Современное лечение хронического гепатита С базируется на применении препаратов интерферона-a в виде монотерапии или в сочетании с препаратом рибавирином. Обычный курс лечения включает в себя инъекции 3 млн. МЕ рекомбинантного интерферона-a 3 раза в неделю в течение 12 мес. Такое лечение интерфероном позволяет тормозить репликацию вируса гепатита С (ВГС), что документируется снижением концентрации вирусной РНК или исчезновением ее из крови больных. По данным разных авторов, продолжительная терапия интерфероном-a может эффективно снижать вирусную нагрузку в среднем у 30-50% больных хроническим гепатитом С [1-3].
Продолжительное лечение препаратами интерферона-a сопровождается развитием побочных эффектов: подавляющее большинство пациентов предъявляет жалобы на выраженную слабость, раздражительность, бессонницу, головные и мышечные боли, артралгии в ходе лечения [5,12]. Среди частых осложнений терапии интерфероном - анемия [4], нейтропения, тромбоцитопения [8], алопеция [5]. Реже развиваются гипотиреоидизм [7], патологические поражения капилляров [6], волчанка [7], саркоидоз [10] и буллезные поражения кожи [7], депрессии [10] и психозы [9] а также серьезные полиорганные токсические эффекты [13].
Отмеченное выше доказывает актуальность поиска новых схем лечения гепатита С. В данной работе мы сообщаем об успешном сочетании терапии рекомбинантным интерфероном-a с иммуномодулятором «Гепон», что позволило уменьшить побочные эффекты интерферона, не снижая эффективности противовирусного лечения. Гепон известен как иммуномодулятор с противовоспалительным действием, обладает широким спектром противовирусной активности, в том числе выявлено его угнетающее действие на репликацию ВГС как в культуре in vitro [14], так и у больных гепатитом С [15].
В исследовании принял участие 21 больной (12 женщин, 9 мужчин) хроническим гепатитом С в возрасте от 18 до 55 лет. Больные находились на длительном наблюдении в Гепатологическом центре при Клинической инфекционной больнице №1 г. Москвы. Диагноз хронического гепатита С основывался на наличии в крови больных специфических антител к ВГС в течение периода не менее 6 мес. По наличию РНК-ВГС в периферической крови, определенному методом полимеразной цепной реакции, у всех больных была документирована фаза репликации ВГС. По клиническим данным, а также по результатам биохимического исследования крови у большинства пациентов была установлена умеренная активность хронического гепатита С.
Всем больным, участникам данного исследования, было проведено лечение ХГС рекомбинантным интерфероном-a в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. 11 пациентов на фоне терапии интерфероном получали дополнительно «Гепон» по 0,002 г per os (препарат растворяли в 5 мл воды, экспонировали 2-3 мин во рту, затем проглатывали) 1 раз в день, ежедневно в течение 3 мес. Таким образом, больные были разделены на 2 группы:
1) пациенты, получавшие противовирусную терапию интерфероном в сочетании с «Гепоном» (11 человек);
2) пациенты, получавшие противовирусную терапию интерфероном без «Гепона» (10 человек).
Лечение в рамках настоящего исследования продолжалось 3 мес., в дальнейшем, в случаях исчезновения РНК ВГС из крови, лечение интерфероном продолжалось до 1 года. За время исследования все больные посещали лечащего врача не менее 4 раз - непосредственно перед началом лечения, через 1, 2 и 3 мес. после начала лечения. В эти же сроки, помимо клинического осмотра, проводили клинический и биохимический анализы крови, а также исследование РНК-ВГС методом ПЦР (полуколичественная оценка). Окончательная оценка эффективности лечения проводилась через 3 мес. после начала лечения. Критериями эффективности являлись:
- распространенность жалоб;
- частота улучшения (или нормализации) активности печеночных ферментов АлАТ, АсАТ, g-ГТ;
- частота улучшения клинических показателей крови;
- результаты исследования РНК-ВГС (репликация вируса).
Статистическую обработку результатов лечения проводили с использованием компьютерной программы Statgraphics.
