyong postprandial hyperglycemia: metabolic factors associated with cardiovascular disease. Diabetologia 45:461–475.
18. Gerich JE 2003 Clinical significance, pathogenesis and management of postprandial hyperglycemia. Arch Intern Med 163:1306–1316.
19. Yudkin JS 2002 Post–load hyperglycemia – an inappropriate therapeutic target. Lancet 359:166–167.
20. American Diabetes Association 2001 Consensus Statement: postprandial blood glucose. Diabetes care 24: 775–778.
21. GGarg SK, Carmain JA, Braddy KC, Anderson JH, Vignati L, Jennings MK, Chase HP 1996: Pre–meal insulin analogue insulin lispro vs. Humulin R insulin treatment in young subjects with type 1 diabetes. Diabet Med 13:47–52.
22. Pfutzer A, Kustner E, Forst T, Schulze–Schleppinghoff B, Trautmann M, Haslbeck M, Schatz H, Beyer J, the German Insulin Lispro/IDDM Study Group: Intensive insulin therapy with insulin lispro in patients with type 1 diabetes reduces the frequency of hypoglycemic episodes. 1996 Exp Clin Endocrinol 104:25–30.
23. Howey DC, Bowsher RR, Brunelle R, Woodworth JR: (Lys (B28), Pro(B29))–human insulin: a rapidly absorbed analogue of human insulin.1994 Diabetes 43:396–40.
24. Ebeling P, Jansson, Per–Anders, Smith, Ulf , Lalli Carlo, Bolli Geremia B.; Koivisto, Veikko A. Strategies Toward Improved Control During Insulin Lispro Therapy in IDDM: Importance of basal insulin 1997 Diabetes Care Volume 20(8), August 1997, pp 1287–1289
25. Kurtzhals P., Schaffer L., Sorenson A, et al. Correlation of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes, 2000; 49: 999–1005.
26. Slieker LJ, Brooke GS, DiMarchi RD et al., Modifications in the B10 and B26–B30 regions of the B chain of human insulin after affinity for the human IGF–1 receptor more than for the insulin receptor. Diabetologia, 1997; 40(Suppl.):S54–S61.
27. Eckart K, May C, Koenen M, Eckel J. IGF–1 receptor signaling determines the mitogenic potency of insulin analogues in human smooth muscle cells and fibroblasts. Diabetologia, 2007; 50(12):2534–2543.
28. Mayer D, Shukla A, Enzmann H. Proliferative effects of insulin analogues on mammary epithelial cells. Arch Physiol Biochem. 2008; 114(1):38–44.