Воспалительный процесс, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных и гладкомышечных клеток с образованием большого количества противовоспалительных медиаторов, играет важную роль в развитии атеросклероза [1,8].
Активность воспаления при атеросклерозе не так велика как, например, при инфекциях или системных заболеваниях, и уровни его маркеров (С–реактивного белка, интерлейкина–6, сывороточного амилоида А, фактора некроза опухоли и др.) повышаются незначительно, что требует применения высокочувствительных методов [1,13].
В настоящее время практически нет сомнения в прогностической роли маркеров воспаления в развитии осложнений атеросклероза, однако влияние лекарственных препаратов на этот процесс изучено в меньшей степени. Статины, по данным экспериментальных и клинических работ, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и за счет плейотропных эффектов, к которым относится и противовоспалительное действие. Эти препараты способны относительно быстро влиять на уровень С–реактивного белка (С–РБ) при остром коронарном синдроме, что было показано в ряде работ отечественных и зарубежных авторов [1,2,3,5]. Однако публикации о влиянии статинов на показатели воспаления при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) пока немногочисленны, а их результаты противоречивы.
Целью нашего исследования было изучение влияния ингибитора ГМГ–КоА редуктазы симвастатина (Симгал, «Айвэкс А.С.») в дозе 40 мг/сут на показатели липидного спектра плазмы крови и уровень С–реактивного белка (С–РБ) в ходе трехмесячного лечения у больных со стабильной ИБС.
Материал и методы исследования
В открытое несравнительное исследование было включено 16 больных (12 мужчин, 4 женщины) в возрасте 49–73 лет (средний возраст 60,8±6,9 лет). Критериями включения в исследование были: ишемическая болезнь сердца (стенокардия I–III ФК, инфаркт миокарда в анамнезе давностью более 3 мес), гиперлипидемия (общий холестерин плазмы крови более 5,2 ммоль/л) [4]. В исследование не включались пациенты с непереносимостью ингибиторов ГМГ–КоА редуктазы, семейной гиперхолестеринемией, тяжелыми поражениями печени и почек, тяжелой сердечной недостаточностью и гемодинамически значимыми нарушениями ритма сердца, высокой артериальной гипертонией. Кроме того, критерием исключения была необходимость проведения инвазивного лечения в ближайшие 6 месяцев и любые сопутствующие острые воспалительные заболевания на момент включения и, как минимум, за 1 месяц до скрининга.
После 3 недель соблюдения гиполипидемической диеты всем пациентам назначили Симгал (симвастатин) в дозе 40 мг/сут однократно. Продолжительность приема препарата составила 3 месяца.
Критериями прекращения терапии являлись: плохая переносимость препарата, и/или повышение активности ферментов плазмы АСТ и АЛТ более чем в 3 раза, или КФК более чем в 5 раз от исходных уровней.
Кровь для определения уровня липидов, С–реактивного белка и активности печеночных трансаминаз брали из локтевой вены натощак исходно и через 3 месяца лечения. Дополнительно активность АСТ, АЛТ, КФК плазмы оценивали через 1,5 мес от начала лечения Симгалом на анализаторе «Spectrum Abbot», США.
Содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) в сыворотках крови и уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в супернатанте после осаждения апо–В содержащих липопротеидов декстрасульфатом, определяли ферментативным способом на спектрофотометрическом анализаторе Technicon RA–XT, США. Содержание липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) расчитывали по формуле Friedwald: ХС ЛПНП = ОХС – ХС ЛПВП – ТГ/2,2 (ммоль/л). Указанные параметры определяли исходно и после 12 недель лечения.
Количественное измерение С–РБ проводилось высокочувствительным методом с помощью анализатора специфических белков BN ProSpec фирмы DADE Behring (совместное производство США и Германии). При определении уровня С–РБ исходили из недавних рекомендаций Американской ассоциации сердца [9].
Статистическая обработка результатов производилась методами вариационной статистики с использованием программы «STATISTICA for WINDOWS». Учитывая небольшой размер обследованной выборки, были использованы непараметрические методы обработки данных.
Полученные результаты
В исследование было включено 16 больных со стабильным течением ИБС: инфаркт миокарда в анамнезе был у 12 пациентов (75%), 5 больных в прошлом перенесли баллонную ангиопластику коронарных артерий со стентированием. Клиника стенокардии отмечена у 10 больных (63%). Артериальная гипертония была у 13 (81%) больных. Сахарный диабет впервые выявлен у 1 больного, в 1 случае обнаружено нарушение толерантности к глюкозе. Признаки атеросклероза периферических сосудов, сосудов брахиоцефальной области различной степени выраженности отмечены у всех пациентов. У 5 из них была перемежающая хромота.