Исходный клинический статус больных (до лечения)
Больные обеих исследованных групп до начала лечения были схожи по наличию и выраженности признаков, характерных для заболевания гепато-билиарной зоны. Жалобы на боли в правом подреберье предъявляли 16 из 21 (76%) пациента. Горечь во рту ощущали 15 больных (71%). Выраженная слабость, как признак общего астено-вегетативного синдрома, отчетливо проявилась у 11 (52%) больных.
При осмотре лишь у одного из всех обследованных была установлена легкая желтушность кожи и склер. Гепатомегалия и спленомегалия имели место соответственно у 20 (95%) и 17 (81%) больных обеих групп. Диффузные изменения паренхимы печени были зарегистрированы при УЗИ у 20 из 21 больного (95%). По данным УЗИ у 1 больного был констатирован реактивный панкреатит. В некоторых случаях отмечалась патология желчного пузыря, в частности, утолщение стенок желчного пузыря у 9 человек, искривление желчного протока у 6 человек, конкременты в желчном пузыре - у 1 больного.
Динамика клинических проявлений в процессе лечения
В ходе лечения оценивались наличие и выраженность диспептических явлений (боли в правом подреберье, горечь во рту), астено-вегетативные симптомы (слабость, раздражительность) и артралгии. Доля больных с наличием соответствующего показателя в исследованных группах представлена на рисунках 1 и 2.
Рис. 1. Динамика признаков общей интоксикации у больных ХГС в ходе лечения интерфероном в сочетании с Гепоном или без него (указан процент больных с наличием данного симптома)
Рис. 2. Динамика симптомов, ассоциированных с заболеванием печени, в ходе лечения интерфероном в сочетании с Гепоном или без него (указан процент больных с наличием данного симптома)
За 3 мес. лечения в группе больных, получавших только терапию интерфероном, частота жалоб на выраженную общую слабость выросла с 50% до 80%, раздражительность - с 0 до 100%, артралгии - с 0 до 90% (рис. 1). Подобные изменения в самочувствии пациентов в ходе терапии интерфероном можно объяснить широко известным побочным влиянием препаратов интерферонового ряда [5,12].В группе больных, получавших интерферон в сочетании с Гепоном, динамика этих симптомов не имела тенденции к нарастанию. Напротив, частота жалоб на общую слабость снизилась с 54% до 18% (p<0,05), артралгии - с 27% до 18% (p<0,1). Раздражительность в первый месяц лечения стали отмечать 54% пациентов, в последующие месяцы лечения этот показатель снизился до 18% (p<0,05, рис. 1). Полученные результаты свидетельствуют о позитивном влиянии Гепона на переносимость терапии интерфероном у больных ХГС.
У большинства больных обеих групп до начала лечения имели место симптомы, ассоциированные с заболеванием печени. Так, около 70-80% пациентов отмечали боли в правом подреберье и ощущали горечь во рту. В течение 3 месяцев лечения интерфероном у больных контрольной группы частота жалоб на боли в правом подреберье и горечь во рту не изменилась. В группе больных, получавших лечение интерфероном в сочетании с Гепоном, частота жалоб на боли в правом подреберье снизилась c 80% до 18% (p<0,05). Через 2-3 мес. лечения горечь во рту ощущали лишь 9% против 64% (p<0,05) пациентов перед началом лечения (рис. 2).
Как характерный признак хронического гепатита, гепатомегалия констатировалась лечащим врачом у 90–100%, спленомегалия - у 70-90% больных до лечения. В обеих группах больных лечение интерфероном без гепона или в сочетании с Гепоном одинаково эффективно уменьшало гепатомегалию и спленомегалию. После 3-месячного курса лечения частота случаев гепатомегалии и спленомегалии снизилась до 30-40%.
Динамика уровня вируса гепатита С в крови
У всех 21 исследованных нами больных проводилась полуколичественная оценка уровня РНК ВГС в крови. До лечения титры РНК ВГС варьировали от 103 до 104. В группе больных, получавших терапию интерфероном, у 7 (70%) из 10 человек через 3 мес. после начала лечения титры РНК ВГС были достоверно ниже исходных. РНК ВГС перестала определяться у 2 (20%) из 10 пациентов. В среднем по группе титр РНК ВГС снизился в результате лечения на 1,3 lg, то есть в 20 раз (рис. 3). У 1 пациента содержание вируса в ходе лечения повысилось в 10 раз.
