АД–снижающие эффекты
антагонистов кальция
Еще в начале 90–х годов XX века в исследовании TOMHS была продемонстрирована высокая АД–сни­жаю­щая активность антагониста кальция амлодипина [5]. Через 48 месяцев лечения наибольшее количество больных, достигших целевого уровня АД на монотерапии, было в группе получавших амлодипин – 83% против 68–78% для других групп препаратов (ацебуталол, хлорталидон, доксазозин, эналаприл). По данным мета–ана­лиза Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration оказалось, что снижение уровня АД при терапии антагонистами кальция было схожим с другими видами терапии [6]. По сравнению с плацебо антагонисты кальция снижают систолическое и диастолическое АД на 8,4/4,2 мм рт.ст. и значительно уменьшают риск инсульта на 38%, ИБС на 22% и основных сердеч­но–сосудистых событий на 18%.
Органопротективные эффекты
антагонистов кальция
В нескольких клинических исследованиях (PREVENT, INSIGHT, ELSA, VHAS) изучалось влияние антагонистов кальция у больных АГ и ИБС по сравнению с плацебо, диуретиками и b–блокаторами на прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных артериях – оценка динамики показателя толщина интимы/медиа (ТИМ) по данным ультразвукового метода [7]. В исследовании ELSA через 4 года у больных, принимавших лацидипин, отмечалось уменьшение скорости увеличения показателя комплекса ТИМ сонных артерий на 40% по сравнению с атенололом при одинаковом уровне снижения АД. В исследовании PREVENT (больные стабильной ИБС) было показано, что амлодипин (длительность лечения 3 года) способствует уменьшению величины показателя ТИМ по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо. Аналогичные результаты, свидетельствующие о превосходстве антагонистов кальция в вазопротекции, были получены в исследованиях INSIGHT (пролонгированный нифедипин против тиазидного диуретика) и VHAS (верапамил против атенолола). Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении антагонистами кальция [8].
Однако недавно были получены данные об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occur­rences of Thrombosis) у 274 больных стабильной ИБС было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 месяца наблюдения) [9]. Было показано, что в группе плацебо отмечалось достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза, и только в группе амлодипина прогрессирования заболевания не наблюдалось.
По результатам проведенных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.) эксперты Европейского общества АГ/Европейского общества кардиологов внесли в новые рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных с АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения антагонистов кальция дигидропиридиновой группы [4].
Антагонисты кальция и прогноз
при артериальной гипертонии
Существенно укрепились позиции антагонистов кальция в лечении АГ после завершения крупных многоцентровых исследований, одним из которых стало исследование INSIGHT – Intervention as a Goal in Hypertension Treatment [10]. В этом международном проекте у 6321 больного с АГ и наличием сопутствующих факторов риска сердечно–сосудистых осложнений (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.) изучалось влияние антагониста кальция нифедипина ГИТС и диуретика ко–амилозида (комбинация гидро­хлортиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Нифедипин ГИТС был не только эффективен в профилактике сосудистых осложнений, но и хорошо переносился, а вследствие благоприятного метаболического действия у леченных нифедипином больных значительно меньше была вероятность развития новых случаев сахарного диабета (4,3% против 5,6% в группе диуретика) на протяжении исследования.
С точки зрения снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания), антагонисты кальция, по данным таких исследований, как ALLHAT [11] и VALUE [12], оказались сопоставимы по эффективности с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже лучше. В сравнении с валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска (рис. 1). Следует отметить, что стратегия лечения больных на основе амлодипина (Тенокс) позволила быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ.
Многим больным с АГ необходимо применение комбинированной терапии. В недавно завершившемся исследовании Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA) сравнивались два варианта комбинированной терапии: группа амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. с присоединением ингибитора АПФ периндоприла 4–8 мг/сут. и атенолола в дозе 50–100 мг/сут. с присоединением тиазидного диуретика бендрофлюметиазида 1,25–2,5 мг/сут. [13]. В исследование было включено 19257 больных с уровнем систолического АД?160 мм рт.ст. или диастолического АД?100 мм рт.ст. (без лечения) или с уровнем систолического АД?140 мм рт.ст. или диастолического АД?90 мм рт.ст., несмотря на проводимое антигипертензивное лечение. На момент завершения исследования на монотерапии атенололом находилось только 8,6% больных, а на монотерапии амлодипином – 14,3%, таким образом, фактически это было исследование 2–х вариантов комбинированной терапии. В группе комбинации амлодипина/периндоприла по сравнению с комбинацией атенолола/диуретика у больных АГ отмечалось достоверное (р=0,0247) снижение общей смертности на 11% (рис. 2). На фоне терапии, основанной на амлодипине, на 23% достоверно реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (р=0,003) и на 24% была меньше сердечно–сосудистая смертность (р=0,0010).
