В последние годы все большее внимание исследователей привлекают сведения о важной регуляторной роли эпифиза (шишковидной железы) и его основного гормона мелатонина (М) в различных физиологических функциях организма. Ключевая роль мелатонина определяется тем обстоятельством, что ритмам его продукции подчинены все эндогенные ритмы организма.
Единственным источником мелатонина у людей, выполняющего роль фоторегулятора циркадианных биоритмов всего организма, является эпифиз. Секреция мелатонина одновременно регулируется супрахиазматическим ядром гипоталамуса, генерирующим эндогенный циркадианный ритм с периодом 23–25 часов, и внешним ритмом свет–темнота, имеющим период 24 часа и корректирующим эндогенные ритмы относительно ритмов внешней среды. Изменения продукции мелатонина, строго следующие за изменениями продолжительности светового и темного времени суток, вызывают суточные и сезонные перестройки в организме человека и животных. Экспериментальные исследования показали, что, кроме света, на продукцию мелатонина оказывают влияние активность электромагнитных полей и температура окружающей среды. Установлено, что мелатонин вырабатывается не только в эпифизе, его синтез обнаружен почти во всех органах: в сетчатке глаза, Гардеровой железе и желу­доч­но–кишечном тракте, тимусе, иммунных клетках, сердце, половых железах, антральных фолликулах. Действие экстрапинеального мелатонина, как правило, ауто и/или паракринно.
Наличие циркадианной ритмики артериального [1] и центрального венозного давления у людей [2] свидетельствует об участии мелатонина и в регуляции функций сердечно–сосудистой системы. В пользу этого говорит также присутствие рецепторов к мелатонину в мышечном слое и эндотелии сосудов [3,4].
В экспериментах на животных выявлено, что пинеалэктомия (удаление эпифиза) приводит к стойкому повышению артериального давления (АД) [5], уровень которого снижается до нормальных цифр при экзогенном введении мелатонина [6]. У пинеалэктомированных животных также определена повышенная чувствительность рецепторного аппарата сосудов к вазоконстрикторным агентам [7]. В большом числе исследований на животных в условиях повышенного тонуса артериальных сосудов in vitro и in vivo продемонстрировано, что как физиологические, так и фармакологические дозировки мелатонина оказывают значимый сосудорасширяющий эффект [8,9]. В многочисленных экспериментальных исследованиях на крысах с генетически обусловленной спонтанной гипертонией введение фармакологических и физиологических доз мелатонина приводило к снижению цифр среднего АД (АДср), систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), урежению частоты сердечных сокращений (ЧСС), в то время как у нормотензивных крыс линии Вистар–Киото введение мелатонина не оказывало значимого влияния на уровень АД [10–16]. При интраназальном введении 2 мг М ежедневно в течение 7 дней больным эссенциальной гипертонией отмечалось снижение цифр ДАД, в среднем на 30 мм рт.ст. [17]. В то же время пероральный прием 1 мг мелатонина здоровыми добровольцами приводил к снижению как САД, так и ДАД, только в пределах нормальных физиологических колебаний АД [18]. Очевидно, что влияние мелатонина на сосудистый тонус неоднозначно и зависит от исходного состояния сосудов. В частности, в условиях искусственно созданной гипотонии (на модели эндотоксического бактериального шока у мышей) [19] введение М приводило к достоверному уменьшению смертности и повышению резко сниженного в условиях шока АД, что объясняют ингибицией продукции оксида азота, не связанного с подавлением секреции NO–синтазы Th–хелперами и макрофагами. Снижение летальности у мышей, получавших мелатонин, связывают с его антиоксидантными свойствами.
Механизмы, посредством которых мелатонин оказывает влияние на сосудистый тонус, включают в себя: связывание М с собственными рецепторами гладкомышечных клеток и эндотелия сосудов [20, 21], воздействие на адренергические и пептидергические (ВИП и субстанция Р) окончания периваскулярных нервов [22,23], воздействие на адренергические рецепторы или вторичные мессенджеры в цепи адренергической стимуляции мышечного сокращения [21], блокирование серотонинергической стимуляции гладкомышечного сокращения [20], ингибирование секреции серотонина структурами ЦНС [24] и тромбоцитами [25], вазопрессина гипоталамусом [26] и норадреналина надпочечниками [18]. Помимо вышеперечисленных эффектов [14], в эксперименте на крысах со спонтанной гипертонией выявили стимулирующее влияние М на продукцию NO–синтазы клетками эндотелия сосудов с последующим увеличением продукции оксида азота и вазодилатацией. У пожилых постменопаузальных женщин, получавших гормональную заместительную терапию (ГЗТ), ежедневный прием мелатонина в дозе 1 мг приводил к снижению цифр САД в среднем на 8 мм рт.ст., а ДАД – на 4 мм рт.ст. [27]. Авторами отмечено повышение продукции оксида азота на фоне приема мелатонина по сравнению с исходным уровнем. Полученные результаты позволили авторам рекомендовать добавление мелатонина в схему ГЗТ (гормоно–заменительная терапия) для профилактики возникновения сердечно–сосудистых заболеваний.