Рис. 3. Снижение вирусной нагрузки в результате 3-месячного лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него
В группе больных, получавших лечение Гепоном в сочетании с интерфероном, угнетающее влияние лечения на репликацию вируса было более эффективным, чем в контрольной группе, получавшей интерферон без Гепона. У 10 (91%) из 11 пациентов произошло достоверное снижение концентрации РНК ВГС в крови. Средний титр РНК ВГС в группе снизился на 2,2 lg, то есть в 158 раз. У 4 (36%) из 11 пациентов РНК ВГС перестала определяться в крови. Ни в одном случае не было зарегистрировано повышения вирусной нагрузки.Биохимические показатели крови
У больных хроническим гепатитом С, принимавших участие в данном исследовании, отмечалось умеренное повышение уровня АлАТ и АсАТ в крови, что следует рассматривать, как признак деструктивного воспаления гепатоцитов. В обеих исследованных группах уже через 1 месяц лечения интерфероном без Гепона или в комбинации с Гепоном происходило значительное снижение уровня АлАТ и АсАТ в крови, продолжающееся в ходе последующих 2 и 3-го мес. (срок наблюдения). Отмечена тенденция к более глубокому снижению АсАТ и АлАТ при использовании гепона (рис. 4).
Рис. 4. Динамика аминотрансфераз и билирубина в крови больных ХГС в процессе 3-х месячного лечения интерфероном в сочетании с Гепоном или без него
Средние значения общего билирубина в обеих группах больных были в области верхней границы нормы. В ходе лечения уровень общего билирубина крови уменьшился на 15-20% от исходных значений. Динамика билирубина в обеих группах представлена на рисунке 4, достоверных различий между группами не обнаружено.Гематологические показатели
Побочные эффекты продолжительной терапии препаратами рекомбинантного интерферона проявляются в изменениях показателей крови. В ходе проведения настоящего исследования в контрольной группе больных, получавших лечение интерфероном, наблюдалось значительное снижение содержания гемоглобина, числа тромбоцитов и особенно количества зрелых нейтрофильных гранулоцитов (рис. 5), одновременно происходило нарастание содержания лимфоцитов, эозинофилов (рис. 6) и СОЭ (рис. 7). Большинства перечисленных патологических изменений не происходило, если терапию интерфероном сочетали с Гепоном. У больных, получавших интерферон в сочетании с Гепоном, в течение 3 мес. лечения сохранялись нормальные значения нейтрофильных гранулоцитов, эозинофилов, лимфоцитов и СОЭ (рис. 5-7).
Рис. 5. Динамика гематологических показателей (гемоглобин, нейтрофилы, тромбоциты) в процессе лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него
Рис. 6. Динамика гематологических показателей (лимфоциты, эозинофилы) в процессе лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него
Рис. 7. Динамика СОЭ в процессе лечения больных ХГС интерфероном в сочетании с Гепоном или без него
ЗаключениеПредставленные выше данные являются первым опытом сочетанного применения отечественного рекомбинантного интерферона с отечественным иммуномодулятором «Гепон» в лечении хронического гепатитаС. Полученные результаты свидетельствуют, что комбинация этих двух препаратов позволяет улучшить качество жизни пациентов, получающих терапию интерфероном, влияя на уменьшение частоты таких симптомов, как слабость, раздражительность, артралгии, боли в правом подреберье, горечь во рту в первые 3 мес. лечения.
Представленные выше данные являются первым опытом сочетанного применения отечественного рекомбинантного интерферона с отечественным иммуномодулятором «Гепон» в лечении хронического гепатитаС. Полученные результаты свидетельствуют, что , получающих терапию интерфероном, влияя на уменьшение частоты таких симптомов, как слабость, раздражительность, артралгии, боли в правом подреберье, горечь во рту в первые 3 мес. лечения.Сопоставление уровня виремии в группе пациентов, получающих монотерапию реафероном, с группой леченых комбинацией Гепона с реафероном выявило, что среднее снижение концентрации РНК ВГС через 3 мес. лечения при сочетанной терапии было в 7 раз больше. Исчезновение РНК ВГС из крови чаще наблюдалось также под влиянием сочетанной терапии.
