string(5) "21648"

Антагонисты кальция (АК) применяются в кардиологии более 35 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствует высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленная в крупных клинических исследованиях [1–3].
Основной точкой приложения препаратов данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладких мышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы участвуют в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу.
Механизм действия АК состоит в следующем: 1) уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов; 2) прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем); 3) улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [4–6].
Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени – у нифедипина и негидропиридиновых препаратов.
Рассмотрим эволюцию применения АК. Первое поколение (генерация) – обычные таблетки: верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; затем – второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин CR; и наконец, третье поколение (долгодействующие препараты): амлодипин, лацидипин, лерканидипин.
Три основных препарата первой генерации АК нифедипин, верапамил и дилтиазем существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой селективности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой селективности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых, более эффективных препаратов АК.
Препараты второго и третьего поколения АК более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (амлодипин, нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам этих АК относят: большую специфичность к органам и сосудистым областям, пригодность для профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, а также появление препаратов с новыми дополнительными свойствами, например антиагрегатной активностью в отношении тромбоцитов (трапидил).
Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется ис­пользовать пролонгированные лекарственные фор­мы или длительно действующие генерации антагонистов кальция.
Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензодиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые АК являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.
Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами АК могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации: коронарных, мозговых, периферических.
Препараты третьего поколения (амлодипин, лацидипин, лерканидипин) находят все большее применение в клинике. Эти препараты отличаются длительным антигипертензивным действием при минимальном влиянии на сократительную функцию миокарда и внутрисердечную проводимость [7–10].
Блокаторы кальциевых каналов могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих об-структивных легочных заболеваниях. Дополнитель­ным показанием к назначению антагонистов кальция является синдром Рейно, а для группы фенилалкиламинов (верапамила) и группы бензодиазепинов (дилтиазема) – мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия.
Применение АК в лечении ИБС. Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда. Из антагонистов кальция применяются нифедипин (короткого действия 30–60 мг/сут. по 10–20 мг 3 раза или пролонгированного действия 30–180 мг однократно); верапамил (короткого действия 80–160 мг 3 раза/сут., пролонгированного действия 120–480 мг однократно); дилтиазем (короткого действия 30–60 мг 4 раза/сут. или пролонгированного действия 120–300 мг/сут однократно); долгодействующие препараты: амлодипин (5–10 мг/сут. однократно), лацидипин (2–4 мг/сут.). В таблице 1 представлены дигидропиридиновые антагонисты кальция пролонгированного действия.
Механизм действия амлодипина связан с блокированием медленных кальциевых каналов (каналы L–типа) и предупреждением внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления [11–13]. Расширяя периферические сосуды, амлодипин уменьшает постнагрузку сердца. Ввиду того, что препарат не вызывает рефлекторной тахикардии (т.к. не происходит активации симпатоадреналовой системы), потребление энергии и потребность в кислороде миокарда уменьшаются. Препарат расширяет коронарные артерии и усиливает снабжение миокарда кислородом. Антиангинальный эффект (уменьшение частоты и длительности приступов стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине), увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической и диастолической функции сердца, при отсутствии угнетающего влияния на синусовый и атриовентрикулярный узел и другие элементы проводящей системы сердца – выдвигают препарат на одно из первых мест в лечении стенокардии [14–16]. Амлодипин расширяет основные коронарные артерии и артериолы (в т. ч. в ишемизированных участках миокарда) и предотвращает развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препарат улучшает снабжение миокардом кислорода при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять его при лечении стенокардии.
В исследовании CAPE [17] было показано, что амлодипин, добавленный к базисной терапии пациентов со стенокардией, предупреждает ангинозные приступы и безболевую ишемию миокарда в течение 24 ч. В международное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование CAPE II [18], длившееся 8 нед. , было включено 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин (Норваск) в дозе 5–10 мг/сут. или плацебо. 65% больных в этом исследовании до назначения Норваска уже принимали β–блокаторы. Было показано, что прием Норваска один раз в сут. сопровождался снижением частоты приступов стенокардии на протяжении 24 ч. При лечении Норваском увеличение физической активности отметили значительно большее число больных (75%), чем при приеме плацебо (59%, р=0,003) Пре-парат значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным ЭКГ– холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов. Из–за нежелательных явлений лечение Норваском прекратили всего 2,0% больных, при приеме плацебо – 4,4%.