Исследование [28], проведенное у 47 больных гипертонической болезнью, находившихся на терапии пролонгированным нифедипином в суточной дозе 30 или 60 мг, показало, что на фоне терапии М у всех пациентов наблюдается достоверное повышение среднесуточного САД на 6,5 мм рт.ст., ДАД – на 4,9 мм рт.ст. и увеличение среднесуточной ЧСС на 3,9 уд. в мин. Основываясь на экспериментальных исследованиях на крысах [29], продемонстрировавших способность мелатонина блокировать поступление ионов Са2+ в кардиомиоциты, представляется, что мелатонин может конкурентно ингибировать Са2+–каналы клеточных мембран, ослабляя эффекты нифедипина.
Практически все авторы, изучавшие эффекты мелатонина на крысах с генетически обусловленной спонтанной гипертонией, отмечают, что гипотензивные эффекты мелатонина обусловлены его прооксидантной и антиоксидантной активностью. В этой связи безусловный интерес представляет исследование [13], в котором определено снижение антиоксидантной активности клеток эндотелия сосудов и их повышенная чувствительность к свободнорадикальному повреждению у крыс со спонтанной гипертонией по сравнению с нормотензивными крысами линии Вистар–Киото. При длительном (в течение 6 недель) введении М в дозе 10 мг на 100 мл питьевой воды крысам со спонтанной гипертонией продемонстрировано, что гипотензивный эффект мелатонина обусловлен, помимо вышеперечисленных эффектов, также его способностью снижать на 40–60% инфильтрацию почечной ткани лимфоцитами, макрофагами и ангиотензин II–позитивными клетками. У животных, получавших мелатонин, по сравнению с крысами контрольной группы достоверно снижалось содержание в почечной ткани супероксида и малонового диальдегида [16].
Несмотря на многочисленность экспериментальных исследований, касающихся гипотензивных эффектов мелатонина при исходно повышенном АД и их механизмов, в литературе имеются единичные экспериментальные работы, посвященные изучению продукции самого мелатонина на моделях животных с генетически обусловленной спонтанной гипертонией, в то время как данные исследования позволили бы выяснить, что является первопричиной: генетически обусловленное снижение продукции мелатонина, приводящее к формированию гипертонии, или относительная недостаточность его продукции, возникающая в процессе формирования самого заболевания. О правомочности первого предположения свидетельствуют вышеприведенные экспериментальные данные о стойком повышении АД у пинеалэктомированных животных, введение которым мелатонина приводило к снижению АД [5]. В пользу второго предположения говорит исследование [10], в котором выявлено, что у молодых крыс с генетически обусловленной спонтанной гипертонией в “догипертоническую” стадию уровень мелатонина в крови в ночное время (12 часов ночи) был достоверно выше, чем у нормотензивных крыс линии Вистар–Киото аналогичного возраста (5 недель). У взрослых крыс (15 недель) со сформированной гипертонией уровень в крови мелатонина в ночное время был достоверно ниже, чем у нормотензивных крыс этого же возраста. Дневные уровни мелатонина в крови крыс разного возраста со спонтанной гипертонией не отличались от таковых у нормотензивных крыс. Авторы исследования считают, что механизм низкой продукции мелатонина в ночное время у крыс со спонтанной гипертонией обус­лов­лен относительной недостаточностью ферментных сис­тем, участвующих в трансформации триптофана в мелатонин. В связи с тем, что, по мнению авторов, мелатонин является одним из главных эндогенных центральных гипотензивных факторов, повышенная потребность в нем в условиях сформированной гипертонии приводит к истощению ферментных систем его синтеза с последующим снижением его продукции в интервале времени, когда в физиологических условиях отмечается пик эпифизарной секреции мелатонина. Подтверж­де­нием данной гипотезы служит исследование, проведенное [30] у 15 больных ИБС. Авторами выявлено снижение концентрации мелатонина в крови больных в ночное время суток [31], в то время как его концентрация в крови в дневное время [32] у больных не отличалась от таковой в группе здоровых, сравнимых по возрасту. При исследовании концентрации серотонина, являющегося промежуточным субстратом в цепочке последовательной трансформации триптофана в мелатонин, определено его достоверное снижение в крови больных ИБС в дневное время и тенденция к снижению его уровня в крови в ночное время по сравнению со здоровыми. Кон­цен­трация в крови больных N–ацетилсеротонина, непосредственного прекурсора мелатонина, была повышена как в ночное, так и в дневное время. Авторы исследования считают, что у больных ИБС имеет место относительная недостаточность, возможно, генетически обусловленная, фермента гидрокси–О–метилтрансферазы, необ­хо­ди­мого для трансформации N–ацетилсеротонина в мелатонин, что и реализуется в снижении ночной продукции мелатонина, когда нагрузка на эту ферментную систему многократно возрастает по сравнению с дневными часами.
