Эффективность и безопасность комбинации дицикловерина и парацетамола в лечении синдрома раздраженного кишечника

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Эффективность и безопасность комбинации дицикловерина и парацетамола в лечении синдрома раздраженного кишечника

string(5) "77914"

Гастроэнтерология

111

29 марта 2024

ФГБУ ДПО «ЦГМА», Москва, Россия

Введение: синдром раздраженного кишечника (СРК) — хроническое функциональное заболевание кишечника, характеризующееся рецидивирующей болью в животе с частотой по крайней мере 1 раз в неделю, ассоциированной с изменением работы кишечника.

Цель исследования: оценить эффективность, безопасность и скорость наступления терапевтического эффекта комбинированного препарата дицикловерина и парацетамола у пациентов с СРК.

Материал и методы: проведено постмаркетинговое клиническое исследование. Препарат, содержащий дицикловерин 20 мг и парацетамол 500 мг, назначали по 1 таблетке 3 р/сут, продолжительность терапии составила 5 дней. До начала и на 3-й и 5-й дни после начала лечения оценивали симптомы, локализацию и характер боли, интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 1 до 10 см. С целью оценки безопасности исследуемого препарата регистрировали побочные эффекты.

Результаты исследования: в оценку эффективности и безопасности были включены 262 пациента, вернувшихся на повторный осмотр. Выраженность болевого синдрома по ВАШ снижалась с 5,1 до 0,4 см на 3-и сутки и до 0,2 см на 5-е сутки. На фоне лечения отмечали снижение частоты боли, нормализацию температуры тела. В большинстве случаев снижение боли пациенты отмечали через 30–45 мин после приема препарата с последующим закреплением и нарастанием эффекта. Побочные эффекты в виде сухости во рту, аллергических реакций, сонливости зарегистрированы у 19 (2,4%) больных.

Заключение: показана эффективность комбинации дицикловерина и парацетамола в купировании боли при СРК. Препарат может быть рекомендован к применению у больных СРК в режиме «по требованию» либо коротким (5 дней) курсом согласно инструкции по применению, после чего возможен симптоматический прием.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, боль в животе, дицикловерин, парацетамол, спазмолитический препарат.

Efficacy and safety of dicycloverine and paracetamol combination in the treatment of irritable bowel syndrome

O.N. Minushkin, L.V. Maslovsky

Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow

Background: irritable bowel syndrome (IBS) is a chronic functional bowel disease characterized by recurrent abdominal pain at least 1 time per week associated with changes in bowel function.

Aim: to evaluate the efficacy, safety and onset of action of the dicycloverine and paracetamol combination in patients with IBS.

Patients and Methods: a post-marketing clinical trial was conducted. The drug containing dicycloverine 20 mg and paracetamol 500 mg was prescribed 1 tablet 3 times daily for 5 days. Symptoms, site and nature of pain, as well as pain intensity according to the 10-cm pain visual analog scale (VAS) were evaluated before and on days 3 and 5 after the treatment initiation. Side effects were recorded to assess the safety of the studied drug.

Results: 262 patients who returned for a reexamination were included in the efficacy and safety assessment. The pain syndrome severity according to VAS in patients decreased from 5.1 to 0.4 cm on day 3 and to 0.2 cm on day 5. During treatment, a decrease in the pain frequency and body temperature normalization were noted. In most cases, patients marked a pain reduction 30–45 minutes after taking the drug, followed by consolidation and an increase in the effect. Side effects in the form of dry mouth, hypersensitivity reactions, drowsiness were registered in 19 (2.4%) patients.

Conclusion: the article showed the efficacy of the dicycloverine and paracetamol combination in relieving pain in patients with IBS. The drug can be recommended for use in patients with IBS during on-demand regimen or in a short course (5 days) according to the patient information leaflet, after which it can be administered in conformity with symptomatic condition.

Keywords: irritable bowel syndrome, abdominal pain, dicycloverine, paracetamol, antispasmodic.

For citation: Minushkin O.N., Maslovsky L.V. Efficacy and safety of dicycloverine and paracetamol combination in the treatment of irritable bowel syndrome. RMJ. 2024;3:12–15.

Для цитирования: Минушкин О.Н., Масловский Л.В. Эффективность и безопасность комбинации дицикловерина и парацетамола в лечении синдрома раздраженного кишечника. РМЖ. 2024;3:12-15.

Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — хроническое функциональное заболевание кишечника, характеризующееся рецидивирующей болью в животе с частотой по крайней мере 1 раз в неделю, ассоциированной с изменением работы кишечника. Нарушения работы кишечника представлены запором, диареей или их сочетанием, а также симптомами вздутия/растяжения живота. Появление симптомов должно наблюдаться по крайней мере за 6 мес. до постановки диагноза, симптомы должны рецидивировать в течение последних 3 мес. [1].

