string(5) "21218"

Введение

Левофлоксацин (LVFX) – L–изомер офлоксацина, широко используется при лечении острых и хронических инфекций респираторного тракта. Широкий спектр бактерицидной активности и низкая, мало изменяющаяся со временем резистентность основных возбудителей, не превышающая 1%, обеспечивает высокий по­тен­циал монотерапии при инфекциях респираторного тракта. В то же время в ходе терапии тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) препарат с успехом используется в схемах комбинированного лечения.

Традиционно рекомендуемая доза LVFX составляет 500 мг/сут. Длительный опыт применения препарата подтвердил его высокую эффективность и безопасность, в том числе эпидемиологическую. Клиническая эф­фективность LVFX при ВП превышает 80–95%, что сравнимо с эффективностью других препаратов и комбинаций.

В последнее время получены свидетельства преимуществ сокращенных, высокодозовых курсов АТ. Одобренные в США 5 сут. режимы АТ левофлоксацином (LVFX) в дозе 750 мг/сут. обеспечивают сравнимую со стандартными 7–10 сут. курсами клиническую и бактериологическую эффективность при нетяжелой внебольничной пневмонии (ВП), остром бактериальном риносинусите (ОБРС), осложненных инфекциях мочевыводящих путей (ИМВП) и остром пиелонефрите. Отличаясь более высокой комплаентностью и бактерицидным потенциалом, высокодозовые курсы, по–видимому, являются приоритетными.

Пероральные формы оригинального LVFX (Таваник®) отличаются быстрой и высокой, эквивалентной парентеральной форме, биодоступностью. Дан­ная фармакокинетическая особенность обеспечивает быстрый перевод на пероральную терапию, отличающуюся существенно меньшей стоимостью и удобством как для пациента, так и для медицинского персонала.

Левофлоксацин в отличие от β–лактамов и макролидов характеризуется высоким уровнем накопления в тканях, фагоцитах и биологических жидкостях, в том числе в жидкости, выстилающей альвеолы, легочной ткани и бронхиальном секрете. Поддерживаемая в течение суток концентрация препарата вполне достаточна для обеспечения бактерицидного эффекта против подавляющего числа возбудителей, в том числе устойчивых к другим препаратам. Преимуществом высокой дозы LVFX является возможность минимизации селекции устойчивых штаммов S. pneumoniae в ходе антибактериальной терапии (АТ).

Левофлоксацин отличается хорошей переносимостью, в том числе и при использовании в повышенной дозе. Частота нежелательных реакций (НР) не превышает показатель, наблюдаемый при назначении макролидов или ингибиторозащищенных аминопенициллинов (ИЗА). Наличие редких, как и для всех других антибактериальных препаратов (АБ), серьезных НР, не является причиной отказа от эмпирического применения лево­флоксацина. Польза от назначения LVFX при тяжелых или хронических рецидивирующих инфекциях, как и при инфекциях, не поддающихся терапии другими АБ, всегда перевешивает возможный риск.

Фармакокинетика

Левофлоксацин (LVFX) при пероральном применении характеризуется быстрой и полной абсорбцией. Абсолютная биодоступность ≈99% определяет биоэквивалентность парентеральной форме. Связывание с плазменными белками не превышает 38%. Макси­маль­ная сывороточная концентрация (Csmax) отмечается через 1–2 часа; это время двукратно увеличивается у пациентов с муковисцидозом [1]. При приеме 500 мг Csmax достигает 8,5 мкг/мл [2]. Аналогичный показатель дозировки 750 мг составляет 12,5±4,7 (диапазон 5,6–16,0), в том числе несвязанной фракции – 8,8±3,3 мкг/мл [3]. В другом исследовании после приема 750 мг LVFX Cmax в плазме жидкости, выстилающей альвеолы (ЖВА), и альвеоцитах достигла 5,7±0,4; 28±23,6 и 34±18,7 мкг/мл. При определении устойчивой концентрации (на 10±3,8 сут.) в некротической ткани у пациентов с диабетической стопой она составила 2,3–23,2 мкг/гр (сывороточная 0,12–6,41 мкг/мл) [4].

Учитывая, что в ряде случаев неэффективность АБ ассоциируется с внутриклеточной персистенцией бактерий, была изучена внутриклеточная концентрация LVFX. Соотношение внутриклеточной (нейтрофилы) и плазменной концентрации составляет 8,15±5,23 как для Cmax, так и для площади под фармакокинетической кривой (ПФК) [5]. Кажущийся объем распределения (Vd) = 59–112 л, период полувыведения (T½)=6,7–8,8 ч [2,3,6,7].

