Антагонисты кальция (АК) используются при лечении сердечно–сосудистых заболеваний в течение более 40 лет. Первый АК верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата в 1963 г. В конце 60–х – начале 70–х го­дов XX века в клиническую практику были внедрены другие АК, среди которых наибольшую популярность по­лучили нифедипин и дилтиазем. В последующие годы синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами АК. Клиническое применение получили в основном АК L–типа, которые по химической структуре относятся к одной из трех групп: 1) производные фенилалкиламина (верапамил и др.); 2) производные бензотиазепина (дилтиазем и др.); 3) производные 1,4–дигидропиридина (амлодипин, нифедипин и др.) [1–8].
Верапамил, дилтиазем и нифедипин – первые и наиболее известные представители трех основных подгрупп АК L–типа. Их фармакологические свойства особенно хорошо изучены, поэтому характеристику но­вых АК принято давать в сравнении с верапамилом, дилтиаземом и нифедипином, которые среди АК L–типа считаются препаратами–прототипами. Другое общее наименование верапамила, дилтиазема и нифедипина – антагонисты кальция 1–го поколения.
В многочисленных исследованиях установлена высокая антиангинальная и антигипертензивная эффективность АК 1–го поколения. В то же время обнаружены такие существенные общие недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из–за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обус­лов­ливает непродолжительное клиническое действие, из–за чего препараты необходимо принимать 2–4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов АК 1–го поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Непродолжительное клиническое действие АК 1–го поколения не только является существенным неудоб­ством для больного. Ведь антигипертензивное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных эф­фектов, связанных с вазодилатацией, и активации симпатико–адре­наловой и ренин–ангиотензиновой систем. Особенно значительную нейрогуморальную активацию вызывают нифедипин и другие короткодействующие АК дигидропиридинового ряда, которые вызывают более выраженную вазодилатацию, чем верапамил и дилтиазем.
Небольшая продолжительность клинического действия, высокая частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и нежелательная активация симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем огра­ничивают широкое использование АК 1–го поколения, в особенности производных 1,4–дигидропиридина. Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности ней­ро–гуморальных систем делают длительное применение АК 1–го поколения, в особенности нифедипина, не­бе­зопасным у больных артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС).
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие АК сразу получили признание, как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются пре­паратами выбора для лечения вазоспастической сте­нокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения. В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная эффективность верапамила и дилтиазема у больных, перенес­ших инфаркт миокарда. Нифедипин и другие АК дигидропиридинового ряда, по–видимому, не обладают кардиопротективным действием, а короткодействующие формы препаратов даже могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда и даже смерти от него.
Иное дело АГ. Хотя АК, несомненно, являются эф­фективными антигипертензивными препаратами, до недавнего времени неясно было, способны ли они предупреждать развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ. Недавно было завершено несколько крупных контролируемых исследований (VHAS, NORDIL, INSIGHT, PREVENT, ALLHAT, INVEST, ACTION, CAMELOT, ELSA, ASCOT), в которых было убедительно доказано, что АК (по крайней мере, длительного действия) столь же эффективно предотвращают развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ, как и диуретики и b–адреноблокаторы.
Учитывая все это, создатели новых АК стремятся внедрять к клиническую практику только такие препараты, которые превосходят АК 1–го поколения если не по тканевой селективности, то, по меньшей мере, по продолжительности действия. «Идеальный» АК должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 ча­сов, чтобы препарат можно было принимать один раз в сутки. Лучше, если действие АК продолжается более 24 ча­сов – тогда препарат будет оказывать свое терапевтическое действие в течение нескольких часов в случае пропуска приема очередной дозы. Иными словами, ве­ро­ят­ность развития феномена «рикошета» (отмены) наи­меньшая при назначении АК со сверхдлительным действием.
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: 1) путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества и 2) путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией [1,4,7,9–11].
T. Toya–Oka и W. Nayler [11] предложили разделять АК L–типа на три поколения на основании следующих фармакодинамических и фармакокинетических критериев:
1) продолжительность действия или частота приема доз, которые определяются скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения;
2) частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрациями и особенностей связывания с ре­цепторами;
3) отрицательное ино– и хронотропное действие и замедление атрио–вентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут соответственно предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца;
4) предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови.