В течение исследования все больные получали стандартную антиангинальную (b-блокаторы, нитраты) и антиагрегантную терапию. В прошлом 4 пациента принимали статины.
Через 3 месяца лечения симвастатином (Симгалом) 40 мг обнаружено достоверное снижение уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП плазмы крови (табл. 1). Как видно из таблицы 1, уровень ОХС снизился на 26%, ХС ЛПНП на 32%, уровень триглицеридов снизился на 22%. Значимого влияния препарата на ХС ЛПВП не было.
Рис. 1. Динамика уровня СРБ у больных со стабильной ИБС на фоне 3-месячного лечения симвастатином 40 мг/сут
Исходно средний уровень С–РБ составил 3,75±2,76 мг/л (0,15–8,75 мг/л), в конце лечения симвастатином был 3,28±1,84 мг/л (0,15–9,01 мг/л). В среднем отмечено снижение С–РБ на 16%, однако это было статистически недостоверно.Для более детального анализа динамики С–РБ больных разделили по исходному уровню этого показателя в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца [9]. Уровень С–РБ <1 мг/л отмечен у 3 больных, в диапазоне от 1 до 3 мг/л у 5 пациентов, и у 7 больных уровень С–РБ был высоким – от 3 до 10 мг/л. На фоне терапии симвастатином более выраженное снижение С–РБ на 26% отмечалось у больных с исходно высоким показателем. У больных с низким уровнем С–РБ его значения не изменились в ходе лечения, а у больных со средним уровнем отмечено некоторое повышение С–РБ. Указанные изменения также не были статистически достоверными (рис. 2).
Рис. 2. Динамика уровня СРБ плазмы на фоне лечения симвастатином 40 мг/сут, в зависимости от исходного уровня
Не было выявлено различий между пациентами по клиническим характеристикам, выраженности и распространенности атеросклеротического процесса, а также по исходному уровню липидов плазмы крови. Гиполипидемическое действие симвастатина 40 мг не зависело от исходного уровня и динамики С–РБ.Все больные хорошо переносили симвастатин (Симгал) в дозе 40 мг в сутки. Ни в одном случае не было зарегистрировано отрицательной динамики печеночных трансаминаз.
Обсуждение полученных результатов
Сегодня особое внимание в патогенезе атеросклероза и острых сосудистых осложнений уделяется фактору воспаления. С–реактивный белок является одним из хорошо изученных маркеров острой фазы, для определения которого разработаны высокочувствительные методы [7,13]. В настоящее время экспериментальные и клинические данные все больше говорят об активном самостоятельном участии С–РБ на различных этапах как острого, так и хронического воспалительного процесса. Неблагоприятное прогностическое значение повышенных уровней С–РБ в отношении развития сердечно–сосудистых и некоторых эндокринных заболеваний (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт, стенозирующий атеросклероз периферических артерий, сахарный диабет II типа) и их осложнений можно считать доказанным в ходе проспективных наблюдений [7,8,11,13]. Так, в одном из крупных исследований Women Health Study с участием 28000 практически здоровых женщин, где оценивалась частота возникновения нефатального инфаркта миокарда, мозгового инсульта, ситуаций, потребовавших эндоваскулярных методов лечения, или смертельных случаев в течение 8 лет, выявлена большая прогностическая ценность динамики уровня С–РБ для первичной профилактики ИБС, чем изменений ХС ЛПНП [7]. Расширившиеся в последнее время представления о роли С–РБ в развитии сердечно–сосудистых осложнений, а также результаты многочисленных исследований привели к тому, что в январе 2003 г Американская ассоциация сердца разработала рекомендации по определению и трактовке значений С–РБ при первичной профилактике ИБС [9]. Одновременно с этим стали предприниматься попытки медикаментозного влияния на этот маркер, как на неблагоприятный предиктор сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [16,17]. Самыми перспективными и активно изучаемыми препаратами в этой области являются ингибиторы ГМГ– КоА редуктазы – статины. Их плейотропные эффекты, характеризующиеся наряду с антитромбоцитарным действием способностью восстанавливать исходно нарушенную функцию эндотелия, ингибировать рост гладкомышечных клеток сосудистой стенки и др., создали новые предпосылки к более подробному изучению этих лекарственных средств [16,17,19]. Данные исследований, имеющихся к настоящему времени, позволяют предполагать наличие у статинов и противовоспалительных эффектов [2,3,5,6,12]. Однако следует отметить, что большинство работ проводилось у больных с острым коронарным синдромом [2,12]. Исследования по оценке влияния статинов на воспалительные маркеры при стабильной форме ИБС в отечественной и зарубежной литературе пока немногочисленны. Так, результаты исследования PRINCE по изучению влияния правастатина в дозе 40 мг/сут у 1200 больных со стабильной ИБС в течение 24 недель показали достоверное снижение уровня С–РБ в среднем на 14,7% уже к 12–й неделе лечения. Причем подобная динамика С–РБ была независима по отношению к ХС ЛПНП [10]. В нашей работе также не было отмечено какой–либо взаимосвязи между изменениями показателей липидного обмена и уровнем С–РБ. Одним из экпериментальных доказательств предположения о достаточно быстром действии статинов в отношении маркеров воспаления могут являться результаты Ikeda с соавт. [18], которые показали, что при применении симвастатина в течение 8 недель отмечено сокращение экспрессии моноцитами фактора некроза опухоли-a и интерлейкина 6 с 49% до 35%.
