string(5) "20895"

В России широкое распространение получил оригинальный отечественный препарат Арбидол, созданный совместными усилиями ученых Центра химии ле­карственных средств (ЦХЛС–ВНИХФИ, г. Москва), Института медицинской радиобиологии РАМН (г. Об­нинск) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г. Санкт–Петербург). Арбидол применяется перорально в виде таблеток (50 мг) и капсул (100 мг). Препарат обладает системным действием, быстро всасывается и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме Арбидола в дозе 100 мг достигается через 1,5 ч. Метаболизм Арбидола происходит в печени. Период полувыведения равен 17–21 ч. Биодоступность препарата около 40% и не зависит от приема пищи [3,4].
Доклинические исследования
Доклинические исследования показали, что Арби­дол ингибирует репродукцию вируса гриппа А и В в культуре клеток и защищает от гибели мышей, инфицированных вирусом гриппа [3,4]. Противовирусная активность Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных в ведущих научных центрах России, США, Велико­британии, Австралии, Франции, Китая и других стран [5,21–23]. Изучение механизма действия Арбидола показало, что он действует на ранних стадиях вирусной репродукции и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. Арбидол по механизму действия отличается от применяемых в настоящее время противогриппозных препаратов: амантадина и ремантадина, являющихся блокаторами ионных каналов, образованных М2 белком вируса гриппа, и ингибиторов нейраминидазы (NA) вируса гриппа – занамивира и озельтамивира [5,6].
Экспериментальные исследования показали, что эффективность Арбидола обусловлена, помимо специфического воздействия на вирусную репродукцию, интерферониндуцирующей, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью [3,4,7]. В токсикологических исследованиях выявлено, что препарат малотоксичен, I – фаза клинических исследований Арбидола показала его хорошую переносимость у людей [3,4].
Исследования у взрослых
Дальнейшее клиническое изучение эффективности и безопасности Арбидола в качестве средства для лечения гриппа проводилось в клиническом отделе НИИ вирусологии им. Ивановского (г. Москва), Ленинград­ском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, ВНИИ гриппа МЗ СССР (г. Ленинград) – в 1983–1984 гг. В исследовании участвовали 433 больных гриппом средней тяжести, находящихся в стационаре или на амбулаторном лечении, из них 293 получали Арбидол (200 мг 3 раза в сутки в течение 3–5 дней), 59 человек – ремантадин, 68 – плацебо и 24 – плацебо и симптоматическую терапию. Главными критериями оценки терапевтической эффективности Арбидола были сроки обратного развития клинических синдромов и симптомов при сравнении в основной и контрольной группе пациентов. Одно­временно учитывали возможность появления побочных реакций. Результаты клинических испытаний показали лечебную эффективность Арби­дола при лечении больных гриппом А (Н3N2) и В. Применение Арбидола в дозе 200 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней приводило к сокращению средней продолжительности заболевания на 1,7–2,65 дня (табл. 1), времени проявления таких симптомов, как лихорадка, интоксикация, катаральные явления, на 1,3–2,3 дня (табл. 2). При выявленной в испытаниях одинаковой терапевтической эффективности Арбидола и ремантадина при гриппе А Арбидол обладал рядом преимуществ перед последним. Так, бы­ло отмечено отсутствие осложнений у пациентов с со­пут­ствующими хроническими заболеваниями при применении Арби­дола, в то время как в группах больных, леченных ремантадином, подобные осложнения наблюдалось в 5,4% случаев (табл. 1). В группе больных, получавших симптоматическое лечение, осложнения отмечались еще чаще и составляли 16,7%. Ремантадин, как известно, неактивен в отношении вируса гриппа В. В то же время клиническое изучение Арбидола в период эпидемической вспышки гриппа, вызванного вирусом гриппа В в январе–марте 1984 года, показало, что лечение Арбидолом 52 пациентов с серологически подтвержденным диагнозом гриппа В, уменьшало основные симптомы заболевания и сокращало среднюю продолжительность заболевания на 2,65 дня (отчеты испытаний 3, 4).