В двойном слепом плацебо–контролируемом ис-следовании CAPARES [19] у 585 больных, перенесших ангиопластику коронарных артерий, амлодипин в дозе 10 мг/сут. назначали за 2 нед. до и на протяжении 4 мес. после вмешательства. Хотя терапия амлодипином не влияла на развитие рестеноза после ангиопластики коронарных артерий (28,1% рестеноза в группе амлодипина и 28,4% в группе плацебо), она на 35% снизила суммарный риск неблагоприятных исходов, включая смерть, инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование или повторную ангиопластику. Таким образом, у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом амлодипин показал лучшие клинические результаты даже при небольшой продолжительности лечение (4 мес.), что не исключает наличие у препарата не только антиангинальных, антиишемических, но и антиремоделирующих и антиатерогенных эффектов.
В исследовании PREVENT [20] (многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое, плацебо–контролируемое) оценивали изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. Утолщение интимомедиального слоя сонных артерий рассматривается как фактор, достоверно коррелирующий с частотой развития инсульта и инфаркта миокарда. В исследование было включено 825 пациентов с ИБС, подтвержденной данными коронарографии. Если различия в прогрессировании коронарного атеросклероза в двух группах получено не было, то отмечена регрессия интимомедиального слоя на 0,046 мм в основной группе (тогда как в группе контроля отмечено его утолщение на 0,011 мм) и нормализующее влияние амлодипина на липидный обмен. Терапия амлодипином на протяжении 36 мес. снизила частоту основных сердечно–сосудистых событий (ССС) на 32% по сравнению с группой плацебо, привела к уменьшению потребности в реваскуляризации (включая ангиопластику, стентирование, атерэктомию) у наблюдавшихся больных ИБС – 4,2% в группе амлодипина против 7,2% в группе плацебо (p=0,01).
Несомненным достоинством амлодипина является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности – антиангинальный, гипотензивный, антиишемический. Благоприятно сказывается терапия этим препаратом и на течении атеросклероза.
Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость, что определяет его преимущество перед другими препаратами в клинической практике. Кроме того, препарат хорошо переносится больными.
Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда. При внезапном прекращении приема амлодипина не наблюдается синдрома отмены.
Применение амлодипина при артериальной гипертонии. Вазодилатация на фоне приема амлодипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), который является мощным природным вазодилататором, а также – с усилением высвобождения брадикинина. Гипотензивное действие амлодипина развивается постепенно, имеет дозозависимый эффект, не вызывает серьезного рефлекторного увеличения ЧСС; к действию препарата не развивается привыкание при длительном применении.
В исследовании CAMELOT [21] сравнивали эффекты АК амлодипина и ингибитора АПФ эналаприла под контролем плацебо у пациентов ИБС с нормальным уровнем АД. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым, 24–месячным и проведено у 1991 пациента с ангиографически доказанной ИБС и диастолическим АД менее 100 мм рт.ст. В группу эналаприла (20 мг/сут.) были включены 673 человека, в группу амлодипина (10 мг/сут.) – 663 человека, в группу плацебо – 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота ССС при приеме амлодипина по сравнению с плацебо, которые включали в себя: смерть из–за события, нефатальный ИМ, успешную реанимацию СС при остановке сердца, коронарную реваскуляризацию, госпитализацию из–за стенокардии, госпитализацию из–за застойной сердечной недостаточности, фатальный и нефатальный инсульт (преходящее нарушение мозгового кровообращения) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. У 274 больных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВУЗИ) оценивали прогрессирование атеросклероза (процентное изменение объема атеросклеротических бляшек). В обобщенной выборке пациентов средний уровень АД составил 120/78 мм рт.ст. Результаты исследования были следующими: в группе плацебо через 24 мес. АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт.ст., а группах с применением амлодипина и эналаприла АД снизилось на 4,8/2,5 и 4,9/2,4 мм рт.