Этиология СРК до конца не изучена. Считается, что развитие СРК обусловлено рядом внешних факторов (острый или хронический стресс, нарушение способности к его преодолению, недостаточная социальная поддержка, желудочно-кишечные инфекции, прием антибиотиков, диетические факторы) и генетической предрасположенностью. Под влиянием одного или нескольких факторов (внешних и/или генетически детерминированных) развиваются патофизиологические изменения: нарушается взаимодействие кишечника с мозгом, страдает моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникает висцеральная гиперчувствительность, изменяется микробиом кишечника, иммунная функция, повышается кишечная проницаемость с развитием воспаления низкой степени активности. К развитию боли могут быть причастны в той или иной мере все патогенетические факторы, однако ключевыми являются нарушение перистальтики кишечника и висцеральная гиперчувствительность.

Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям при болевом синдроме у больных СРК терапия первой линии представлена спазмолитиками [1–3]. Эти рекомендации во многом основаны на данных метаанализов, доказавших эффективность и безопасность спазмолитиков по сравнению с другими вариантами лечения [4–6]. Несмотря на симптоматический характер спазмолитической терапии, коррекция нарушенной моторики ЖКТ у больных СРК может рассматриваться как патогенетически обоснованная.

По механизму действия выделяют спазмолитические препараты нейротропного (антихолинергические и опиоидергические) и миотропного действия.

1. К препаратам нейротропного действия относятся антихолинергические средства: неселективные — блокаторы М-холинорецепторов (атропин, гиосцин); селективные — блокатор М₁-холинорецепторов пирензепин, агонисты опиоидных рецепторов (тримебутин).

2. В ряду препаратов миотропного действия выделяют: неселективные — ингибиторы фосфодиэстеразы (дротаверин, аминофиллин); донаторы оксида азота (нитропруссид натрия, нитроглицерин); препараты со смешанным механизмом действия (алверин, блокаторы Са²⁺-каналов со свойством М-холиноблокаторов отилония бромид и пинаверия бромид, лекарственное средство с множественным механизмом действия мебеверин) [7].Перечисленные препараты достаточно хорошо известны и активно используются практикующими врачами. Мало известен такой препарат, как дицикловерин (дицикломин), рекомендуемый для лечения СРК, в частности, Римскими критериями IV пересмотра [1].

Дицикловерин устраняет спазм гладкой мускулатуры ЖКТ и уменьшает обусловленный им болевой синдром, обладая холинолитическим и миотропным действием. В доклинических исследованиях (in vitro на изолированном тонком кишечнике морской свинки) показано, что эффект опосредован двумя механизмами: специфическим антихолинергическим действием на ацетилхолиновые рецепторные участки, сходным с действием атропина (антимускариновая активность), и прямым воздействием на гладкую мускулатуру, о чем свидетельствует способность дицикловерина блокировать брадикинин- и гистамин-индуцированные спазмы (атропин не изменяет ответную реакцию на эти два агониста). В исследованиях in vivo на кошках и собаках эффективность дицикловерина была сопоставима в отношении кишечных спазмов, индуцированных как ацетилхолином, так и бария хлоридом. Показано отсутствие значительного влияния дицикловерина на зрачок (в тестах по оценке мидриатических эффектов у мышей его активность составляла примерно 1/500 активности атропина), а также на секрецию слюнных желез (в исследованиях у кроликов проявлял 1/300 активности атропина). Лекарственное средство быстро всасывается при пероральном приеме, с достижением максимальной концентрации через 60–90 мин, 80% выделяется почками. Из побочных эффектов возможны: сухость во рту, головокружение, нечеткость зрения, тошнота, сонливость, слабость, нервозность, запор, потеря вкуса, анорексия, повышение внутриглазного давления, тахикардия, уменьшение потоотделения, аллергические реакции¹.

Дицикловерин был разработан в США в 1950 г. Эффективность препарата изучалась в двух небольших исследованиях [8, 9]. В двойном слепом исследовании рандомизированные пациенты получали дицикловерин в стандартной дозе 40 мг (n=48) или плацебо (n=49) 2–4 р/сут в течение 2 нед. Завершил исследование 71 пациент (34 — в группе исследуемого препарата, 37 — в группе плацебо). При оценке эффективности лечения об уменьшении выраженности симптомов сообщили 84% пациентов, получавших дицикловерин, и 54% получавших плацебо (p=0,006). Безопасность оценивали у всех пациентов, включенных в исследование и получивших хотя бы одну дозу препарата: о нежелательных реакциях сообщили 69 и 16% пациентов, получавших дицикловерин и плацебо соответственно [8].