В клиническом сравнительном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании профилактической эффективности Арбидола участвовали три учреждения: НИИ гриппа, МЗ СССР (г. Ленинград), Ленинградский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера и НИИ вирусологии им. Ивановского (г. Москва). Данные испытания охватили контингент общей численностью 7646 человек в организованных взрослых коллективах и на промышленных предприятиях, из которых 4695 человек получали Арбидол, 111 – получали ремантадин и 2840 – плацебо. Согласно дизайну исследования каждому препарату присваивался соответствующий шифр, который был раскрыт после завершения статистической обработки.
Во время изучения профилактической эффективности Арбидола (в период с 1986 по 1990 гг.) отмечены эпидемии гриппа, связанные с циркуляцией вирусов гриппа А (H3N2, H1N1) и вируса гриппа В, а также вспышки респираторных заболеваний смешанного характера, обусловленных вирусами гриппа, парагриппа и аденовирусами. Оценка профилактической эффективности во всех лечебных учреждениях проводилась путем сопоставления заболеваемости гриппом и ОРВИ в опытных и контрольных группах с последующим вычислением индексов эффективности (ИЭ – отношение числа заболевших на 100 человек, принимавших плацебо, к числу заболевших на 100 человек, принимавших препарат), за период приема препаратов и в течение 4–5 месяцев после проведения профилактических курсов. Данные клинических исследований также показали хорошую переносимость Арбидола взрослыми людьми при его ежедневном применении в дозе 200 мг в течение 10–20 дней. Нежелательных явлений отмечено не было.
В период смешанной эпидемической вспышки гриппа А (Н3N2) и В в организованных коллективах Арбидол оказывал профилактический эффект, который зависел от схемы применения препарата. ИЭ профилактического действия Арбидола по сравнению с плацебо составлял в среднем 2,0–3,0. Наиболее высокий ИЭ, равный 3,12, был отмечен при применении Арбидола по 100 мг 2 раза в неделю. Прием Арбидола (200 мг в течение 16–18 или 10–14 дней) в таких же коллективах во время эпидемических вспышек гриппа, вызванного вирусами гриппа А Н3N2 и Н1N1, приводил к снижению заболеваемости при ИЭ от 1,3 до 3,8. Профилактический курс в этих исследованиях был наиболее эффективен у лиц, непривитых против гриппа (ИЭ=2,5) по сравнению с ранее привитыми (ИЭ=1,3). Клинические испытания профилактического действия Арбидола выявили длительность его защитного эффекта. После окончания курса профилактического приема Арбидола не наблюдалось увеличения числа заболевших, в то время как прекращение применения ремантадина, использовавшегося в испытаниях в качестве препарата сравнения, приводило к резкому подъему заболеваемости гриппом. Через 10 дней после окончания профилактического применения курса Арбидола ИЭ его составил 5,16, в то время как для ремантадина не превышал 1,0. Установлен факт пролонгации профилактического действия Арбидола в течение 4–5 месяцев после проведения профилактических курсов, когда отмечено снижение показателей заболеваемости ОРЗ в 1,4–3,6 раз в зависимости от групп проведения исследования.
При приеме Арбидола внутрь в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней у 240 пациентов в 128 семейных очагах инфекции в период эпидемической вспышки гриппа А ИЭ составил 6,7, в то время как при гриппе В число заболевших сокращалось на 86,3% при индексе эффективности 7,5 (отчеты испытаний 3, 4) (табл. 3).
На основании результатов многолетних клинических исследований терапевтической и профилактической эффективности Арбидол был разрешен для применения в медицинской практике у взрослых в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе А и В и ОРВИ в 1990 г., а у детей в 1995 году.