В клинической практике известно, что элиминация РНК ВГС к 3 мес. лечения препаратами интерферона является предиктором положительного стабильного ответа при хроническом гепатите С.
Полученные в настоящем исследовании данные позволяют предположить, что комбинация интерферона-a с «Гепоном» может обладать большей эффективностью по сравнению с монотерапией у больных хроническим гепатитом С.
1. Jacobson K.R.; K. Murray; A.Zellos; K.B.Schwarz. An analysis of published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C// J. pediatric gastroenterology and nutrition (United States).- Jan 2002.- 34:(1).-p.52-8.
2. Nguyen M H; T L. Wright. Therapeutic advances in the management of hepatitis B and hepatitis C // Current opinion in infectious diseases (United States).-Oct 2001.- 14:(5).-p. 593-601.
3. Wright M; J. Main; H.C. Thomas. Treatment of chronic viral hepatitis// Antiviral chemistry & chemotherapy (England).- Jul 2001.- 12:(4).- p.201-12.
4. Gergely A.E.; P. Lafarge; I. Fouchard-Hubert; F. Lunel-Fabiani. Treatment of ribavirin/interferon-induced anemia with erythropoietin in patients with hepatitis C// Hepatology (Baltimore, Md., United States).- May 2002.- 35:(5).-p1281-2.
5. Zucker D M; B W. Miller. Assessment of side effects in patients with chronic hepatitis C receiving combination therapy//Gastroenterology nursing (the official journal of the Society of Gastroenterology Nurses and Associates, United States), Jul-Aug 2001.-24:(4).-p.192-6.
6. Yamamoto K.; M. Mizuno; T. Tsuji; T. Amano Capillary leak syndrome after interferon treatment for chronic hepatitis C//Archives of internal medicine (United States).- Feb 25.-2002.-162:(4).-p481-2.
7. Pouthier D.; F. Theissen; R.-L. Humbel. Lupus syndrome, hypothyroidism and bullous skin lesions after interferon alfa therapy for hepatitis C in a haemodialysis patient// Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association (England).-Jan 2002.-17:(1).-p.174.
8. Sagir A.; M. Wettstein; T. Heintges; D. Haussinger. Autoimmune thrombocytopenia induced by PEG-IFN-alpha2b plus ribavirin in hepatitis C// Digestive diseases and sciences (United States).-Mar 2002.- 47:(3).- p.562-3.
9. Castera L.; F. Zigante; A. Bastie; C. Buffet; D. Dhumeaux; P. Hardy. Incidence of interferon alfa-induced depression in patients with chronic hepatitis C// Hepatology (Baltimore, Md., United States).-Apr 2002.-35:(4).- p. 978-9.
10. Wendling Jeanne; V. Descamps; M. Grossin; P.Marcellin; P. Le Bozec; S. Belaich; B. Crickx. Sarcoidosis during combined interferon alfa and ribavirin therapy in 2 patients with chronic hepatitis C// Archives of dermatology (United States).- Apr 2002.-138:(4).- p.546-7.
11. Stransky J; J. Skrivankova. Serious side-effects of interferon alfa and ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C// Vnitrni lekarstvi (Czech Republic).- Jan 2002, 48:(1).- p.56-9 (in English).
12. Carreno V. Present treatment expectations and risks of chronic hepatitis C// Clinical Microbiology and Infectious Diseases (France).- Feb 2002.-8:(2).-p74-9.
13. Lafeulliade A., G. Hittinger, S. Chadapaud. Increased mitochondrial toxicity with interferon/ribavirin in HIV/HCV coinfection.// Lancet.- 2001.-v.357.-Jan 27.-p.280-281.
14. Атауллаханов Р.И., Р.Д.Холмс, А.В.Катлинский, П.Г.Дерябин, А.Н.Наровлянский, М.В.Мезенцева, Ф.И.Ершов. Иммуномодулятор «Гепон» подавляет репликацию вируса гепатита С в клетках человека in vitro// Антибиотики и химиотерапия.-2002.-т.47.-№8.-C.9-11.
15. Чередниченко Т.В., В.Ф.Учайкин, Г.В.Чаплыгина, Г.М.Курбанова. Новое эффективное лечение вирусных гепатитов// Лечащий врач.-2003.-№3.-C.82-83.