ст. соответственно (p<0,001 для обеих групп в сравнении с плацебо). ССС развились у 151 (23,1%) пациента в группе плацебо, у 110 (16,6%), получавших амлодипин (отношение риска (HR)= 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) – 0,54–0,88; р=0,003), и у 136 (20,2%) пациентов, получавших эналаприл (НR = 0,85; 95% ДИ – 0,67–1,07; р=0,16). Основной параметр – различие в частоте сердеч­но–сосудистых осложнений (ССО) между эналаприлом и амлодипином – оказался статистически незначимым. При ВУЗИ выявлена тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза в группе с применением амлодипина по сравнению с группой плацебо (р=0,12), со значительно меньшей прогрессией в подгруппе с систолическим АД выше среднего (р=0,02). По сравнению с исходными показателями, ВУЗИ показало рост бляшек в группе плацебо (р<0,001), тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе эналаприла (р=0,08) и отсутствие прогрессирования в группе амлодипина (р=0,031). В группе амлодипина показатель корреляционной связи (r) между снижением АД и прогрессированием атеросклероза составил 0,19 (р=0,07). При приеме амлодипина необходимость в реваскуляризации уменьшилась на 27,4%, снизилась частота госпитализации по поводу стенокардии (на 42,2%) и частота нефатального ИМ (на 26%), а также частота инсульта или транзиторная недостаточность мозгового кровообращения (на 50,4%). Важно отменить, что улучшение клинических исходов наблюдалось на фоне адекватной гиполипидемической терапии (уровень липопротеидов низкой плотности составил 100 мг/дл (2,59 ммоль/л) и сопутствующей терапии ацетилсалициловой кислотой и β–блокаторами. Сделан вывод, что назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты ССО. При приеме эналаприла наблюдался аналогичный, но менее выраженный и статистически не столь значимый эффект. ВУЗИ продемонстрировало замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов при приеме амлодипина.
В двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA [22] отмечено достоверное уменьшение гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у 166 пожилых больных (60–75 лет) с АГ и доказанной гипертрофией ЛЖ на фоне приема 5–10 мг амлодипина в течение 2 лет, сопоставимое с эффектом приема 10–20 мг ингибитора АПФ лизиноприла. Полученные данные об обратном развитии поражения миокарда, связанного с гипертрофией ЛЖ (органа–мишени АГ), могут объяснять благоприятное влияние амлодипина на риск ССО.
В другом двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном теми же авторами [23], достоверное уменьшение толщины интима–медиа сонных артерий у 156 пожилых больных с АГ на фоне приема 5–10 мг амлодипина в течение 2 лет было сопоставимо с эффектом 10–20 мг лизиноприла.
В крупном проспективном сравнительном клиническом исследовании ASCOТ–BPLA [24], которое проводилось у 19 257 больных АГ (АД³ 160/100 мм рт.ст.) в возрасте от 40 до 79 лет, среднего риска (повышенный уровень АД³ 140/90 мм рт.ст. и наличие не менее трех дополнительных факторов риска), было показано преимущество режима антигипертензивной терапии на основе АК амлодипина 5–10 мг с присоединением ингибитора АПФ периндоприла 4–8 мг по сравнению с режимом на основе b–блокатора атенолола 50–100 мг с присоединением тиазидного диуретика бендрофлюметиазида в снижении риска ССС и сахарного диабета. Длитель­ность наблюдения составила 5,5 лет. Исcле-дование было завершено досрочно в связи с очевидным преимуществом терапии амлодипином и периндоприлом в отношении предупреждения не только основных сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ), но и достоверного снижения риска смерти от всех причин.
В исследование ACCOMPLISH [25] были включены 11 506 больных АГ с высоким риском развития осложнений ССЗ, при наличии в анамнезе осложнений ИБС, включая ИМ, реваскуляризацию миокарда; а также перенесенный инсульт, нарушение функции почек; заболевание периферических артерий, гипертрофии миокарда ЛЖ или сахарного диабета. Оказалось, что сочетанное применение беназеприла и амлодипина более эффективно по сравнению с сочетанным приемом беназеприла и гидрохлортиазида для снижения частоты развития ССЗ у больных АГ с высоким риском развития таких осложнений.
В продолжительном (средний период наблюдения 4,4 года) многоцентровом сравнительном, проспективном исследовании TOMHS [26], спонсированном Национальным Институтом Здравоохранения США сравнивалась эффективность длительной терапии различными препаратами (амлодипин, эналаприл, хлорталидон, доксазозин, ацебутолол) у 903 пациентов с мягкой гипертонией (ДАД от 90 до 99 мм рт.ст.) в течение 4 лет. Лечение считалось эффективным, если ДАД было менее 90 мм рт.ст. Результаты исследований показали, что в группе амлодипина лечение было более эффективным у 83% пациентов, в группе эналаприла – 68%, в группе хлорталидона – 68%, плацебо – 59%.