Данные, полученные в регистрационных клинических исследованиях, были также подтверждены в обширных пострегистрационных исследованиях и программах клинического наблюдения
В программе клинического наблюдения применения Арбидола в организованных коллективах, проведенной в рамках зарегистрированных показаний ГЦ ГСЭН Министерства обороны РФ, в Москве и Московской обл. участвовало 800 пациентов. При приеме Арбидола в лечебных целях (200 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней) продолжительность лихорадки, недомогания, озноба, головной боли у пациентов опытной группы, получавших для лечения Арбидол, сокращалась в 1,3–1,8 раза по сравнению с контрольной группой, сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,4 раза (табл. 4). При приеме Арби­дола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель) отмечен более низкий уровень заболеваемости в группе, принимающей препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ применения Арбидола составил 1,33, а показатель защищенности был равен 25%. Профилактическое применение Арбидола уменьшало количество осложненных случаев в 1,66 раза. При приеме Арбидола в лечебных и профилактических целях (200 м г 2 раза в неделю в течение 3 недель, далее в случае заболевания – 0,2 г 3 раза в сутки в течение 3 дней) продолжительность симптомов интоксикации у заболевших лиц, сокращалась в 1,8–3 раза, по сравнению с контрольной группой, сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,6 раза [12].
В другом исследовании, проведенном Департа­ментом здравоохранения г. Зеленограда в осенне–зим­ний период 2001–2002 гг., среди 2055 пациентов профилактическое применение Арбидола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель) приводило к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ в группе, получавшей Арбидол, составил 3,2 при соответствующем показателе защищенности 68,7%. Серо­логи­ческие исследования подтвердили профилактическую эффективность Арбидола в отношении других респираторных вирусов (аденовирусов, респираторно–син­ци­тиального вируса, вирусов парагриппа типа 1 и 3), циркулировавших в период проведения исследования [13].
Особый интерес представляют исследования эффективности Арбидола у лиц так называемой группы риска, к которым относится работоспособное население с различной степенью воздействия вредных производственных факторов (рабочие заводов, фабрик, комбинатов), приводящих к нарушениям в системе иммунитета. Исследование, проведенное в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2004–2005 гг. среди такой группы рабочих и служащих Ново–Липецкого металлургического комбината (593 человека), показало, что профилактическое применение Арбидола привело к снижению заболеваемости в 2,2–3 раза по сравнению с контрольной группой. Комбинированное применение Арбидола (200 г 2 раза в неделю в течение 3 недель) совместно с противогриппозной вакциной Инфлювак (Арбидол принимался до и после вакцинации) снижает заболеваемость в 3–2,5 раза, приводя к повышению частоты сероконверсий и увеличению титров специфических антител к вирусам гриппа, в том числе на протективном уровне [14].
Исследования у детей
Дети относятся к группе наиболее высокого риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ, ежегодная заболеваемость гриппом у них в 1,5–3 раза выше, чем у взрослых. Они являются основной группой, в которой распространяется грипп, а школьники чаще всего являются первоисточниками гриппозной инфекции в семьях. В категории так называемых часто болеющих детей, переносящих в течение года несколько эпизодов ОРВИ, осложнения являются наиболее опасными. Среди них превалирует ЛОР–патология, такие осложнения, как бронхит, пневмония, гайморит, тонзиллит, острый средний отит регистрируются у каждого третьего ребенка, больного гриппом и ОРВИ [8,9]. Применение единственного в России на начало 90–х годов XX века противогриппозного препарата ремантадина у детей, помимо отсутствия активности в отношении вируса гриппа В, было ограничено наличием побочных эффектов и быстрым возникновением резистентности к нему. Эти обстоятельства, а также доказанная в клинических исследованиях безопасность и эффективность Арби­дола у взрослых послужили основанием для создания детской лекарственной формы препарата.
Клинические испытания профилактической и терапевтической эффективности детской формы Арбидола были проведены в 4 учреждениях: НИИ гриппа, Ленин­градском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии им. Ивановского РАМН и в отделе клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Ивановского РАМН. В испытаниях участвовали 923 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, из которых 479 – получали Арбидол и 444 – плацебо. Все проводимые испытания были рандоминизированными плацебо–контролируемыми, а клиническое исследование в Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (155 детей) было также двойным слепым.