Безопасными для длительной терапии считаются лишь АК 2 и 3 поколений.
Антагонисты кальция 2 поколения отличаются от препаратов–прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой высоселективностью. T. Toya–Oka и W. Nayler [11] подразделяют их на две подгруппы — IIa и IIb. К первой подгруппе относятся ретардные формы АК 1 поколения, ко второй – препараты с иной химической структурой (табл. 1).
АК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы АК лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами 1 поколения) благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (т.е. более медленному наступлению максимального действия).
АК IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительное действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным пе­риодом полувыведения.
Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, АК 2 по­коления все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (в пределах от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Боль­шин­ство АК 2 поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому некоторым больным их приходится назначать 2 раза в день.
В качестве прототипа антагонистов кальция 3 поколения T. Toya–Oka и W. Nayler [11] указали на амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями:
а) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;
б) высокая тканевая селективность, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вен­три­кулярную проводимость;
в) сверхдлительное действие препарата – на протяжении более 24–36 часов, что делает ненужным создание его ретардных форм [11–14].
В 90–е годы прошлого века появились два других препарата, которые оказывают сверхдлительное антигипертензивное действие, что позволяет отнести их к АК 3 поколения. Это – лацидипин и лерканидипин [14–20].
Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико–хи­ми­че­ские и фармакокинетические механизмы этого действия различны у разных АК 3 поколения (табл. 2). [6,7,12–14,17–20].
Среди АК 3 поколения наибольшее число исследований посвящено изучению амлодипина, который используется в кардиологической практике более 20 лет.
Клиническая фармакология
амлодипина
При приеме внутрь амлодипин полностью всасывается в тонком кишечнике. Его биодоступность колеблется от 60 до 80%, что значительно выше, чем у лацидипина (в среднем 10%), нифедипина (56%), фелодипина (15%) и других антагонистов кальция (табл. 2). Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном приеме с пищей.
Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 часов после приема препарата внутрь. Поэтому амлодипин (в отличие от нифедипина) не подходит для быстрого снижения АД.
Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг веса тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гемато–энцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.
Период полужизни амлодипина в плазме крови значительно больше, чем у других АК, и колеблется от 35 до 52 часов, что связано с медленной скоростью его био­трансформации в печени (табл. 2). Период полужизни амлодипина удлиняется с возрастом (с 35 до 48 часов) и при наличии АГ (64 часа). Поэтому амлодипин может счи­таться АК первого ряда для длительной терапии больных с АГ или стабильной стенокардией напряжения.
Единственный путь элиминации амлодипина из организма – метаболизм в печени с образованием, по меньшей мере, десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками.
Основные параметры фармакокинетики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной не­достаточностью. Это обеспечивает его безопасное ис­поль­зование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. Однако период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности. Поэтому применение амлодипина у больных с циррозом печени требует осторожности.
Терапевтическое применение
амлодипина
Основной областью клинического применения ам­ло­дипина, как и других АК, является длительное лечение гипертонической болезни и других форм АГ. При лечении гипертензии важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты амлодипина, как антиангинальный (антиишемический), вазо– и ренопротективные и, возможно, антиатерогенные.
Артериальная гипертензия
Амлодипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. Он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются). Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина.
Амлодипин отличается от подавляющего большинства других АК постепенным проявлением антигипертензивного действия – через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 4–8 недель, поэтому начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз в сутки) не следует удваивать ранее, чем через 2–4 недели после начала терапии.
В дозе 5–10 мг/сут. амлодипин снижает систолическое АД в среднем на 15 мм рт.ст. и диастолическое АД на 10–15 мм рт.ст. В длительных исследованиях амлодипин вызывает значительное снижение диастолического АД или его нормализацию более чем у 70–90% больных с мягкой или умеренной формами АГ. Как и другие АК дигидропиридинового ряда, амлодипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией.