Высокая степень накопления в биологических жидкостях и тканях, в т.ч. в ЖВА, альвеоцитах и макрофагах, в слизистой параназальных синусов, печени, мышечной, жировой ткани, желчи и моче, является важным преимуществом LVFX [8,9].

Фармакокинетика левофлоксацина не зависит от пола и тяжести инфекционного процесса. Влияние возраста на фармакокинетику препарата оценено в исследовании A. Norredin и соавт. [10]. Сравнивая кинетику различных доз (0,5–0,75 и 1,0 г) LVFX у лиц старше и младше 65 лет, авторы установили одинаковые показатели Vd при сниженном в первой группе клиренсе и увеличенном T½ (9,8±2,5 ч vs. 7,4±2,5 ч). В пожилом возрасте отмечено увеличение ключевых показателей эффективности LVFX: ПФК0–24 и ПФК0–24/МПК. С использованием фармакодинамической симуляции Monte Carlo была выявлена более высокая вероятность достижения ПФК0–24/МПК >30 (по несвязанному препарату) в плазме и ЖВА у лиц пожилого возраста (при приеме 500 мг LVFX 96% и 98% vs. 73% и 81%) соответственно. Аналогичные показатели, на фоне 750/1000 мг LVFX, составили 98%/99% и 99%/99% у пожилых, 90%/94% и 95%/97% в более молодом возрасте. Вероятность достижения ПФК0–24/МПК >100 по несвязанной фракции препарата оказалась крайне низкой, несмотря на дозу. Исключение составили пожилые пациенты, принимавшие препарат в дозе 1000 мг (плазма – 79%, ЖВА – 87%).

С учетом современной, хотя еще не пa:2:{s:4:"TEXT";s:70132:"ринятой в большинстве стран мира тенденции по переходу на сокращенные высокодозовые режимы АТ, была изучена кинетика LVFX в дозе 1 г. Последующее фармакодинамическое моделирование показало, что при существующем уровне резистентности соотношение Cmax/МПК90 и ПФК/МПК90 в ЖВА на фоне приема 1 г препарата превышает требуемые для предотвращения мутаций показатели [11–13]. Такой же вывод сделан и на модели стафилококковой инфекции [14]. Таким образом, получено фармакокинетическое и фармакодинамическое обо­снов­ание целесообразности применения повышенной до 1000 мг дозы LVFX [14–17].

Согласно инструкции по применению, препарат практически (<5%) не подвергается биотрансформации в печени. Преимущественно фильтруется и секретируется почками. В течение 2–3 сут. в моче, в неизмененном виде, определяется около 75–87% принятой дозы. Менее 4% препарата обнаруживается в химусе.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение левофлоксацина с другими препаратами в большинстве случаев не сопровождается клинически значимыми эффектами. У лиц, принимающих гипогликемические препараты, отмечены редкие эпизоды гипо– и гипергликемии. Под­тверждена возможность усиления эффекта непрямого антикоагулянта варфарина. Гастроинтестинальная аб­сорбция LVFX снижается в присутствии Mg–Al–содержа­щих антацидов, сукральфата, катионов металлов (Fe, Zn, Ca17). При одновременном применении с системными антигрибковыми препаратами (амфотерицин В, каспофунгин, флюконазол или вориконазол) отмечается синергизм в отношении Candida albicans и Aspergillus fumigatus [18].

Фармакодинамика

Левофлоксацин оказывает влияние на ключевые процессы жизнедеятельности бактериальной клетки, прекращая репликацию, транскрипцию и рекомбинацию ДНК за счет ингибирования топоизомераз II типа (бактериальная топоизомераза IV и ДНК гираза). Генетические и биохимические исследования показали существование двух типов ферментов – мишеней действия фторхинолонов. Основным ферментом грамотрицательных бактерий, таких как Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, является ДНК гираза, в то время как у грамположительных, например, S. aureus и S. pneumoniae – ДНК топоизомераза [19]. Синтез их контролируется генами gyrA и gyrB, parC и parE. В отличие от моксифлоксацина, преимущественно связывающегося с ДНК гиразами (топоизомераза II), LVFX обладает повышенным сродством к топоизомеразе IV типа.