В исследованиях терапевтической эффективности Арбидола у детей, проведенных НИИ гриппа и в клиническом отделе НИИ вирусологии им. Ивановского (158 и 120 детей соответственно), при гриппе, вызванном различными серотипами вируса, а также при их сочетании с возбудителями ОРВИ негриппозной этиологии, эффективность 5–дневного курса Арбидола (10 мг/кг в 4 приема) в среднем составила 84,8%. Имело место достоверное сокращение лихорадочного периода и периода интоксикации, продолжительности симптомов ларинготрахеита и катаральных явлений. Терапев­тическая эффективность Арбидола была наиболее выражена при его раннем назначении (первые два дня инфекции). Наблюдалось сокращение периода выделения вирусного антигена из носоглотки (табл. 5). Было отмечено, что у детей, получавших Арбидол в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, ни в одном случае не наблюдалось внутрибольничного суперинфицирования, в то время как в группе плацебо реинфицирование было выявлено у 2 больных (отчеты испытаний 10, 11).
Рандоминизированные плацебо–контролируемые испытания профилактической эффективности Арбидо­ла у детей были проведены в течение 3 эпидемических сезонов (1993, 1994, 1995 гг.) во время подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ (490 детей в возрасте от 3 до 7 лет).
В двойном слепом плацебо–контро­лированном клиническом исследовании Ленинград­ского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (155 детей) было показано, что применение препарата в дозе 50 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель за 2 недели до пика заболеваемости гриппом В приводило к снижению заболеваемости в 1,2–4,4 раза в зависимости от возрастной группы.
В исследованиях, проведенных НИИ вирусологии им. Ивановского с участием 335 детей в возрасте 6–15 лет, было показано, что при применении Арбидола в дозе 50 мг 3 раза в неделю в течение 5 недель по суммарной заболеваемости независимо от этиологии ОРВИ ИЭ составлял от 2,05 до 2,22, а коэффициент эффективности от 51,3 до 55%. Прием Арбидола предотвращал развитие тяжелых форм заболевания и снижал частоту осложнений и обострений хронических заболеваний. У детей 3–4–летнего возраста осложнения отмечены не были, в контрольной группе они составили 5%. В группе детей 5–6 лет, получавших Арбидол, осложнения имели место в 9% случаев, в контрольной группе детей, получавших плацебо, осложненные формы ОРВИ наблюдались в 30% случаев (отчеты испытаний 10, 11).
В клиническом исследовании, проведенном НИИ вирусологии им. Ивановского, РГМУ, НЦЗД РАМН, Морозовской детской клинической больницы (Москва) с участием 500 детей показало, что при лечении Арбидолом имело место сокращение продолжительности течения неосложненных респираторных инфекций на 2,7–4,7 дня в зависимости от групп детей, участвовавших в исследовании (табл. 6). Кроме того, наблюдалось более легкое течение инфекций, а также снижение риска развития осложнений. При проведении полного профилактического курса лечения Арбидолом число детей, болеющих гриппом и ОРВИ, регистрировалось в 1,4 раза меньше, а по частоте эпизодов – в 1,86 раза реже в сравнении с теми же показателями в группе контроля. Среди детей, принимавших Арбидол, в течение 3 месяцев наблюдения ОРЗ регистрировались в 1,7 раза реже (табл. 7). В группе детей, страдающих хроническими заболеваниями респираторного тракта, число заболевших среди принимавших Арбидол было в 3,7 раза меньше по сравнению с группой контроля, а количество осложнений (острый бронхит, пневмония, отит) в 4 раза меньше, чем в контрольной группе [15].
Подобные результаты были получены в Наци­ональном медицинском университете в Киеве (Украина). В исследовании приняли участие 156 детей в возрасте от 6 до 12 лет. Прием Арбидола в течение 4 недель детьми в возрасте от 6 до 12 лет по 100 мг 1 раз в 3 дня и детьми старше 12 лет по 200 мг 1 раз в 3 дня способствовал снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2,6 раза. Препарат предотвращал развитие тяжелых форм заболевания, а также развитие осложнений. Продол­жи­тель­ность симптомов гриппозной инфекции сокращалась в среднем на 1,1–3,6 дня [16].