В течение 16 недель изучалась эффективность монотерапии амлодипином (5–10 мг/сут.). В течение первых 4 недель исследования АД снизилось в среднем на 16,3/12,5 мм рт.ст. К концу исследования хороший антигипертензивный эффект амлодипина (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. или по крайней мере на 10 мм рт. ст.) был достигнут у 86% больных. Антигипертензивный эффект амлодипина был более выражен у женщин, а также у больных старше 65 лет [21]. В отличие от тиазидных диуретиков, b–адрено­бло­каторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при АГ амлодипин, как и другие АК, одинаково эффективен у белых и негров.
Амлодипин при приеме один раз в сутки обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении суток. Более того, его антигипертензивное действие продолжается более 24–48 часов. Поэтому амлодипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии артериальной гипертензии у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что отношение остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith (1998) [22], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток.
Этим требованиям не удовлетворяет ни один из АК 1 поколения, а также большинство препаратов 2 поколения. У большинства АК 2 поколения отношение ОЭ/НЭ колеблется в широких пределах. Мини­маль­ные значение ОЭ/НЭ составляют не менее 50% лишь у амлодипина и ретардных форм нифедипина и нисолдипина (табл. 3).
По данным плацебо–контролируемых исследований, при назначении амлодипина в дозах 5 и 10 мг/сут. средние значения его отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД колеблются от 50 до 100%, составляя в среднем 63% (табл. 3). Следовательно, амлодипин – один из немногих АК длительного действия, у которого значения отношения ОЭ/НЭ превышают 50% и могут достигать 100%.
Высокая антигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в нескольких сравнительных исследованиях. Так, в плацебо–контро­ли­руе­мом исследовании TOMHS [23] обнаружено, что при АГ амлодипин вызывал более значительное снижение систолического АД, чем ацебутолол, доксазозин, хлорталидон и эналаприл, и более значительное снижение диастолического АД, чем плацебо. В других исследованиях также показано, что по антигипертензивной эффективности амлодипин сравним с диуретиками (гидрохлортиазид, хлорталидон), b–адреноблокато­ра­ми (атенолол), ингибиторами АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) и другими АК (верапамин, лацидипин, нитрендипин, нифедипин–ретард) или даже превосходит их [4,12,13 ].
При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, причем по способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка он не уступает ни диуретикам, ни ингибиторам АПФ. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных сахарным диабетом 2 ти­па. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ингибиторов АПФ, которые считаются препаратами выбора для таких больных [13].
Амлодипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, а также основные показатели метаболизма глюкозы, что делает его применение безопасным при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и сахарным диабетом.
Важное клиническое значение имеет то обстоятельство, что выраженность антигипертензивного действия амлодипина, как, впрочем, и других АК не зависит от пола, возраста и расы больных, массы тела и потребления поваренной соли с пищей. Более того, у пожилых лиц амлодипин, по–видимому, оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем у более молодых больных.
Нестероидные противовоспалительные средства не ослабляют антгипертензивного действия амлодипина в отличие от эффектов тиазидных диуретиков, b–адрено­бло­ка­торов и ингибиторов АПФ.
В сравнительном исследовании ALLHAT [24] у больных АГ амлодипин по влиянию на частоту основных изу­чавшихся осложнений (смерть от ИБС + нефатальный инфаркт миокарда) не отличался от хлорталидона, а в плане профилактики инсульта был несколько более эф­фективен. У больных, леченных амлодипином, частота инсульта была в среднем на 7% ниже, чем у получавших хлорталидон, причем у женщин – на 16% ниже. В исследовании ALLHAT сахарный диабет при лечении амлодипином развивался достоверно реже, чем при лечении хлорталидоном (9,8% против 11,6%). Это означает, что у больных с метаболическим синдромом для длительной терапии АГ предпочтительнее использовать амлодипин, а не хлорталидон.
В крупном рандомизированном исследовании ASCOT–BPLA [25] у 19257 больных АГ сравнивали кардиопротективную эффективность терапии, основанную на использовании амлодипина, и терапии, основанной на использовании атенолола. При необходимости к амлодипину разрешалось добавление ингибитора АПФ периндоприла, а к атенололу – тиазидного диуретика бендрофлюметиазида. Первичной конечной точкой были случаи нефатального инфаркта миокарда (включая безболевые) и фатальной ИБС. Исследование продолжалось в среднем 5,5 лет.