Во втором исследовании приняли участие 96 пациентов; стандартизированное определение СРК не было включено. Пациенты получали по 20 мг дицикловерина или плацебо 3 р/сут в течение 10 дней с последующим переходом без отмывочного периода, что увеличивает вероятность эффекта переноса. Дицикловерин ассоциировался с субъективным улучшением по сравнению с плацебо. Статистический анализ не проводился. У 33% пациентов, принимавших дицикловерин, и у 4% пациентов, получавших плацебо, развились побочные эффекты в течение 10-дневного периода лечения [9].

Несмотря на достаточно скромную доказательную базу, на сегодняшний день дицикловерин включен в терапию СРК в последних рекомендациях Римского консенсуса, Американского и Британского обществ гастроэнтерологов, Канадской ассоциации гастроэнтерологов [1, 10–12].

На отечественном фармацевтическом рынке дицикловерин в виде монопрепарата отсутствует, однако он входит в состав комбинированного препарата Триган-Д, который содержит 20 мг дицикловерина гидрохлорида и 500 мг парацетамола. Парацетамол обладает анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Механизм действия связан с умеренным угнетением циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и, в меньшей степени, ЦОГ-2 в периферических тканях и центральной нервной системе, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов — модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления. Комбинированное действие двух компонентов обеспечивает расслабление спазмированной гладкой мускулатуры внутренних органов и уменьшение болевых ощущений. В 2023 г. Триган-Д включен в «Практическое руководство участкового терапевта» для купирования боли при СРК как один из препаратов выбора [13].

Материал и методы

В 2019 г. было проведено постмаркетинговое клиническое исследование с целью оценки эффективности, безопасности и скорости наступления терапевтического эффекта препарата Триган-Д у 1100 пациентов с различными гастроэнтерологическими заболеваниями (хронический панкреатит, хронический некалькулезный холецистит, СРК). В данной работе представлены результаты оценки эффективности и безопасности применения исследуемого препарата у пациентов с СРК.

В исследовании приняли участие 37 гастроэнтерологов из 33 городов Российской Федерации. К исследованию было принято 1110 пациентов с хроническим панкреатитом, хроническим некалькулезным холециститом и СРК, которые обратились к гастроэнтерологу поликлиники с жалобами на боль и спазм в животе. Триган-Д назначали по 1 таблетке 2–3 р/сут, продолжительность терапии составила 5 дней.

На каждого наблюдаемого заполнялась «Индивидуальная карта пациента», по которой оценивали до лечения, во время и после лечения: симптомы, локализацию, характер боли, интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 1 до 10 см. ВАШ представляет собой прямую линию длиной 10 см. Начальная точка линии обозначает отсутствие боли — 0 (бесцветная полоса), затем на шкале отмечена минимальная боль (полоса бледно-голубого цвета), умеренная (зеленый цвет), сильная (желтый), очень сильная (оранжевый), на отметке 10 см — нестерпимая боль (насыщенный красный цвет). Пациенту предлагалось сделать на линии отметку, соответствующую интенсивности испытываемой боли.

С целью оценки безопасности исследуемого препарата регистрировали побочные эффекты. Использовались описательные методы статистики.

Результаты и обсуждение

В оценку эффективности и безопасности было включено 262 пациента, вернувшихся на повторный осмотр: 144 пациента в возрасте до 45 лет и 118 пациентов старше 45 лет, из них 196 (75%) женщин и 66 (25%) мужчин. В таблице 1 представлено распределение пациентов в зависимости от диагноза.

Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от диагноза

Выраженность боли по ВАШ у пациентов существенно снижалась уже на 3-и сутки (см. рисунок).

Рисунок. Динамика боли по ВАШ у пациентов с СРК

Характеристика боли и ее динамика у пациентов с СРК в ходе лечения представлены в таблице 2. Исходно у 13 (5%) пациентов отмечали повышение температуры тела до 38 °C, на 5-е сутки у всех пациентов температура тела была нормальной.

Таблица 2. Распределение пациентов с СРК в зависимо- сти от характеристики боли и результатов пальпации живота до и после лечения, n (%)

В большинстве случаев снижение боли пациенты отмечали через 30–45 мин после приема препарата с последующим закреплением и нарастанием эффекта. Побочные эффекты в виде сухости во рту, аллергических реакций, сонливости зарегистрированы у 19 (2,4%) больных.

Представленные данные свидетельствуют об эффективности препарата Триган-Д в купировании боли у больных СРК. Это может быть связано с двойным — нейротропным и миотропным — механизмом действия препарата. Кроме того, наличие в составе препарата парацетамола способствует потенцированию анальгетического эффекта. Купирование абдоминальной боли является одним из наиболее важных лечебных мероприятий при заболеваниях гастроэнтерологического профиля. Мышечный спазм — один из ведущих механизмов развития наиболее частого варианта абдоминальной (висцеральной) боли. Спазмолитическая терапия, имея симптоматическую направленность, является и патогенетически обоснованной.