Представляет интерес и гипотеза о том [33], что патология беременности с нарушением внутриутробного питания плода, может приводить к гипоплазии эпифиза с последующим снижением продукции мелатонина и, как следствием этого, ранним развитием атеросклероза с поражением коронарных артерий и артерий мозга. Представляется, что данная гипотеза имеет право на существование только при сочетании с другими факторами риска возникновения раннего атеросклероза. С учетом прооксидантных и антиоксидантных эффектов мелатонина, роль снижения его продукции в патогенетических механизмах атеросклеротического поражения артерий в настоящее время активно обсуждается [34]. В обзоре [35] приводятся сведения об исследовании продукции мелатонина у больных с гиперхолестеринемией (ЛПНП–холестерина). Автор указывает на обратную корреляционную зависимость между уровнем в крови ХС ЛПНП и уровнем продукции мелатонина эпифизом.
На современном этапе не вызывает сомнений, что нарушение продукции мелатонина может играть значимую роль в патогенетических механизмах возникновения коронарной патологии. Об этом свидетельствуют как эффекты самого мелатонина, так и клинические исследования, в которых продемонстрировано снижение его ночной продукции у больных ИБС [37,38], кардиальным синдромом Х [38], а также достоверно более низкая ночная продукция мелатонина у больных со стенокардией покоя по сравнению с больными со стенокардией напряжения [39], отсутствие у больных коронарной патологией возрастной динамики секреции мелатонина эпифизом, характерной для здоровых [40], выявленное в большинстве исследований отсутствие эффекта подавления продукции мелатонина при приеме β–адреноблокаторов у больных ИБС [37,40]. В экспериментальных работах на животных продемонстрированы протективные эффекты мелатонина при моделировании ишемически–реперфузионного поражения миокарда, мозга, почек, кишечника [34,40–42]. Авторы исследований связывают протективные свойства мелатонина с его про– и антиоксидантными эффектами, торможением миграции нейтрофилов в очаг поражения, ингибицией секреции активных факторов воспаления иммунокомпетентными клетками, торможением агрегации тромбоцитов, улучшением микроциркуляции в очаге ишемии. Кардиопротективные эффекты мелатонина при ишемически–реперфузионном поражении миокарда обусловлены не только его способностью оказывать влияние на размеры очага поражения, но и уменьшать частоту появления и тяжесть желудочковых аритмий и фибриляций, а следовательно, в целом снижать летальность [40]. В исследовании [43] на крысах продемонстрировано, что физиологические дозы мелатонина обладают не меньшим кардиопротективным эффектом, чем фармакологические дозы мелатонина. Авторы считают, что применение мелатонина в низких дозах, близких к физиологическим, у лиц пожилого возраста, когда уровень и амплитуда продукции мелатонина снижены, позволило бы уменьшить частоту внезапной коронарной смерти.
Изучению антиагрегационных свойств мелатонина посвящен целый ряд работ. В исследовании [44] на тромбоцитах человека продемонстрировано ингибирующее влияние мелатонина на их агрегацию. Определено, что чувствительность рецепторов к мелатонину на тромбоцитах имеет циркадианную ритмику с минимумом в утренние часы и максимумом в вечерние и ночные [45]. В ночное время пик чувствительности тромбоцитарных рецепторов к мелатонину предшествует секреторному пику самого мелатонина [44]. Показано, что количество мелатонина, необходимое для ингибирования агрегации тромбоцитов in vitro в утренние часы в 100 раз выше, чем количество мелатонина, требуемого для получения аналогичного эффекта в вечернее и ночное время [45]. Одним из механизмов, посредством которых мелатонин оказывает ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, является подавление мелатонином выделения серотонина тромбоцитами, оказывающего местное вазоконстрикторное действие [25]. Авторами исследования показано, что эффективность ингибиции мелатонином выделения серотонина тромбоцитами также минимальна в утренние часы [25]. Совокупность выявленного снижения чувствительности тромбоцитарных рецепторов к мелатонину в утренние часы и минимального ингибирующего эффекта мелатонина в отношении выделения серотонина тромбоцитами в это же время суток позволила авторам исследования предположить наличие взаимосвязи между выявленными феноменами и частым возникновением острых коронарогенных состояний у больных ИБС в утренние часы [25]. В пользу данной гипотезы также свидетельствует определенное в целом ряде исследований снижение продукции мелатонина в ночные часы.