Амлодипин при сердечной недостаточности (СН). Получен благоприятный эффект амлодипина у больных с хронической СН. В двойном слепом плацебо–контролирумом исследовании PRAISE [27] показана безопасность и эффективность амлодипина у больных АГ в сочетании с тяжелой СН. Продолжительность исследования составила от 6 до 33 мес . (в среднем 13,6 мес.). В него было включено 1153 пациента (фракция выброса менее 30%). У 732 из них СН сочеталась с ИБС и у 421 – с неишемической кардиомиопатией. Все больные были рандомизированы в группы, получавшие плацебо или амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. в течение 2 нед. в добавление к стандартному лечению СН, затем дозу увеличивали (при хорошей переносимости) до 10 мг/сут. Добавление амлодипина приводило к незначительному уменьшению смертности (относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,69–1,02). Отмечено увеличение выживаемости больных с неишемической дилатационной кардиопатией. Благоприятный эффект объясняется тем, что гипотензивный эффект препарата наступает медленно, он не стимулирует ни симпатическую, ни ренин–ангиотензин–альдостероновую систему, не оказывает отрицательного инотропного действия, но замедляет прогрессирование гипертрофии миокарда.
Таким образом, амлодипин относят к числу основных препаратов при лечении АГ и стенокардии. Препарат достаточно эффективен и хорошо переносится больными. Антагонисты кальция дигидропиридиновой группы пролонгированного действия показаны больным стабильной стенокардией и пожилым пациентам. Другими благоприятными эффектами АК у больных ИБС в сочетании с АГ являются: антиатерогенный, антипролиферативный, антиагрегационный. Амлодипин при однократном приеме обеспечивает равномерный контроль АД и хорошо переносится больными. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридина рекомендуется использовать лекарственные формы АК длительного действия.
Предметом исследования в последние годы стали эффективность и безопасность длительного применения АК, а также оценка их влияния на смертность и риск наступления различных ССС (ИМ, нарушение мозгового кровообращения и др.) у больных ИБС и АГ. Длительный, регулярный прием современных препаратов АК больными АГ и стабильной стенокардией уменьшает смертность и риск ССО (в первую очередь мозговых инсультов). Препараты обладают доказанным антиатерогенным эффектом. У больных среднего возраста с мягкой АГ и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение амлодипина в качестве препаратов первого ряда вполне оправданно [28–30].
Проблемой медикаментозного лечения хронической ИБС и АГ является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и недостаточная готовность их последовательно изменять образ жизни. При медикаментозном лечении необходим надлежащий регулярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов для улучшения прогноза. Пытаясь повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, врач должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно постоянно принимаются больными, причем в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения. Лечение таких больных должно обязательно включать: прекращение курения, лечение диабета и АГ, снижение уровня атерогенных липидов, антитромбоцитарные препараты, физические упражнения и снижение веса у больных с ожирением.
Амлодипин и его дженерики. Вопрос применения оригинальных препаратов и их дженериков (воспроизведенных препаратов) является сложным и крайне актуальным в современной медицине. Что безопаснее и экономичнее – лечение оригинальным препаратом или дженериком? Оригинальный препарат – это высококачественный препарат, впервые синтезированный инновационной компанией, он прошел полный цикл доклинических и клинических исследований, его ингредиенты защищены патентом на определенный срок. Единст­венным недостатком оригинальных препаратов является их высокая стоимость, но именно она существенно ограничивает возможность их широкого применения. Дженерик – продукт, теоретически заменяющий оригинальное лекарство, это воспроизведенный лекарственный препарат (его копия), содержащий то же самое действующее вещество, что и оригинальный лекарственный препарат. Эти две формы препарата по показаниям к назначению, фармакологическим свойствам, лекарственной форме, силе действия, способу назначения и качеству должны быть сравнимы. Однако терапевтическая взаимозаменяемость дженерика часто не доказана, а у нас в стране эта ошибка часто возведена в норму. В РФ дженерики составляют 80%, в Великобритании – 50%, в Германии они составляют 1/3 рынка фармпрепаратов, а в США – только 1/4. Для оригинального препарата производится обязательный текущий контроль качества, а для дженерика – нет. Нередко при производстве дженерика используются недорогие субстанции, произведенные в странах третьего мира, которые мало доступны для контроля, препараты не всегда соответствуют стандартам GСP (Good Clinical Practice) и GMP (Good Manufactoring Practice) [31]. На практике терапевтическая взаимозаменяемость дженерика и оригинального препарата изучается не очень часто. Неоднозначные результаты в клинической оценке дженериков могут быть связаны со следующими причинами: исследование не является сравнительным, неверно проведена рандомизация, неверно проведен статистический анализ (например, когда требуется сравнить эффективность нескольких методов лечения, испытанных на одних и тех же больных, необходимо применять дисперсионный анализ повторных наблюдений) [32].