АД в группе больных, которые получали терапию, основанную на использование амлодипина, было в среднем на 2,7/1,9 мм рт.ст. ниже, чем в группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола. Первичная конечная точка при лечении амлодипином достигалась на 10% реже, чем при лечении атенололом. В группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании амлодипина, общая смертность была на 11% ниже (р=0,0247), смертность от сердечно–сосудистых причин – на 24% ниже (р=0,0010) и частота инсультов – на 23% ниже (р=0,0003), чем у больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола.
Более высокую кардио– и церебропротективную эффективность терапии, основанной на использовании амлодипина, по сравнению с терапией, основанной на использовании атенолола, нельзя полностью объяснить различиями в уровнях достигнутого АД, которые были незначительными.
Наиболее вероятной причиной высокой протективной эффективности амлодипина в исследовании ASCOT–BPLA является его синергизм с аторвастатином, эффективность которого в сравнении с плацебо оценивалась одновременно со сравнением амлодипина и атенолола.
Дело в том, что в проводившемся в рамках исследования ASCOT–BPLA, плацебо–контролируемом исследовании ASCOT–LLA, более чем у 10 тысяч больных с сывороточными уровнями общего ХС меньше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) изучали эффективность и безопасность аторвастатина (10 мг/сут.). По сравнению с плацебо аторвастатин достоверно снижал общее число случаев смерти от ИБС и нефатального ИМ – в данном случае на 36% (относительный риск 0,64; 95%–й доверительный интервал от 0,50 до 0,87) [26].
Ретроспективный анализ данных, полученных в ис­сле­дованиях ASCOT–BPLA и ASCOT–LLA [27], показал, что аторвастатин проявляет синергизм с амлодипином, но не с атенололом. Иными словами, кардиопротективный эффект аторвастатина и в меньшей степени его церебропротективный эффект усиливаются при одновременном назначении с амлодипином, но не с атенололом (табл. 4).
Наличие синергизма в кардиопротективных эффектах амлодипина и аторвастатина подтверждается ре­зуль­тататами исследования CAMELOT у больных ИБС, но с нормальным уровнем АД [28]. Как известно, в плацебо–контролируемом исследовании CAMELOT сравнивались влияние амлодипина и эналаприла на развитие сердечно–сосудистых осложнений. По сравнению с плацебо достоверное снижение сердечно–сосудистых осложнений наблюдалось при лечении амлодипином (в среднем на 31%), но не при лечении эналаприлом. При анализе полученных данных по подгруппам амлодипин предотвращал развитие сердечно–сосудистых осложнений лишь у больных, получавших статины (снижение риска в среднем на 34%). У больных, не получавших статины, амлодипин был неэффективным (снижение риска всего на 4%).
Синергизм кардио–вазопротективных эффектов АК дигидропиридинового ряда и статинов можно было предполагать на основании результатов исследований ENCORE I и ENCORE II, в которых нифедипин назначался в комбинации с церивастатином. Однако использование комбинации нифедипина и церивастатина оказалось невозможным, так так церивастатин из–за относительно высокой частоты побочных эффектов был отозван с фармацевтического рынка. В отличие от АК дигидропиридинового ряда b–адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, судя по результатам исследования ASCOT и SCAT, не проявляют синергизма со статинами.
Так или иначе, но в настоящее время амлодипин – единственный кардиоваскулярный препарат, синергизм кардиопротективного и антиатерогенного действия ко­то­рого со статинами доказан.
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что есть несколько категорий больных АГ, у которых ис­пользование амлодипина (и, по–видимому, других АК дигидропиридинового ряда) может быть более предпочтительным, чем использование других классов антигипертензивных препаратов, включая некоторые другие ан­тагонисты кальция:
1. АГ у больных ИБС, учитывая наличие у АК антигипер­тензивного и антиангинального (антиишемического) эффектов.