Целью еще одного клинического исследования, проведенного НИИ вирусологии им. Ивановского в январе 2004 г. в инфекционной клинической больнице №1 (г. Москва) среди 90 детей в возрасте от 2 до 6 лет, являлась оценка эффективности Арбидола при ОРВИ различной этиологии. В данных исследованиях было показано, что в период заболеваемости, вызванной в основном вирусом парагриппа и респираторно–синцитиальным вирусом и протекающей с обструктивным ларингитом или бронхообструктивным синдромом, применение Арби­до­ла привело к сокращению длительности периода интоксикации и катаральных явлений, более быстрому купированию синдрома крупа и бронхообструктивного синдрома. Не было выявлено ни одного случая реинфицирования [17].
Резистентность
Исследования клинических изолятов показали, что процент штаммов вируса гриппа А, резистентных к препаратам адамантанового ряда, чрезвычайно возрос в мире за последние 2–3 года, достигая в некоторых странах, например, в Китае и США, 90%. Высокая частота развития резистентности к амантадину и ремантадину стала причиной запрета в США с прошлого эпидемического сезона применения этих препаратов для лечения и профилактики гриппа А. До последнего времени считалось, что частота возникновения резистентных штаммов при приеме ингибитора нейраминидазы озельтамивира составляет 1,3% у взрослых и 8,6% у детей. Однако полной неожиданностью стало выявленное с начала 2008 г. увеличение резистентных к озельтамивиру вирусов среди циркулирующих подтипа А Н1N1, причем данные вирусы были выделены от людей, не принимавших препарат. Наибольшее количество таких штаммов в Европе было выделено в Норвегии (64%) и Франции (39%), в США (9%), в Гонконге и в Австралии. В России с февраля 2008 среди циркулирующих штаммов вируса гриппа А Н1N1 также было обнаружено 40–50% , резистентных к озельтамивиру.
Мутанты, резистентные к Арбидолу, получены пока только в опытах путем многократных (около 20) пассажей в культуре клеток в присутствии увеличивающихся концентраций Арбидола [6]. Несмотря на широкое применение Арбидола исследования свыше 160 клинических изолятов, выделенных в России в эпидемический сезон 2000–2005 гг., не выявили ни одного штамма, ре­зис­тентного к Арбидолу [20]. Также показана высокая чувствительность к Арбидолу всех изолятов вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в 2005–2008 гг., включая ремантадин– и озельтамивир–резистентные штаммы вируса гриппа А. Кроме того, в клиническом исследовании с участием 39 пациентов, инфицированных вирусами гриппа А и В, не было выявлено формирования резистентности к Арбидолу на фоне 5–дневного курса лечения препаратом (Лене­ва И.А., Бурцева Е.И., персональное сообщение)
Таким образом, многолетние клинические регистрационные и последующие пострегистрационные ис­сле­дования Арбидола, охватывающие около 14 тыс. пациентов, а также более чем 15–летний опыт широкого применения препарата в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе и ОРВИ у взрослых и детей показали его высокую эффективность и хорошую переносимость. При­менение Арбидола для лечения гриппозной инфекции и ОРВИ приводит к сокращению средней продолжительности заболевания в среднем на 1,7–2,65 дня, снижению симптомов заболевания, предотвращению развития постгриппозных осложнений и снижению частоты обострений хронических заболеваний. При профилактике гриппозной инфекции применение Арбидола повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям, обеспечивая снижение заболеваемости при неблагоприятной эпидемиологической обстановке. Все проведенные исследования показали хорошую переносимость препарата. При наличии одинаковой терапевтической эффективности Арбидола и ремантадина при гриппе А Арбидол обладает рядом преимуществ, выражающихся в более широком спектре действия, не установленной на сегодняшний день резистентности к препарату и высоком уровне безопасности при различных схемах его применения у взрослых и детей.