Помимо спазмолитиков важное место в купировании боли отводится анальгетикам. В ряду неопиоидных анальгетиков предпочтение отдается парацетамолу как препарату с наименьшим числом побочных эффектов со стороны ЖКТ [2]. В ряде исследований продемонстрирован хороший эффект в купировании спастической боли комбинацией спазмолитика гиосцина бутилбромида и анальгетика парацетамола [14]. В последние годы воспалению низкой степени активности отводится значительная роль в персистенции симптоматики у больных СРК. Возможно, что противовоспалительное действие парацетамола вносит свой вклад в купирование боли у этой группы пациентов.

Заключение

Показана эффективность препарата Триган-Д в купировании боли у больных СРК. Препарат может быть рекомендован к применению у больных СРК в режиме «по требованию» либо коротким (5 дней) курсом согласно инструкции по применению, после чего возможен симптоматический прием препарата.

¹Дицикловерин (Dicycloverinum). Лекарственный справочник ГЭОТАР. (Электронный ресурс.) URL: https://www.lsgeotar.ru/ditsikloverin.html (дата обращения: 06 03.2024).

1. Mearin F., Lacy B.E., Chang L. et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016:S0016-5085(16)00222-5. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.031.
2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шелыгин Ю.А. и др. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(5):74–95. [Ivashkin V.T., Maev I.V., Shelygin Yu.A. et al. Diagnosis and Treatment of Irritable Bowel Syndrome: Clinical Recommendations of the Russian Gastroenterological Association and Association of Coloproctologists of Russia. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2021;31(5):74–95 (in Russ.)]. DOI: 10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95.
3. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Волель Б.А. и др. Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста. Клинические рекомендации Российского Научного Медицинского Общества Терапевтов и Научного Общества Гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;8:5–117. [Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Volel B.A. et al. Functional gastrointestinal disorders. Overlap syndrome. Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine and Gastroenterological Scientific Society of Russia. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;8:5–117 (in Russ.)]. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117.
4. Martínez-Vázquez M.A., Vázquez-Elizondo G., González-González J.A. et al. Effect of antispasmodic agents, alone or in combination, in the treatment of Irritable Bowel Syndrome: systematic review and meta-analysis. Rev Gastroenterol Mex. 2012;77(2):82–90. DOI: 10.1016/j.rgmx.2012.04.002.
5. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(3):355–361. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2001.00937.x.
6. Qin D., Tao Q.F., Huang S.L. et al. Eluxadoline Versus Antispasmodics in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: An Adjusted Indirect Treatment Comparison Meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:757969. DOI: 10.3389/fphar.2022.757969.
7. Карева Е.Н. Фармакология спазмолитических средств, применяемых в терапии синдрома раздраженного кишечника. Доктор.Ру. 2021;20(4):46–54.[ Kareva Е.N. Pharmacology of Antispasmodic Drugs Used in Management of Irritable Bowel Syndrome. Doctor.Ru. 2021;20(4):46–54 (in Russ.)]. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-46-54.
8. Page J.G., Dirnberger G.M. Treatment of the irritable bowel syndrome with Bentyl (dicyclomine hydrochloride). J Clin Gastroenterol. 1981;3(2):153–156. DOI: 10.1097/00004836-198106000-00009.
9. Matts S.G. An assessment of dicyclomine hydrochloride (‘Merbentyl’) in the irritable colon syndrome. Br J Clin Pract. 1967;21(11):549–551. PMID: 4864731.
10. Lacy B.E., Pimentel M., Brenner D.M. et al. ACG Clinical Guideline: Management of Irritable Bowel Syndrome. Am J Gastroenterol. 2021;116(1):17–44. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001036.
11. Vasant D.H., Paine P.A., Black C.J. et al. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of irritable bowel syndrome. Gut. 2021;70(7):1214–1240. DOI: 10.1136/gutjnl-2021-324598.
12. Moayyedi P., Andrews C.N., MacQueen G. et al. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline for the Management of Irritable Bowel Syndrome (IBS). J Can Assoc Gastroenterol. 2019;2(1):6–29. DOI: 10.1093/jcag/gwy071.
13. Синдром раздраженного кишечника. В кн.: Тактика врача-терапевта участкового. Практическое руководство. 2-е изд., перераб. и дополн. Под ред. Мартынова А.И. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2023:200–208. [Irritable bowel syndrome. In: Tactics of a local therapist. Practical guide. 2nd ed., revised. Martynov A.I., ed. M.: GEOTAR-Media. 2023:200–208 (in Russ.)].
14. Mertz H. How effective are oral hyoscine butylbromide and paracetamol for the relief of crampy abdominal pain? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007;4(1):10–11. DOI: 10.1038/ncpgasthep0688.