Таким образом, приведенные литературные данные отчетливо демонстрируют изменения продукции мелатонина у больных сердечно–сосудистой патологией. Сегодня нельзя однозначно ответить на во­прос, что первично: генетически обусловленные нарушения продукции мелатонина, приводящие (наряду с другими факторами) к формированию патологии сердечно–со­су­дистой системы, или то, что в результате повышенной по­требности в мелатонине в связи с наличием сердечно–сосудистой патологии истощаются резервные возможности ферментных систем, участвующих в его синтезе, с последующим снижением его ночной секреции эпифизом. Возможно, что имеют место оба механизма. Было проведено исследование продукции мелатонина у 54 больных нейроциркуляторной дистонией (НЦД), гипертонической болезнью II стадии (ГБ II ст.), ИБС различных функциональных классов. Целью исследования явилось не только изучение секреции мелатонина при различных патологиях сердеч­но–со­судистой системы, но и оценка влияния тяжести патологии на уровень его продукции и суточную ритмику. Этим исследованием было подтверждено предположение об изменении продукции мелатонина у больных с заболеваниями сердечно–сосудистой системы. Авторы делают вывод, что повышение продукции мелатонина у больных НЦД является свидетельством активизации компенсаторных механизмов на стадии функциональных расстройств с последующим истощением резервных возможностей на стадии формирования соматического заболевания. По мере увеличения степени тяжести сердечно–сосудистой патологии снижается не только продукция мелатонина в целом, но и резко нарушается ритмика его продукции при отсутствии достоверных различий между дневными и ночными уровнями.
На протяжении многих лет изучением роли мелатонина в организме человека и его терапевтическими возможностями занимаются и российские ученые. В клиническом исследовании [46] изучали влияние экзогенного мелатонина (препарат Мелаксен) на хроноструктуру физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста [5]. Хронобиологический анализ полученных результатов позволил исследователям сделать следующие выводы: 1. Хронобиологическое применение 1,5 мг экзогенного мелатонина (препарат Мелак­сен) у лиц пожилого и старческого возраста оказывает прямое физиологическое (гипотензивное – на САД, ДАД и АДср и гипотермическое – на температуру тела) действие, выраженность которого зависит от времени суток (хронозависимый эффект). 2. Гипотензивный эф­фект мелатонина обусловлен хронозависимым снижением ОПС сосудов в ночные часы и сопровождается снижением величины пульсового АД. При этом величина систолического объема в утренние часы возрастает. 3. Ме­латонин при его назначении в 22.30 обладает выраженным хронобиотическим эффектом, синхронизируя циркадные ритмы физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста. 4. Хроно­биотическая эффективность мелатонина способствует сохранению временной упорядочности физиологических функций, препятствуя росту энтропии в архитектонике стареющего организма.
В другом клиническом исследовании [47] изучалось влияние экзогенного мелатонина на показатели гемодинамики и хроноструктуру гипертонической болезни II стадии у больных пожилого возраста (средний возраст – 67,4±1,8 лет) с длительностью заболевания 8,7±0,86 лет. У обследуемых лиц отсутствовала суточная ритмичность ряда исследованных параметров гемодинамики (ДАД, ЧСС, ДП), обращал на себя внимание сдвиг средних акрофаз САД и АДср на ночные часы. Эти данные указывают на нарушение временной организации кровообращения с явлениями внутреннего и внешнего десинхроноза у обследуемых лиц. Мелатонин в дозе 3 мг (Мелаксен) назначали данным пациентам однократно в сутки в 22.00. До и после 10–дневного курса терапии мелатонином изучали суточный профиль артериального давления (АД), числа сердечных сокращений (ЧСС), двойного произведения (ДП), параметры центральной гемодинамики. Уровень АД и ЧСС постоянно контролировали на протяжении всего курса терапии. В результате исследования было установлено, что среднесуточный уровень систолического артериального давления (САД) под влиянием лечения снизился cо 161,4±7,9 до 135,02±5,9 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) снизился с 90,1±6,6 до 76,1±5,5 мм рт.ст. (р<0.05). Среднее артериальное давление (АДср) снизилось со 112,6±6,9 до 95,7±4,4 мм рт.ст. (р<0,05). ЧСС уменьшилась с 71,5±3,3 до 63,4±4,7 ударов в 1 минуту (р<0,05). Общее периферическое сопротивление сосудов снизилось с 1845,5±196,5 до 1477,9±111,2 дин/сек/см–5 (р<0.05). Удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС) имело тенденцию к снижению. Работа сердца (А) уменьшилась с 0,12±0,003 до 0,105±0,004 Дж (р<0,05). Двойное произведение (ДП) снизилось со 132,5±9,96 до 88,4±7,96 усл.ед. (р<0,05).
