.gif)
Введение
Предменструальный синдром (ПМС) – патологический симптомокомплекс, проявляющийся нервно-психическими, вегетососудистыми и эндокринно-метаболическими нарушениями при отсутствии органической патологии со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и репродуктивной системы. Симптомы появляются во время лютеиновой фазы менструального цикла и исчезают спонтанно с началом менструации. Частота ПМС достигает 75–95% среди женщин репродуктивного возраста, 24–38% женщин по причине выраженных предменструальных симптомов нуждаются в медицинской помощи и соответствующем лечении; от 3–5% до 8% женщин страдают от предменструальных симптомов тяжелой степени, ПМС средней степени тяжести встречается в 14–29% случаев [1, 2].Большое число авторов считают, что болевой синдром обязательно присутствует в различных формах ПМС, при этом боль играет существенную роль как
в клиническом, так и в социальном плане. Болевые симптомы определяют тяжесть ПМС, ощущение боли влияет на эмоциональное, психическое и общее состояние женщины, на отношения в семье, среди коллег, снижает работоспособность [2, 3].
Много десятилетий исследователи разных стран пытались объяснить патогенетические механизмы ПМС. В настоящее время в медицинской литературе описан ряд теоретических гипотез патогенеза ПМС: теория «водной интоксикации», генетическая (наследственная) теория, гормональная теория, нейроэндокринная теория [1, 4]. Гормональная теория впервые была предложена R. Frank (1931) и позже подтверждена другими исследователями (K. Muse, A. Magos, J. Studd). Эта теория основана на специфической особенности ПМС: предменструальные симптомы отсутствуют до менархе, тесно связаны с фазами менструального цикла, отсутствуют при ровном уровне гормонов яичников (ановуляция, удаление яичников, менопауза и т. д.), предменструальные симптомы отсутствуют в течение беременности и появляются или исчезают при назначении гормонального лечения. Предменструальные симптомы могут быть при аменорее в случае гистерэктомии без придатков [5].
Вовлечение гормонов яичников в патогенез предменструальных симптомов и расстройств на уровне ЦНС представляет особый интерес, в особенности после того, как было открыто действие гормонов яичников как нейромодуляторов.
Многочисленные исследования не показали значимых различий уровня гормонов и биохимических показателей у женщин с проявлениями ПМС по сравнению со здоровыми женщинами. ПМС возникает на фоне нормальной функции яичников (без нарушения баланса гормонов), а овуляция является толчком для запуска ряда нейроэндокринных механизмов, которые проявляются в виде предменструальных симптомов; у женщин с ПМС снижен резерв адаптации. Сущность ПМС состоит в неправильной реакции ЦНС (гипоталамуса) на циклические физиологические колебания репродуктивных гормонов в течение менструального цикла. Запуск развития предменструальных симптомов обусловлен падением уровня гормонов, в особенности эстрогенов в лютеиновой фазе менструального цикла, таким образом, репродуктивные гормоны прямо или косвенно воздействуют на серотонергическую систему и нейромодуляторы [6].
В настоящее время доказано, что появление предменструальных симптомов связано с овуляцией, таким образом, внимание исследователей было направлено на подавление овуляции как метод лечения ПМС, патогенетически аргументированный. С целью достижения подавления овуляции используются несколько групп препаратов: комбинированные оральные контрацептивы (КОК), прогестерон, эстрогены, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ (GnRH)) и даназол [7].
КОК часто применяются в лечении ПМС, эффективность лечения ими составляет 61–63%. При формировании искусственного менструального цикла происходят подавление функции системы гипоталамус – гипофиз – яичник и подавление овуляции. Посредством механизма обратной связи (feed-back) в гипофизе снижается секреция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинезирующего гормона (ЛГ), что подавляет циклическую секрецию гормонов в яичниках, таким образом, достигается постоянный уровень гормонов в плазме, отсутствуют циклические колебания уровня гормонов [8, 9].
КОК III поколения обладают высокой селективностью и сниженным андрогенным и метаболическим эффектом. Синтетические прогестины, входящие в состав КОК III поколения, вызывают побочные реакции в виде симптомов, подобных симптомам ПМС (тяжесть в молочных железах, головная боль, задержка жидкости, эмоциональная нестабильность и т. д.) примерно в 30% случаев, чаще всего побочные реакции отмечаются во время семидневного перерыва приема препарата. Т.В. Pearlsein et al. (2005) [10] предложили назначение КОК, содержащих дроспиренон, позже другие исследователи подтвердили высокую эффективность дроспиренона в лечении предменструальных симптомов [11–13].
Дроспиренон – это аналог спиронолактона, антагонист андрогеновых рецепторов, обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и глюкокортикоидов, оказывает антиминералокортикоидный, прогестиновый и антиандрогеновый эффекты. КОК, содержащие дроспиренон, подавляют овуляцию, блокируют циклические колебания репродуктивных гормонов, способствуют устранению задержки жидкости. Важно отметить, что дроспиренон воздействует на различные элементы патогенеза ПМС, доказано его влияние в отношении соматических и психоэмоциональных симптомов. Побочные реакции при приеме по контрацептивной схеме 21/7 достигают 27% [9, 14].