2. Независимо от уровня АД, имеет место синергизм в кардиопротективных эффектах амлодипина (и, возможно, других АК дигидропиридинового ряда) и статинов.
3. Изолированная систолическая гипертензия у пожилых лиц.
4. АГ у больных со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта.
5. АГ у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом.
6. АГ у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше 40%).
7. АГ у больных, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства, например, в связи с деформирующим остеоартрозом.
8. Реноваскулярная гипертензия.
9. АГ, вызванная циклоспорином.
10. Идиопатический гиперальдостеронизм (двусторонняя гиперплазия коры надпочечников).
Амлодипин отличается не только высокой антигипертензивной эффективностью, но и превосходной пе­реносимостью. Безопасность амлодипина оценивалась бо­лее чем у 2500 больных с АГ в различных плацебо–контролируемых исследованиях. Большинство по­боч­ных эффектов амлодипина были небольшими или уме­ренными по выраженности и зависели от дозы препарата. Наиболее часто встречались: периферические отеки, головная боль и приливы крови (табл. 5).
Отмена амлодипина потребовалась менее чем у 0,5% больных (с такой же частотой приходилось отменять плацебо).
Таким образом, амлодипин является высокоэффективным антигипертензивным препаратом длительного действия, который отличается превосходной переносимостью и удобен для применения.
Ишемическая болезнь сердца
и коронарный атеросклероз
Амлодипин, как и другие АК, обладает антиангинальным (антиишемическим) действием и широко используется при лечении хронических форм ИБС [4,12,13].
Как и другие АК, амлодипин предупреждает развитие приступов вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала). Однако его использование может быть предпочтительнее, если речь идет о длительной терапии больных с вазоспастической стенокардией. Ведь антиангинальное (антиишемическое) действие амлодипина при приеме 1 раз в сутки продолжается более 24 часов. К тому же он отличается хорошей переносимостью при длительном применении.
В ряде контролируемых исследований установлен значительный антиангинальный (антиишемический) эффект амлодипина по сравнению с плацебо, атенололом, дилтиаземом и другими препаратами [4,12,29]. В частности, у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения амлодипин (5–10 мг/сут.) уменьшает число приступов стенокардии, потребление таблеток нитро­глицерина (в среднем на 50%) и увеличивает продолжительность выполнения физических нагрузок. По данным 4–недельного плацебо–контролируемого исследования, амлодипин (10 мг/сут.) через 24 часа после приема внутрь увеличивал продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле (в среднем на 31%) и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии (на 48%). После приема плацебо продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии уменьшались (на 6 и 8% соответственно).
По антиангинальной (антиишемической) эффективности амлодипин не уступает b–адреноблокаторам и другим АК. В отличие от верапамила и дилтиазема амлодипин можно комбинировать с b–адреноблокато­ра­ми, которые значительно усиливают его антиангинальное (антиишемическое) действие.
В исследовании CASIS [30] показано, что у больных со стабильной стенокардией напряжения антиангинальные (антиишемические) эффекты амлодипина и b–ад­ре­ноблокатора атенолола выражены одинаково. Прав­да, амлодипин в несколько большей степени увеличивал продолжительность выполнения физической на­груз­ки на тредмиле до появления стенокардии (в среднем на 29% по сравнению с 16% на атенололе). На­про­тив, атенолол был более эффективен в подавлении эпизодов ишемии миокарда во время суточного мониторирования ЭКГ (уменьшение в среднем на 57% против 28% на амлодипине). Наиболее эффективной оказалась комбинация амлодипина и атенолола, которая увеличивала продолжительность выполнения физической на­грузки на тредмиле до появления стенокардии в среднем на 39% и уменьшала число эпизодов ишемии миокарда во время суточного мониторирования ЭКГ на 72%.