Вместе с тем в других исследованиях на фоне приема статинов было обнаружено разнонаправленное изменение С–РБ, что согласуется с нашими результатами. По данным Stranberg и соавт., у 66 пациентов с гиперлипидемией на фоне лечения статинами (аторвастатин 20 мг или симвастатин 20 мг) в течение 4 месяцев выявлено повышение уровня С–РБ более чем в одной трети наблюдений, хотя среднее значение достоверно снизилось [19]. В другом исследовании после назначения симвастатина в дозе 20 мг у 45 больных с семейной гиперхолестеринемией отмечено незначительное снижение уровня С–РБ в течение одного года наблюдения, а у 19 больных (42%) зарегистрировано его повышение [20].
По результатам нашего исследования под действием симвастатина 40 мг в течение 3 месяцев на фоне снижения липидных показателей отмечена разнонаправленная динамика С–РБ, что с учетом данных других авторов оставляет открытым вопрос о возможности использования С–РБ, как маркера эффективности лечения статинами.
Заключение
По данным проведенного исследования симвастатин в дозе 40 мг у больных со стабильной ИБС привел к значительному снижению липидных показателей, что не сопровождалось достоверным изменением уровня С–РБ. Необходимы дальнейшие исследования изучения целесообразности определения С–РБ при терапии статинами у больных со стабильными формами ИБС.
1. Е.Л. Насонов. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С–реактивного белка. Кардиология1999; 2:81–86.
2. Н.А. Ваулин, Н.А. Грацианский. Нестабильная стенокардия. Маркеры воспаления при краткосрочном применении правастатина. Кардиология 2001; 11.4–10.
3. Е.В. Покровская, Н.А. Ваулин, Н.А. Грацианский. Острый коронарный синдром без подъемов ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология 2003; 01:7–18.
4. Executuve Summary of The Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panal on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panal III). JAMA 2001; 285: 2486–2497.
5. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with Lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/ TEXCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279:1615–1622.
6. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering ( MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA 2001; 285:1711–8.
7. Ridker PM, Hekkens CH, Buring JE. C–reactive protein and other markers of inflamation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 200; 342:836–846.
8. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J med. 1999; 340:115–126.
9. Markers of Inflammation and Cardiovascular disease. Application to Clinical And Public Practice.A statement for Healthcare Professionals From the Centers for disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499–511.
10. Albert MA, Danialson E, Rifai N et al. Effect of statin therapy on C–reactive protein levels, the pravastatin Inflammation/CRP Evaluation ( PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286:64–70.
11. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J for the MRFIT Research Group. Relationship of C–rective protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case–control study. Am. J Epidemiol.1996; 144: 537–547.
12. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M for the Cholesterol and Recurrent Events ( CARE) investigators. Indflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in the patients with avarage cholesterol levels. Circulation 1998; 98: 839–844.
13. Morrow DA, Ridker PM. High sensitivity C–reactive protein (hs–CRP): A novel risk marker in cardiovascular disease. Prev Cardiol. 1999;1:13–16,41.
14. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C–reactive protein and other marcers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000; 342(12):836–843.
15. Ridker PM, Rifai N, RoseL, et al. Comparison of C–reactive protein and low–density lipoprotein cholesterol levels in prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347:1557–1565.
16. Carl J Vaughan, Antonio M Gotto, Craig T Basson. The evolving role of statins in the management of atherоsclerosis. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1–10.
17. Blake GJ, Ridker PM. Are statins anti–inflammatory? Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000; 1:161–165.
18. Ikeda U, Shimada K. Statin and monocytes (letter). Lancet 1999; 353:2070.
19. Standberg TE, Vanhanen H, Tikkanen MJ. Effect of Statins on C–reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet 1999; 353:118–119.
20. Kluft C, De Maat MPM, Leuven JA Gevers, Mohrschladt BJ Potter va MF. Statins and C–reactive protein. Lancet 1999; 353:1274–1275.