В мета–анализе Blood Pressure Treatment Trialists Collaboration антагонисты кальция по сравнению с терапией другими препаратами не отличались в частоте развития ИБС, сердечно–сосудистых осложнений, смерти от сердечно–сосудистых причин или от всех причин [6]. Отмечалась явная тенденция к снижению риска развития инсульта при терапии антагонистами кальция по сравнению с терапией диуретиками, b–блокаторами, а также по сравнению с терапией ингибиторами АПФ, однако терапия ингибиторами АПФ уменьшала в большой степени риск развития хронической сердечной недостаточности.
Антагонисты кальция
и риск развития сахарного диабета
Одно из новых положений Европейских рекомендаций по АГ 2007 г. – риск развития сахарного диабета на фоне применения антигипертензивных препаратов [4]. Как показали клинические исследования, АД–снижаю­щие препараты могут как увеличивать, так и снижать вероятность появления нарушений углеводного обмена. По данным исследования ASCOT, при применении комбинации атенолол/диуретик по сравнению с комбинацией амлодипин/периндоприл на 23% достоверно чаще отмечалось развитие новых случаев сахарного диабета (р<0,007). В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне лечения антагонистом кальция верапамилом в комбинации с ингибитором АПФ был достоверно ниже риск развития сахарного диабета по сравнению с больными, получавшими лечение атенололом в комбинации с диуретиком [14]. Недавний мета–анализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160000 участников показал, что ассоциация развития сахарного диабета является самой низкой для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, далее плацебо, b–блокаторов и диуретиков [15].
Антагонисты кальция
у отдельных групп больных
с артериальной гипертонией
Еще в середине 90–х годов XX века было показано, что антагонисты кальция не только хорошо снижают АД у пожилых больных, включая лиц с изолированной систолической АГ (ИСАГ), но и улучшают прогноз. Одним из крупнейших исследований по изучению этого вопроса стало Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur), в которое было включено 4695 пациентов в возрасте >60 лет с уровнем систолического АД 160–219 мм рт.ст. и диастолическим АД ме­нее 95 мм рт.ст. Они были рандомизированы в группы получающих либо антагонист кальция нитрендипин 10–40 мг/сут. с возможным добавлением эналаприла и гидрохлортиазида, либо плацебо. Через 2 года систолическое АД снизилось на 13 и 23 мм рт.ст., диастолическое АД – на 2 и 6 мм рт.ст. в группе плацебо и нитрендипина соответст­венно, что привело к снижению частоты развития всех инсультов на 42% (р=0,003), нефатальных инсультов на 44%, (р=0,007), при этом частота развития фа­тальных и нефатальных неблагоприятных сердечно–сосудистых со­бытий, включая внезапную смерть, снизилась на 26% (р=0,03). Однако антагонисты кальция продемонстрировали эффективность и у больных старшей возрастной группы с систоло–диа­сто­лической АГ. В исследовании STOP–Hyper­tension 2 (Swedish Trial in Old Patients With Hyper­tension) сравнивалась традиционная гипотензивная терапия (диуретики или b–адрено­бло­каторы) и терапия ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В это исследование было включено 6614 больных в возрасте от 70 до 84 лет (систолическое АД?180 мм рт.ст. и диастолическое АД?105 мм рт.ст.). Они были рандомизированы либо к обычному лечению (атенолол, метопролол, пиндолол или гидро­хлоротиазид плюс амилорид), или новым классам препаратов (ингибиторы АПФ или дигидропиридиновые антагонисты кальция фелодипин и исрадипин). Во всех группах было достигнуто одинаковое снижение уровня АД, при этом статистически достоверной разницы ни по одной из конечных точек получено не было.