Приведенные данные свидетельствуют о гипотензивном эффекте мелатонина, обеспечиваемым снижением общего периферического сопротивления (ОПС). Следует также отметить отрицательный хронотропный эффект и существенное уменьшение энергетических затрат миокарда, о чем свидетельствует снижение работы сердца и двойного произведения. Стойкий гипотензивный эффект наступал в среднем на 5–е сутки (5,7±0,3). Больные этой группы отмечали улучшение настроения, исчезновение бессонницы, головных болей, головокружения, неприятных ощущений в области сердца. Кроме того, в исследовании было установлено, что Мелаксен в дозе 3 мг нормализует нарушенную до этого циркадную гемодинамику. Так, под влиянием лечения появляются отсутствующие до воздействия мелатонином ритмы (ДАД, ЧСС, ДП), а признаки внутреннего и внешнего десинхроноза ликвидируются, восстанавливается синхронизация циркадианных ритмов гемодинамики. Этими же авторами выявлено усиление эффективности терапии АГ у пожилых больных в случае сочетания стандартных гипотензивных средств с мелатонином (3–6 мг/сут) по сравнению с монотерапией стандарными гипотензивными средствами [48]. Изучена связь между артериальной гипертонией, нарушениями сна и изменениями в психоэмоциональной сфере [49]. В исследовании, в которое были включены 176 пациентов с АГ, было установлено, что, дополнительное использование мелаксена у больных АГ приводит к улучшению субъективной оценки качества сна на 72,8 и 79,5% соответственно, уменьшению количества больных с легкой депрессией на 29 и 12% соответственно. У больных АГ с выраженными нарушениями сна коррекция инсомнии Мелаксеном приводит к повышению эффективности антигипертензивной терапии. После 4–недельного лечения мелатонином снизились среднесуточные значения САД и ДАД до 137,4±7,8 (7,4%) и 79,3±11,9 мм рт.ст. (6,8%), максимальные – до 168,6±5,9 (5,7%) и 99,4±8,6 мм рт.ст. (8,2%) соответственно. Уменьшился индекс времени САД и ДАД в этот период до 42,6±6,9% и 37,9±5,7%, а индекс площади САД и ДАД – до 167,5±13,2 (37,8%) и 55,4±8,6 (39,6%) соответственно. Авторы делают выводы, что препарат Мелаксен является весьма перспективным препаратом для коррекции сна у больных АГ, так как, помимо положительного влияния на структуру сна, он оказывает благоприятное влияние на течение АГ.
Интерес к проблеме влияния колебаний естественного электромагнитного поля Земли (ЭМПЗ) на продукцию мелатонина обусловлен как теоретическими, так и практическими аспектами этой проблемы [50]. В литературе имеются единичные исследования, в которых изучалось влияние колебаний естественных, а не искусственно смоделированных ЭМПЗ на продукцию мелатонина. В эксперименте на крысах, при содержании их в течение 2–х лет в условиях искусственного фотопериода, показано наличие сезонной ритмики продукции мелатонина, совпадающей с ритмом горизонтальной Н–компоненты ЭМПЗ [39]. В исследованиях, проведенных на людях в условиях Крайнего Севера [51], выявлено изменение суточной ритмики продукции мелатонина в периоды геомагнитных возмущений и бурь. У здоровых добровольцев в условиях высоких северных широт в разные сезоны года [52] показана прямая корреляционная зависимость между колебаниями ЭМПЗ (смотрели по величине К–индекса, измеряемого с 3–часовыми интервалами в течение суток) и суточным ритмом секреции мелатонина (суточный ритм продукции мелатонина определяли по его концентрации в слюне). Все вышеперечисленное позволяет предполагать, что, помимо фотопериода, в механизмах регуляции ритмической продукции мелатонина принимают участие колебания ЭМПЗ. С другой стороны, чрезмерные по интенсивности колебания (геомагнитные возмущения и бури) могут оказывать патологическое влияние на организм человека, вероятно, посредством подавления продукции мелатонина и нарушения ритмики его продукции.
Научным коллективом под руководством С.И. Ра­по­порта в 2006 г. [53] было проведено исследование влияния колебаний ЭМПЗ на секрецию мелатонина у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями на выборке из 42 больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца разных функциональных классов.
Данным исследованием было доказано, что у больных с заболеваниями сердечно–сосудистой системы в периоды геомагнитных возмущений и магнитных бурь отмечается достоверное подавление продукции мелатонина.