Литература
1. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
2.Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия/ Под ред. О.И.Киселева, И.Г.Маринича, А.А.Сомининой. СПб., 2003.245с.
3. Glushkov, R.G. 1992. Arbidol. Drug of the Future, 17:1079–1081.
4.Гуськова Т.А.и Глушков Р.Г. Арбидол–иммуномодулятор, индуктоp интерферона, антиоксидант.// Москва, Тимотек, 1999.– 93с
5.Глушков Р.Г., Фaдeeвa Н.И., Лeнeвa И.A. и др. Молекулярно–биологические особенности действия Арбидола–нового противовирусного препарата// Химико.–фармацевтический журнал.– 1992.– 2.– 8–15
6. Leneva I., Hay A. The mechanism of action of arbidol against influenza virus–selection and characterization of arbidol–resistant mutants 2002 12th International Congress of Virology, Paris, Abs.1077
7.Кубарь О.И., Степанова Л.А. , Сафонова Л.С., Розаева Н. Р. Клиническая аппликация иммуномодулирующих свойств Арбидола при ОРВИ.–IV Российский Национальный Конгресс ‘Человек и Лекарство”, 1997; 269
8. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /Научно–практическая программа Союза педиатров России.–М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002.–69с.
9. Учайкин В.Ф.. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей.–Гэотар Медицина, 1998.–700 с.
10.Дриневский В.П. Осидак Л.В. Нацина В.К. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций // Антибиотики и химиотерапия .– 1998.– 9.– С.29–34.
11 . Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол–новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей// Вестник РАМН.– 1996.– 3.– С.34–37.
12. Шумилов В.И., Шустер А.М., Лобастов и др. Эффективность Арбидола при профилактике и лечении острых респираторных инфекций. //Военно–медицинский журнал.– 2002. –Т.9.–С. 51–53.
13. Селькова Е.П., Семененко Т.А., Готвянская Т.П. и др. Профилактическая и лечебная эффективность Арбидола. // Эпидемиология и вакцинация.–2005.– 4.–С.17–24.
14. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Готвянская Т.П. и др. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактике у лиц пожилого возраста.// ЖМЭИ.–2006.–С.24–29
15.Учайкин В.Ф., Харламова С.Г., Чешик С.Г. и др. Применение Арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей // Педиатрия .–2004.–5.– С.73–77.
16. Крамарев С.А., Палатная Л.А. , Литус В.И. Опыт применения Арбидола при лечении и профилактики гриппа и ОРВИ у детей на Украине // РМЖ.–2003.–21.–С.1050–1051.
17. Чешик С.Г., Вартанян Р.В. Эффективность терапии Арбидолом при ОРВИ у детей раннего возраста //Новые лекарственные препараты.–2005.–11.–С.37–44.
18. Вright R., Medina M., Xu X., еt al. Incidence of adamantine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause fro concern.// Lancet.–2005.–
19. Lackenby, A., Hungnes O., Dudman S.G., Meijer A., Paget W.J., Hay A.J., Zambon M.C., 2008. Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A(H1N1) viruses in Europe//
Euro. Surveill.–13–Р.5.
20.Бурцева Е.И. Шевченко Е.С. Ленева И.А. и др. Чувствительность к ремантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004–2005 г.// Вопросы вирусологии.– 2007.– 2.– С.24–29
21. Shi L, Xiong H, He J, Deng H, Li Q, Zhong Q, Hou W, Cheng L, Xiao H, Yang Z.Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo// Arch Virol . –2007.– May,
22. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E., Polyak S. Arbidol: a broad–spectrum antiviral compound that bloks viral fusion// Current Med. Chem.– 2008.–15.–Р.997–1005 Review Invited (English)
23. Brooks, M.J.; Sasadeusz, J.J.; Tannock, G.A.// Curr. Opin. Pulmonary Med.– 2004.– 10.– Р.197.