Антагонисты кальция показаны для лечения больных АГ в сочетании с ИБС. Препараты этой группы обладают выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. Эффективность антагонистов кальция была детально изучена в последние годы у больных ИБС, в том числе в сочетании с АГ. По данным исследования CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), в ходе которого 1991 больной с ИБС и контролируемым АД с помощью оптимальной терапии был рандомизирован к лечению амлодипином 10 мг/сут., эналаприлом 20 мг/сут. или плацебо [9]. К концу 24–месячного периода наблюдения в группе амлодипина АД снизилось на 5/3 мм рт.ст. При этом по сравнению с плацебо амлодипин на 31% (р<0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно–сосудистых событий (сердечно–сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из–за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевание периферических артерий) в основном за счет снижения частоты реваскуляризации (снижение составило 6,5%).
В исследование ACTION включались больные стабильной стенокардией с верифицированным диагнозом, которым назначали либо нифедипин пролонгированного действия (3825 больных), либо плацебо (3840 больных) в условиях двойного слепого метода в течение 5–летнего периода [16]. На фоне антагониста кальция было отмечено заметное снижение АД – в среднем на 6/3 мм рт.ст. по сравнению с плацебо, однако в рамках основного исследования было достоверное уменьшение риска развития только нескольких вторичных точек. Дополнительный анализ показал, что благоприятные эффекты этого антагониста кальция наблюдались только среди 3977 (52% среди включенных) больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ в виде достоверного, на 13%, снижения риска развития основных сердечно–сосудистых событий, составивших первичную конечную точку. Таким образом, как в этом, так и в другом исследовании CAMELOT (изучение эффективности амлодипина у больных с ИБС) вновь подтвердилась важность контроля за уровнем АД в лечении ИБС на фоне АГ.
До недавнего времени страдающим АГ на фоне ИБС рекомендовалось снижение и поддержание АД на уровне <140/90 мм рт.ст. [4]. В последнее время все больше данных о том, что дальнейшее снижение АД у большинства больных стабильной ИБС может оказать положительное влияние на прогноз этого заболевания. Важность контроля за уровнем АД у больных ИБС была получена в post–hoc анализе данных уже упоминавшегося исследования INVEST [17]. Было показано, что независимо от типа лечения у больных с АГ в сочетании с ИБС частота сердечно–сосудистых событий резко снижалась по мере достигнутого снижения АД и была достоверно меньше у лиц с контролируемым АД по сравнению с теми, у кого подобный контроль не осуществлялся.
Антагонисты кальция в новых Европейских рекомендациях
по лечению АГ
Как отмечается в новых рекомендациях, пять основных классов антигипертензивных препаратов: тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и b–блока­то­ры – подходят для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения, в монотерапии или в комбинации. Поскольку у многих больных необходимо назначение более чем одного препарата, слишком большое внимание к выбору первого препарата зачастую не оправдано. Тем не менее имеется много состояний, при которых доказаны приоритеты одних препаратов по сравнению с другими, либо как стартовой терапии, либо в составе комбинации.
В Европейских рекомендациях 2007 г. антагонисты кальция из группы дигидропиридиновых производных (например, амлодипин) показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, беременности, атеросклерозе сонных и коронарных артерий. Сюда с полным правом можно отнести Тенокс (фармацевтическая компания «КРКА»). При стенокардии, атеросклеротическом поражении сонных артерий и наджелудочковой тахикардии показано применение дилтиазема или верапамила.

Литература
1. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011 – 1053.
2. Kizer JR, Kimmel SE. Epidemiologic reveiew of calcium channel blocker drugs. An up–to–date perspective of the proposed hazards. Arh Intern Med 2001; 161: 1145–1158.
3. Карпов ЮА. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии. Кардиология 2005; 12: 93–98.
4. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
5. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. Single drug therapy for hypertension in men. A comparison of 6 antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993; 328: 914–921.
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
7. Карпов ЮА. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса. Кардиология 2000; 10: 52–55.
8. Verdeccia P, Reboldi G, Angeli F, et al. ACE inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005; 46: 386–392.
9. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2226.
10. Brown M, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.
11. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
12. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan– or amlodipine–based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
13. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
14. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–2816.
15. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
16. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirvan B–A, et al. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 849–857.
17. Pepine CJ, Kowey PR, Kupfer S, et al. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 547–551.