¹ Данная статья основана на материалах книги – А.Ю. Бес -
пятых, В.Я. Бродский, О.В. Бурлакова, В.А. Голиченков,
Л.А. Воз несенская, Д.Б.Колесников, А.Ю.Молчанов, С.И.
Рапопорт / Мелатонин: теория и практика / Под ред. С.И.
Рапопорта, В.А. Голиченкова – М.: ИД «МЕДПРАКТИКА»М»,
2009. – с.79–90

Литература
1. Portaluppi F., Montanari L., Bagni B. et al. Circadian rhythms of atrial natriuretic peptide, blood pressure and heart rate in normal subjects. // Cardiology. – 1989. – V.76. – P.428–432.
2. Engel B.T., Talan M.I. Diurnal variations in central venous pressure. // Acta. Physiol. Scand. – 1991. – V.141. – P.273–278.
3. Viswanathan M., Laitinen J.T., Saavedra J.M. Expression of melatonin receptors in arteries involved in thermoregulation. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. –1990. – V.87.– P.6200–6203.
4. Stankov B., Capsoni S., Lucini V. et al. Autoradiographic localization of putative receptors in the brains of two old world primates: cercopithecus aethiops and papio ursinus. //Neuroscience. – 1993.– V.52. – P.459–468.
5. Vaughan G.M., Becker R., Allen J., Vaughan M. Elevated blood presure after pinealectomy in the rat. // J. Endocrinol. Invest. – 1979. – V.2. – P.281–286.
6. Holmes S.W., Sugden D. The effect of melatonin on pinealectomy–induced hypertension in the rat. // Br. J. Pharmacol. – 1976. – V.56. – P.360–364.
7. Karppanan H., Vapatolo H., Lahovara S., Pasonen M.K. Pinealectomy–induced hypertension in rats. // Acta Physiol. Scand. Suppl. – 1969. – V.330. – P.94–101.
8. Weekley B.L. Melatonin–induced relaxation of rat aorta: interaction with adrenergic agonists. // J. Pineal Res. – 1991. – V.11. – P.28–34.
9. Shibata S., Satake N., Takagi T., Usui H. Vasorelaxing action of melatonin in rabbit basilar artery. // Gen. Pharmacol. – 1989. – V.20. – P.677–680.
10. Kawashima K., Nagakura A., Wurzburger R.J., Spector S. Melatonin in serum and the pineal of spontaneously hypertensive rats. // Clin. Exp. Hypertens. A. – 1984. – V.6. – Р.1517–28.
11. Kawashima K., Miwa Y., Fujimoto K., Oohata H., Nishino H., Koike H. Antihypertensive action of melatonin in the spontaneously hypertensive rat. // Clin. Exp. Hypertens. А. – 1987. – V.9. – Р.1121–31.
12. K–Laflamme A., Wu L., Foucart S., de Champlain J. Impaired basal sympathetic tone and alpha1–adrenergic responsiveness in association with the hypotensive effect of melatonin in spontaneously hypertensive rats. // Am. J. Hypertens. – 1998. – V.11. – Р.219–29.
13. Wu L., Wang R., de Champlain J. Enhanced inhibition by melatonin of alphaadrenoceptor– induced aortic contraction and inositol phosphate production in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats. // J. Hypertens. – 1998 – V.16. – Р.339–47.
14. Girouard H., Chulak C., Lejossec M., Lamontagne D., de Champlain J. Vasorelaxant effects of the chronic treatment with melatonin on mesenteric artery and aorta of spontaneously hypertensive rats.// J. Hypertens. – 2001. – V.19. – Р.1369–77.
15. Girouard H., Chulak C., LeJossec M., Lamontagne D., De Champlain J. Chronic antioxidant treatment improves sympathetic functions and beta–adrenergic pathway in the spontaneously hypertensive rats.// J. Hypertens. – 2003. – V.21. – Р.179–88.
16. Nava M., Quiroz Y., Vaziri N., Rodriguez–Iturbe B. Melatonin reduces renal interstitial inflammation and improves hypertension in spontaneously hypertensive rats. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. – 2003. – V.284. – Р.F447–54.
17. Birau N., Peterssen U., Meyer C., Goyyschalk J. Hypotensive effect of melatonin in essential hypertension. // IRSC Med. Sci. – 1981. – V.9. – P.906.
18. Cagnacci A., Arangino S., Angiolucci M., et al. Potentially beneficial cardiovascular effects of melatonin administration in women. // J. Pineal Res. – 1997. – V.22. – P.16–19.
19. Maestroni G.J.M. Melatonin as therapeutic agent in experimental endotoxic shock //J. Pineal Res. – 1996. –V.20. – P.84–89.