Сопоставимость препаратов должна изучаться в хорошо спланированном испытании со сравнительной характеристикой разных препаратов одной группы. Принципиальным является вопрос терапевтической эквивалентности дженерика оригинальному препарату: например, способность достигать целевого уровня АД при применении в тех же дозах, что и оригинальный препарат. В частности, сравнительные фармакологические исследования оригинального эналаприла и дженериков показали, что для достижения целевого АД необходима суточная доза дженерика, в 1,5–2 раза и более превышающая дозу оригинального препарата [33]. Поэтому некоторые врачи в РФ назначают пациенту заведомо большую дозу дженерика в сравнении с оригинальным препаратом. При выборе между дженериком и оригинальным препаратом нужно учитывать соотношение стоимости, эффективности и безопасности. Часто дешевая цена за упаковку дженерика выливается в высокую стоимость лечения – и за счет высоких доз препарата, и за счет затрат на коррекцию побочных эффектов, и за счет добавления других препаратов [31].
Оригинальный препарат амлодипина бесилата Норваск (Pfizer GmbH, Германия) – один из наиболее часто используемых сердечно–сосудистых препаратов в мире. Имеет доказанную эффективность при стабильной и вазоспастической стенокардии. Он обеспечивал выраженный дополнительный антиангинальный эффект, если терапия b–блокатором оказывалась недостаточной, что было подтверждено увеличением времени физической нагрузки до появления симптомов и до появления стенокардии [34].
В заключение следует отменить, что врачи часто сталкиваются с проблемой выбора специфического препарата в пределах одной фармакологической группы. В отсутствие сравнительных данных о частоте осложнений и смертности любое суждение о взаимозаменяемости препаратов основывается на суррогатных данных об эффективности. Поскольку эффективные дозы для достоверного уменьшения числа неблагоприятных событий могут быть определены только в ходе длительных, объемных исследований – должны быть проведены новые испытания для подтверждения этого предположения. К сожалению, небольшие и кратковременные исследования эффективности не могут служить основанием для оценки безопасности при приеме в течение длительного времени. В настоящее время имеется мало достоверных данных о безопасности дженериков в случае их длительного применения.
В фармацевтической индустрии можно свободно внедрять и продавать препараты в рамках одной фармакологической группы, включенные в эту группу позже. Однако рекомендуется строгое следование предписаниям FDA (Food and Drug Administration, США): экстраполяция свойств испытанных препаратов в снижении частоты осложнений и смертности на неиспытанные (неисследованные) препараты не допустима. Избегая длительных исследований эффекта снижения частоты осложнений и смертности, компания может снизить расходы, сопутствующие внедрению препаратов, вложить деньги в маркетинг и предложить неиспытанный препарат недорого. Ввиду меньших затрат компании препарат может успешно конкурировать с хорошо документированными препаратами старого поколения по своей цене. Многие регулирующие инстанции придают огромное значение низкой цене препарата [35]. Джене-рики с неполной необходимой документацией и неиз-вестной эффективной дозировкой должны быть запрещены.
Многолетний опыт применения в клинической практике оригинального амлодипина (Норваск, компания Pfizer) в РФ и за рубежом позволяет говорить о его ведущем месте при фармакотерапии АГ и ИБС и положительно оценивать перспективы его использования в кардиологической практике.



Литература
1 Grossman E., Messerli F.H. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular Dis 2004; vol. 47. № 1: 34–57.
2. Белоусов Ю.Б., Грацианский Н.А. Клиническая фармакология амлодипина (норваска). Univers Publ, 1998.
3. Лупанов В.П. Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца. Лечащий врач, 2006; № 9: 76–82.
4. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК (второй пересмотр). Москва, 2008. 40 с.
5. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Consilium med, 2004; т. 6, №5: 272– 276.
6. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K. et al.) Eur Heart J, 2006; 27: 1341–1381.
7. Карпов Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: новые исследования и
перспективы клинического применения антагонистов кальция. Фарматека, 2003; № 12: 6–9.
8. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика 2002; 2: 1–8.
9. Лупанов В.П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Русский мед. журнал, 2005; т. 13, № 19: 1282–1286.
10. Преображенский В.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. Кардиология, 1998; № 2: 66–73.
11. Taylor S.H. Usefulness of amlodipine for angina pectoris. Am J Cardiol, 1994; 73: 28A–33A.
12. Ишина Т.И., Маринин В.Ф., Фомина И.Г. Место амлодипина в лечении сердечно–сосудистой системы. Клин. медицина 2003; № 4: 54–58.
13. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция из группы дигидропиридинов: данные доказательной медицины и практические рекомендации по использованию. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2007; № 1: 55–59.
14. Полосьянц О.Б., Силина Е.Г. Амлодипин как новый взгляд на антагонисты кальция. Русский мед. журнал, 2010; т.18, № 9: 570–574.
15. Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов – производные дигидропиридина в терапии заболеваний сердечно–сосудистой системы. Русский мед. журнал, 2005; т. 13, № 27: 1850–1857.
16. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М.: АОЗТ Информатик, 1999. 176 с.
17. Detry J.M Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial. Methodology, safety and toleration. Cardiology, 1994; 85, Suppl 2: 24–30.
18. Deanfield J.E., Detry J–M., Seller P. et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effects of drug regime and irregular dosing in the CAPE II Trial. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 917–925.
19. Jordensen B., Simonsen S., Endresen K. et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol, 2002; 35: 592–599.
20. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT Investigatiors. Circulation, 2000; 102: 1503–1510.
21. Nissen S., Tuzcu E., Libby P., et al. Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно–сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением. Рандомизированное контролируемое исследование CAMELOT. Артериальная гипертензия, 2005; № 2: 2–7.
22. Terpstra W.F., May J.F., Smith A.J. et al. Long–term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens, 2001; 19: 300–309.
23.Terpstra W.F., May J.F., Smith A.J. et al. Effects of amlodipine and lisinopril on intima–media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial). J Hypertens, 2004; 22 (7): 1309–1316.
24. Dahlof B., Sever P.S, Poulter N.R. et al. for the ASCOT Investigatоrs. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet, 2005; 366: 895–906.
25. Jamerson R., Weber M.A., Bakris G.L. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorotiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med, 2008; 359: 2417–2428.
26. Leibson P.R., Grandits G.A., Diazumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional–hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertention Study (TOMHS). Circulation, 1995; 91: 698–706.
27. Parcker M., O’Connor C., Ghali J. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996; 335(15): 1107–1114.
28. Косарев В.В., Бабанов С.А. Антагонисты кальция: клинико–фармакологические подходы к применению при артериальной гипертензии. Русский мед. журнал, 2010; т.18, № 10: 652–657.
29. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты. Русский мед журнал, 2006, т. 14, № 20: 1484–1488.
30. Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А. и др. Эффективность амлодипина при моно– и комбинированной артериальной гипертонии. Русский мед. журнал, 2004; № 9: 534–537.
31. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 14 апреля 2010 г. Интерактивная дискуссия «Болевые точки современной кардиологии: честные ответы на острые вопросы». Русский мед. журнал, 2010; № 10: 682– 683.
32. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков? Российский кардиологический журнал, 2005; № 1: 67–69.
33. Остроумова О.Д., Бондарец О.В., Шорникова Е.Г. Действительно ли дешевле лечить больных артериальной гипертензией генерическими препаратами? Справочник поликлинического врача, 2009; № 4: 3–6.
34. Di Bianco R., Schoomaker F.W., Singh J.B. et al. Amlodipine combined with a beta blockade for chronic angina: results of a multicenter placebo–controlled, randomized double–blind study. Clin Cardiol, 1992; 15: 519–524.
35. Furberg C.D., Psaty B.M. Should evidence–based proof of drug efficacy be extrapolated to a «class of agents»? Circulation, 2003; 108: 2608– 2610.