В крупном 10–недельном международном исследовании CAPE II (1994) [31] у 234 больных хронической ИБС сравнивали антиангинальную (антиишемическую) эффективность амлодипина и дилтиазема, а также комбинаций амлодипина и атенолола и дилтиазема и изосорбида–5–мононитрата. Результаты изучения эффективности монотерапии оказались сходными. Добав­ле­ние второго антиангинального препарата приводило к усилению антиишемического эффекта амлодипина и дилтиазема, причем амлодипин в комбинации с атенололом достоверно превосходил комбинацию дилтиазема и нитрата (например, прирост длительности нагрузки составил 70 и 47 сек. соответственно).
Таким образом, амлодипин является эффективным антиангинальным (антиишемическим) средством, которое может использоваться при лечении как ангиоспастической стенокардии, так и стабильной стенокардии напряжения. Антиангинальная эффективность амлодипина значительно возрастает при его комбинировании с b–адреноблокаторами.
В двух плацебо–контролируемых исследованиях изучалась способность амлодипина тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза. Это исследования PREVENT и CAMELOT. В 3–летнем плацебо–кон­тро­лируемом исследовании PREVENT амлодипин (5–10 мг/сут.) не оказывал влияния на течение коронарного атеросклероза, однако уменьшал риск развития коронарных событий. В частности, под влиянием амлодипина общая смертность уменьшается в среднем на 26%, риск инфаркта миокарда – на 6%, риск инсульта – на 1% и потребность во вмешательствах на коронарных артериях – на 43% [32]. Правда, при ретроспективном анализе результатов исследования PREVENT обнаружено, что амлодипин способен вызывать регрессию коронар­ного атеросклероза, если стеноз превышает 70% [33].
В уже упомянутом исследовании CAMELOT у больных ИБС амлодипин тормозил прогрессирование ко­ронарного атеросклероза в отличие от плацебо и эналаприла [28]. Различия в результатах исследований PREVENT и CAMELOT, касающихся влияния амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза, можно объяснить тем, что в первом статины одновременно получали 27% больных, а во втором – 83% больных.
Таким образом, амлодипин тормозит прогрессирование коронарного атеросклероза в том случае, если назначается в комбинации со статинами.
Данные, полученные в исследовании CAPARES, по­служили основанием для использования амлодипина с целью улучшения прогноза у больных ИБС после коронарной ангиопластики. Как известно, в плацебо–кон­тро­лируемом исследовании CAPARES [34] двойным сле­пым методом изучали влияние амлодипина (10 мг/сут.) на течение ИБС у 585 больных после ко­ро­нар­ной ангиопластики. Лечение начинали за 2 недели до вмешательства и продолжали в течение 4 мес. Изме­не­ния диаметра коронарной артерии между группами боль­ных, получавших амлодипин или плацебо, не различались. Тем не менее в основной группе отмечено достоверное снижение потребности в повторных вмешательствах на коронарных артериях (на 55%; р=0,02), а также суммарного риска неблагоприятных исходов, включая смерть, инфаркт миокарда, аорто–коронарное шунтирование или ангиопластику (на 35%; р=0,049). Благоприятное действие амлодипина после коронарной ангиопластики объясняют его антиангинальными и антиишемическими эффектами.
Таким образом, амлодипин улучшает прогноз у боль­ных ИБС после коронарной ангиопластики, хотя и не оказывает существенного влияние на риск рестеноза.
Заключение
Итак, длительнодействующий антагонист кальция дигидропиридинового ряда амлодипин является эф­фек­тивным антигипертензивным и антиангинальным препаратом. При АГ он сравним по эффективности с другими антигипертензивными препаратами основных классов; может назначаться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. При хронических формах ИБС амлодипин увеличивает толерант­ность к физической нагрузке, уменьшает число приступов стенокардии и потребление нитроглицерина, а также уменьшает число болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда. Он также улучшает прогноз у больных ИБС после коронарной ангиопластики. В комбинации со статинами амлодипин способен тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза.

Литература
1. Opie L.H. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2th edition. – Boston, 1990.
2. Преображенский Д.В. Клиническое применение антагонистов кальция. — М., 1993.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. — М., 1997.
4. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. — М., 1997.
5. Messerli F. (ed.) The ABC of antihypertensive therapy. — 2th edition. – Philadelphia, 2000.
6. Triggle D.J. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. — In: Calcium antagonists in clinical medicine. Ed. by M.Epstein. – Philadelphia, 1998. – pp. 1–26.