20. Satake N., Oe H., Sawada T., Shibata S. Vasorelaxing action of melatonin in rat isolated aorta: possible endothelium dependent relaxation. // Gen. Pharmacol. – 1991. – V.22. – P.1127–1133.
21. Weekley L.B. Effects of melatonin on isolated pulmonary artery and vein: role of vascular endothelium. // Pulm. Pharmacol. – 1993. – V.6. – P.149–154.
22. Weekley L.B. Effects of melatonin on pulmonary and coronary vessels are exerted through perivascular nerves. // Clin. Auton. Res. – 1993a. – V.6. – P.149–154.
23. Weekley L.B. Pharmacologic studies on the mechanism of melatonin–induced vasorelaxation in rat aorta. // J. Pineal Res. – 1995. – V.19. – P.133–138.
24. Chuang J.I., Chen S.S., Lin M.T. Melatonin decrease brain serotonin release, arterial pressure and heart rate in rats. // Pharmacology. – 1993. – V.47. – P.91–97.
25. Martin F.J., Atienza G., Aldegunde M., Miquez J.M. Melatonin effect on serotonin uptake and release in rat platelets: diurnal variation in responsiveness. // Life Sci. –1993. – V.53. – P.1079–1087.
26. Yasin S., Bojanowska E., Forsling M.L. The in vivo effect of melatonin on neurohypophysial hormone release in the rat. // J. Physiol. – 1994. – V.475. – P.142–5.
27. Cagnacci A., Arangino S., Angiolucci M., Melis G.B., Facchinetti F., Malmusi S., Volpe A. Effect of exogenous melatonin on vascular reactivity and nitric oxide in postmenopausal women: role of hormone replacement therapy. // Clin. Endocrinol. – 2001. – V.54. – P.261–6.
28. Lusardi P., Piazza E., Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24–hour study. // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2000. – V.49. – P.423–7.
29. Tan D.X., Manchester L.C., Reiter R.J., Qi W., Kim S.J., El–Sokkary G.H. Ischemia/reperfusion–induced arrhythmias in the isolated rat heart: prevention by melatonin. // J. Pineal Res. – 1998. – V.25. – P.184–91.
30. Marktl W., Brugger P., Herold M. Melatonin and coronary heart disease. // Wien. Klin. Wochenschr. – 1997. – V.109. – P.747–9.
31. Vaughan MK, Vaughan GM, Reiter RJ (1976) Inhibition of human chorionic gonadotrophin–induced hypertrophy of the ovaries and uterus in immature mice by some pineal indoles, 6–hydroxymelatonin and arginine vasotocin. J Endocrinol 68:397–400.
32. Wakatsuki, A., Okatani, Y., Shinohara, K., Ikenoue, N., Kaneda, C., and Fukaya, T. (2001). J. Pineal Res. 30, 22–28.
33. Maurizi C.P. Short note: The fetal origins hypothesis: linking pineal gland hypoplasia with coronary heart disease and stroke.// Med. Hypotheses. – 1998. – V.50. – P.357–8.
34. Cuzzocrea S., Reiter R.J. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia/reperfusion injury. // Eur. J. Pharmacol. – 2001. – V.426. – P.1–10.
35. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. // Neuroendocrinol. Lett. – 2002. – V.23. – Suppl. 1. – P.79–83.
36. Brugger P., Marktl W., Herold M. Impaired nocturnal secretion of melatonin in coronary heart disease. // Lancet. – 1995. – V.345. – P.1408.
37. Sakotnik A., Liebmann P.M., Stoschitzky K., Lercher P., Schauenstein K., Klein W., Eber B. Decreased melatonin synthesis in patients with coronary artery disease. // Eur. Heart J. – 1999. – V.20. – P.1314–7.
38. Altun A., Yaprak M., Aktoz M., Vardar A., Betul U.A., Ozbay G. Impaired nocturnal synthesis of melatonin in patients with cardiac syndrome X. // Neurosci. Lett. – 2002. – V.327. – P.143–5.
39 Girotti L., Lago M., Ianovsky O., Carbajales J., Elizari M.V., Brusco L.I., Cardinali D.P. Low urinary 6–sulphatoxymelatonin levels in patients with coronary artery disease. // J. Pineal Res. – 2000. – V.29. – P.138–42.
40. Lee Y.M., Chen H.R., Hsiao G., Sheu J.R., Wang J.J., Yen M.H. Protective effects of melatonin on myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo. // J. Pineal Res. – 2002. – V.33. – P.72–80.
41. Pei Z., Pang S.F., Cheung R.T. Pretreatment with melatonin reduces volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model. // J. Pineal Res. – 2002. – V.32. – P.168–72.