Цель исследования состояла в определении эффективности и приемлемости гормонального лечения ПМС при назначении КОК, содержащего дроспиренон (ДРСП 3 мг / EE30 мкг) по схеме 21/7 дней.
Материал и методы
В исследование были включены 136 пациенток с ПМС в возрасте 15–45 лет, с регулярным менструальным циклом, которые не использовали КОК в последние 6 мес., не являются беременными или кормящими <6 мес. Все пациентки в течение 6 последующих месяцев и более до начала исследования испытывали предменструальные симптомы. Диагноз ПМС был поставлен на основании диагностических критериев Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG) и Британского королевского колледжа акушеров и гинекологов (RCOG) [15, 16]. Всем пациенткам был назначен КОК, содержащий дроспиренон (ДРСП 3 мг / EE30 мкг) в течение 3 менструальных циклов по контрацептивной схеме 21/7 дней. Пациентки были проинформированы о возможных побочных реакциях, было получено добровольное информированое согласие пациенток на участие в данном исследовании.В исследовании были использованы медицинские амбулаторные карты и комплексная индивидуальная анкета, из которых были получены общие данные (возраст, социальный статус, образ жизни, вредные привычки, род занятий), анамнез (перенесенная экстрагенитальная и генитальная патология), характер менструального цикла, клинические симптомы, связанные с менструацией, и репродуктивная функция. Клиническое обследование включало общее и гинекологическое обследование, УЗИ органов малого таза и молочных желез. Пациентки с жалобами на головную боль, связанную с менструацией, были дополнительно консультированы врачом-неврологом для исключения очаговой неврологической патологии.
До настоящего времени не существует методов лабораторной диагностики ПМС и, соответственно, нет возможности лабораторно или инструментально определить эффективность назначенного лечения. Эффективность лечения была установлена на основании динамического наблюдения состояния пациенток при оценке данных, полученных при заполнении специальных опросников-анкет. Для определения клинических предменструальных проявлений были использованы менструальный дистресс-опросник (Menstrual Distress Questionnaire, MDQ) [17] и менструальный опросник. Менструальный дистресс-опросник был заполнен дважды в лютеиновой фазе менструального цикла: первый раз – до начала лечения, второй раз – на третьем месяце лечения. Менструальный опросник был заполнен в течение трех циклов еженедельно.
Статистическая обработка результатов исследования была выполнена с использованием программного обеспечения «Статистика 7.0» (StatSoft Inc.). Статистическая обработка позволила рассчитать средние показатели, показатель пропорции. Для того чтобы определить разницу между средними значениями, использовали Т-тест (t), для того чтобы считать различия статистически значимыми,
p-value должно было быть менее 0,05 (p<0,05).
Результаты исследования
В исследование были включены женщины репродуктивного возраста (средний возраст составил 30,33±5,68 года) с предменструальными симптомами. Средняя продолжительность менструального цикла составила 28,66±1,32 дня, длительность менструации – 4,12±0,92 дня. Основные данные пациенток, участвующих в исследовании, представлены в таблице 1.
Условия труда и жизни у данных пациенток были удовлетворительными. Анализ данных анамнеза не выявил хронических заболеваний.
Средняя длительность заболевания (ПМС) составила 6,6±1,45 года. Симптомы появлялись за 5–10 дней до начала менструации и спонтанно исчезали в 1–2-й дни менструации, средняя длительность симптоматического периода составила 7,69±0,62 дня в месяц. Наиболее часто встречались следующие симптомы: тяжесть и боли в молочных железах, тазовые боли, боли другой локализации, головные боли, нестабильность настроения, утомляемость, отеки. Данные симптомы оказывают отрицательное влияние на общее
состояние и поведение (межличностные отношения и трудоспособность) и требуют назначения лечения [18].
Решение относительно применения КОК в исследовании было принято индивидуально в каждом отдельном случае, с учетом показаний и противопоказаний, необходимости контрацепции, переносимости препарата, информированного согласия пациентки. Пациентки, участвующие в исследовании, соответствовали категориям 1 и 2 критериев
приемлемости методов контрацепции [19].
Применение лечебных мероприятий для подавления овуляции при помощи назначения КОК с целью устранения предменструальных симптомов у пациенток, участвующих в исследовании, способствовало снижению интенсивности предменструальных симптомов, уменьшению количества и продолжительности их экспрессии, отмечались статистически значимые отличия, начиная с первого месяца.
Оценка данных менструальных опросников, заполненных во время лечения, показала значительное снижение симптомов в течение первого месяца лечения и более выраженный результат в третьем месяце (табл. 2). До начала лечения пациентки с ПМС отмечали ряд наиболее часто встречающихся болевых симптомов в предменструальном периоде: головные боли – 66,18% случаев, тяжесть и боль в молочных железах – 83,08%, тазовые боли – 70,58%, вздутие живота и боли в животе – 64,7%, мышечные и суставные боли – 51,47%.