7. Luscher Th.F., Cosebtino F. The classification of calcium antagonists and their selection in the treatment of hypertension. – Drugs, 1998; 55 (4): 309–317.
8. Opie L.H. Drugs for the heart. 4th edition. – Philadelphia, 1995.
9. Elliott H.L. Requirements for new calcium antagonists. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 9–16.
10. Hansson L Treatment of elderly hypertensive patients with calcium antagonists. –– Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 61–68.
11. Toyo–Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. – Blood Pressure, 1996; 5: 206–208.
12. Nayler W.G. Amlodipine. – Berlin, 1995.— pp. 1–273.
13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. – Кардиология, 1998; №2. – стр. 66–73.
14. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. – Drugs, 1999; 57 (suppl. 1): 1–10.
15. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in hypertension. – Drugs, 2000; 60 (5): 1123–1140.
16. Barchielli M., Dolfini E., Farina P. et al. Clinical pharmacokinetics of lercanidipine. — J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (supp;. 2): S1–S15.
17. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Leonardi A. Lercanidipine: Short plasma half–life, long duration of action. — J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (supp;. 2): S19–S24.
18. Van Zweiten P.A., Pfaffendorf M. Similarities and differences between calcium antagonists: Pharmacological aspects. – J. Hypertension, 1993; 11 (suppl. 1): S3–S11.
19. Meredith P.A. Duration of action and through to peak rations of calcium antagonists. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 29–41.
20. Van Zweiten P.A., Pfaffendorf M. Pharmacology of dihydropyridine calcium antagonists; Relatiomship between lipophilicity and pharmacodynamic response — J. Hypertension, 1993; 11 (suppl. 6): S3—S11.
21. Kloner R., Sowers L., DiBona G. et al. Sex– and age–related Antihypertensive effects of amlodipine. The Amlodipine Cardiovascular Community Trial study group. – Amer. J. Cardiol., 1996; 77 (9): 713—722.
22. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59—S64.
23. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J et al. Treatment of Mild Hypertension Study: final results – JAMA, 1993; 270: 713—724.
24. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). – JAMA, 2000; 283: 1967—1975.
25. Dahlof B., Sever P. S., Poulter N. R. et al. Prevention of cardiovascular events with an Antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required, in Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. – Lancet, 2005; 366: 895—906.
26. Sever P. S., Dahlof B., Poultier N. R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid–Lowering Arm (ASCOT–LLA): multicentre randomised controlled trial. – Lancet, 2003; 361: 1149—1158.
27. Sever P. S., Dahlof B., Poultier N. R. et al. Potential synergy between lipid–lowering and blood–pressure–lowering in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. – Europ. Heart J., 2006; 27: 2982—2988.
28. Nissen S., Tuzcu E., Libby P. et al. Effects of antihypertensive drugs on cardiovascular events in patients with coronary heart disease and normal blood pressure. Randomized controlled CAMELOT study. – JAMA, 2004; 292 (18): 2217—2226.
29. Deanfield J., Detry J., Lichtlen P. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary heart disease: Double–blind Circadian Anti–ischemia Program in Europe (CAPE trial). – JACC, 1994; 26 (4): 1460—1467.
30. Davis R. F., Habibi H., Klinke W. P. et al. Effect of amlodipine, atenolo and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. – JACC, 1995; 25: 619—625.
31. Deanfield J., Detry J., Sellier P. et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary heart disease: Effect of drug regimen and irregular dosing in CAPE II trial. – JACC, 2002; 40 (5): 917—925.
32. Pitt B., Byington R., Furberg C. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. – Circulation, 2000; 102: 1503—1510.
33. Mancini G. B. J., Miller M. E., Evans G. W. et al. Post hoc analysis of coronary findings from the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of the Norvasc Trial (PREVENT). – Amer. J. Cardiol., 2002; 89 (12): 1414—1416.
34. Jorgensen B., Thaulow E. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneuos transluminal coronary angioplasty: Secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) study. – Amer. Heart J., 2003; 145: 1030—1035.