42. Sener G., Sehirli A.O., Keyer–Uysal M., Arbak S., Ersoy Y., Yegen B.C. The protective effect of melatonin on renal ischemia–reperfusion injury in the rat. // J. Pineal Res. – 2002. – V.32. – P.120–6.
43. Sahna E., Olmez E., Acet A. Effects of physiological and pharmacological concentrations of melatonin on ischemia–reperfusion arrhythmias in rats: can the incidence of sudden cardiac death be reduced? // J. Pineal Res. – 2002. – V.32. – P.194–8.
44. Vacas M.I., Del Zar M.M., Martinuzzo M., et al. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Correlation with plasma melatonin levels. // J. Pineal Res. – 1991. – V.11. – P.135–139.
45. Del Zar M.M., Martinuzzo M., Falcon C., et al. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Evidence for a diurnal variation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1990. – V.70. – P.246–251.
46. Отчет о научно–исследовательской работе Проблемной комиссии РАМН по хронобиологии и хрономедицине за 2005 г.
47. Заславская Р.М., Шакирова А.Н. Мелатонин (Мелаксен) в лечении артериальной гипертонии. Практикующий врач, 2006, №1. стр. 10 – 16.
48. Заславская Р.М., Лилица Г.В., Щербань Э.А.. Мелатонин (мелаксен) в комплексном лечении ишемической болезни сердца. Практикующий врач, 2006, №2. стр. 14 – 19.
49. Любшина О.В. Нарушения сна у больных с артериальной гипертензией и способы их медикаментозной коррекции. Терапевт, 2006, №6. стр. 53 – 60.
50. Т.К. Бреус, С.И. Рапопорт (2003). Магнитные бури: медико–биологические и геофизические аспекты, Советский спорт, 2003. – 192 с.:ил.
51. Dubbels R. Possible effects of the magnetic field in the Antarctic on urinary melatonin in man. // 6th Intern. Congress of Eye Res. – Alicanta. – Spain. – 1984. – Ref. № 0003.
52. Weydah A., Sothern R.B., Cornelissen G., Wetterberg L. Geomagnetic activity influences the melatonin secretion at latitude 70 degrees N. // Biomed. Pharmacother. – 2001. V.55. – Suppl 1. – P. 57s–62s.
53. Рапопорт С.И, Бреус Т.К., Клейменова Н.Г. с соавт. Геомагнитные пульсации и инфаркты миокарда //Терапевтический архив. – 2006 – №4.– С. 56–61.
54. Cope F.W. On the relativity and uncertainty of electromagnetic energy measurement at a superconductive boundary. Application to perception of weak magnetic fields by living systems. // Physiol. Chem. Phys. – 1981. – V.13. –P.231–239.
55. Welker H.A., Semm P., Willig R.P., et al. Effects of an artificial magnetic field on serotonin N–acetil–transferase activity and melatonin content of the rat pineal gland. // Explor. Brain Res. – 1983. – V.50. – P.426–432.
56. Semm P., Schneider T., Vollrath L. Effects of an earth strength magnetic field on electrical activity of pineal cells. // Nature. – 1980. – V.288. – P.607–608.
57. Rudolph K., Wirz–Justice A., Krauchi K., et al. Static magnetic fields decrease nocturnal pineal cAMP in the rat. // Brain Res. – 1988. – V.446. – P.159–160.
58. Olcese J., Reuss S., Vollrath L. Evidence for the involvement of the visual system in mediating magnetic field effects on pineal melatonin synthesis in the rat. // Brain Res. – 1985. – V.333. – P.382–384.
59. Gribble R.E. The effect of extremely low frequency electromagnetic fields on the circadian biorhythms of common mice. // Chronobiologia (suppl.). – 1975. – V.1. – P.24–25.
60. Tenforde T.S., Kaune W.T. Interaction of extremely low frequency electric and magnetic fields with humans. // Health Physics. – 1987. – V.53. – P.585–606.
61. Kavaliers M., Ossenkopp K.P. Calcium channel involvement in magnetic field inhibition of morphine induced analgesia. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. – 1987. – V.336. – P.308–315.
62. Vestine E.H. Main geomagnetic field. In: Physics of geomagnetic phenomena. (ed. W.H.Campbell). – New York : Academic Press. – 1967. – V.1. – P.181–235.
63. Meyers H., Allen J.H. Some summary geomagnetic activity data: 1932–1976 (NGSDC data fact sheet № 1). – Boulder, Colorado: National geophysical data center. – 1977.
64. Allen J.H., Kihn E.A. Major magnetic storms: Ap* (1932–1989) and AA* (1868–1988). Boulder, Colorado: National geophysical data center. –1990.