Поскольку дроспиренон проявляет антиминералокортикоидный эффект, выраженные болевые предменструальные симптомы, связанные с задержкой жидкости в организме, значительно уменьшились, в то время как динамика улучшения отличалась, как показано на рисунке 1.
Наиболее очевидные изменения отмечались в категории «тяжесть и боли в молочных железах»: в первый месяц лечения частота была снижена с 83,08±3,21% до 56,62±4,25%, после 3 мес. лечения частота симптомов снизилась в 3 раза – до 25,74±3,75% по сравнению с исходным показателем (рис. 1). Сократился и период клинического проявления симптомов, уменьшилась интенсивность боли.
При заполнении менструального дистресс-опросника до лечения определялись предменструальные симптомы умеренной степени, мы решили оценить клиническое течение, заполнив анкету повторно после трех циклов лечения. Результаты показали статистически значимую положительную динамику и значительное улучшение состояния пациенток. Клиническое улучшение отражалось в статистически значимом снижении показателей опросника, но наиболее выраженные изменения были отмечены в блоке «Болевые проявления» (табл. 3).
Суммарный показатель менструального дистресс-опросника в начале исследования составил 47,14 балла, а после лечения он уменьшился до 18,71 балла (р<0,001). После лечения суммарный показатель менструального дистресс-опросника достиг значения, соответствующего предменструальным симптомам легкой степени, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на общее состояние женщины.
Обсуждение результатов
Лечение ПМС представляет собой достаточно трудную задачу. Несмотря на широкую распространенность ПМС, в терапии этого состояния остаются неразрешенными некоторые вопросы. Основными требованиями к медикаментозной терапии ПМС являются способность препаратов изменять менструальный цикл, блокируя овуляцию, и их эффективность в отношении наиболее беспокоящих симптомов (отеков, головных болей, масталгии, эмоционального дискомфорта) [12, 20].Предменструальные симптомы проявляются циклически в предменструальном периоде, оказывают отрицательное влияние на общее состояние и поведение (межличностные отношения и трудоспособность) и требуют назначения лечения. Вопрос о причинах и механизмах появления выраженных предменструальных симптомов не решен окончательно, однако ведущее значение большинство исследователей придают циклическим колебаниям уровня репродуктивных гормонов [8, 12].
В настоящее время КОК широко используются в лечении ПМС с эффективностью 61–82,1%. Многочисленные исследования КОК разных поколений и разнообразного состава, особенно в отношении прогестинового компонента, показывают эффективность и приемлемость КОК,
содержащих дроспиренон [8, 12]. Дроспиренон – прогестин IV поколения, аналог спиронолактона с антиандрогенным, антиминералокортикоидным эффектом и прогестагеновым действием, который действует на различные звенья патогенеза ПМС, индуцирует ановуляторный менструальный цикл, предотвращает задержку жидкости, снижает напряжение молочных желез, уменьшает раздражительность и депрессию, таким образом, демонстрирует высокую эффективность в снижении выраженности соматических и психоэмоциональных симптомов ПМС. Дроспиренон включен в состав высокоэффективных КОК с минимальными побочными эффектами, а также входит в состав препаратов для менопаузальной гормональной терапии [11, 14]. Дроспиренон является производным спиронолактона, таким образом, возникает вопрос об эффективности спиронолактона в лечении ПМС. Был проведен ряд исследований относительно эффективности спиронолактона при ПМС, показавших эффективность спиронолактона в отношении соматических предменструальных симптомов. Однако данные исследования относятся к исследованиям с риском смещения («сдвиг» риска) в связи с малым числом участников [16].
Проведенное исследование показывает значительное улучшение состояния пациенток с предменструальными симптомами средней/тяжелой степени. Назначенное лече-ние (КОК, содержащий дроспиренон – ДРСП 3 мг / EE30 мкг)
сопровождалось значительным уменьшением болевых симптомов, что подтверждает снижение показателя менструального дистресс-опросника, достигнутый результат соответствует легкой степени выраженности предменструальных симптомов, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на общее состояние женщины и не требуют медикаментозной коррекции.
Головная боль относится к симптомам, определяющим тяжесть ПМС, является причиной снижения трудоспособности и ухудшает качество жизни. Известно, что головная боль, связанная с менструацией, является более устойчивой по отношению к лечению [21]. В настоящем исследовании была проведена оценка эффективности подавления овуляции при помощи КОК в отношении головной боли, связанной с менструацией. Полученные данные свидетельствуют о достоверном снижении частоты и интенсивности головной боли, связанной с менструацией, хотя положительная клиническая динамика менее выражена по сравнению с другими болевыми симптомами.
Полученные результаты подтверждают преимущества данного метода лечения в отношении соматических предменструальных симптомов. Назначенное лечение способствовало уменьшению предменструальных симптомов, которое отмечалось с первого месяца и было значительным к концу третьего месяца, таким образом, можно сделать вывод, что оптимальная продолжительность лечения для облегчения предменструальных симптомов составляет не менее 3 мес.