С фармакодинамической точки зрения активность LVFX оценивается, как зависимая от концентрации. Наиболее точный предиктор клинической и микробиологической эффективности – соотношение ПФК0–24 и Cmax к МПК [20–22]. Оптимальным для достижения бактерицидного эффекта против S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae и E. coli, особенно при наличии parC/E мутаций I уровня, является значение ПФК0–24/МПК >100–120 [23]. В то же время показано, что соотношение ПФК0–24/МПК >200–250 по общей фракции LVFX обеспечивает наиболее быстрый бактерицидный эффект и снижение мутагенного потенциала [24]. Аналогичный показатель для несвязанной фракции LVFX составляет 75, но более надежный эффект отмечается при соотношении >86–105 [12,25–28]. Существует и другая точка зрения, свидетельствующая о достаточности для эрадикации S. pneumoniae соотношения ПФК/МПК в пределах 30 (по свободной фракции) [23].

Площадь под фармакокинетической кривой (ПФК0–24) при приеме 500 мг LVFX составляет 54,6 мкг×ч/мл, а для несвязанной фракции – 38,2 мкг×ч/мл. Следо­ва­тельно, для достижения требуемого фармакодинамического показателя ПФК0–24/МПК >75, МПКLVFX в отношении возбудителя не должна превышать 0,25–0,5 мкг/мл [29–31].

Особенностью фторхинолонов, отличающей их от многих других АБ, в том числе и макролидов, является эффективность против низко чувствительной покоящейся формы внутриклеточных микроорганизмов. Препараты характеризуются широким спектром активности и быстрым бактерицидным действием, практически не зависящим от степени бактериальной обсемененности. Следует отметить еще одно важное преимущество LVFX – способность оказывать бактерицидное действие на покоящиеся формы бактерий, формирующих биопленки. Подобный эффект продемонстрирован, в частности, в отношении P. aeruginosa [32], Stenotro­pho­monas maltophilia [33] и H. influenzae [34] – возбудителей тяжелых инфекций дыхательных путей, в том числе хронической обструктивной болезни легких.

Левофлоксацин демонстрирует высокую эффективность в отношении клинически значимых грамположительных, грамотрицательных и «атипичных» микроорганизмов. В отношении S. pneumoniae, грамотрицательных Enterobacter cloacae и Proteus mirabilis, а также Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae МПК90 не превышает ≤2 мкг/мл. Препарат активен против S. pyogenes (МПК 99,9% штаммов =1 мкг/мл) [35], β–гемолитических стрептококков (МПК 99% штаммов =0,5–1 мкг/мл) [36]. Среди клинических штаммов H. influenzae (за исключением казуистичных случаев [37,38]), M. catarrhalis (МПК90 ≤0,06 мкг/мл) устойчивость практически не встречается [39–43]. Препарат демонстрирует высокую активность против Acinetobacter baumannii и S. malto­philia – возбудителей нозокомиальной пневмонии, развившейся на фоне искусственной вентиляции легких [44–46].

Активность против Staphylococcus aureus (МПК90 ≤4 мкг/мл) находится в пределах верхней границы чувствительности или даже в зоне умеренной устойчивости; доля чувствительных штаммов составляет 88–96%, в России – 91% [47]. Резистентность к LVFX отмечена у 76–81% нозокомиальных штаммов MRSA (МПК90 >4 мкг/мл) [47–51]. LVFX имеет ограниченное значение при инфекциях, ассоциированных с коагулазонегативными стафилококками [48]. В отношении Escherichia coli (МПК90 от ≤0,06 до >8 мкг/мл) и Pseudomonas aeruginosa (МПК90 0,5–64 мкг/мл) активность вариабельна [52,53]. Энтеробактерии, синтезирующие β–лактамаз расширенного спектра, характеризуются более высокими показателями МПК, часто находящимися в зоне резистентности [54,55].

Широкое распространение современных фторхинолонов при внебольничных инфекциях связано с их активностью в отношении S. pneumoniae, в том числе множественно устойчивых штаммов. Резистентность S. pneumoniae к LVFX в мире не превышает 1%, а среди множественно устойчивых штаммов – 2–2,7%. Менее благоприятная ситуация, хотя и не повсеместно, от­мечена в ряде стран Юго–Восточной Азии (<4–10%) [41,56–59]. Среди выделенных в 2001–2002 гг. 1709 клинических штаммов S. pneumoniae, одновременно устойчивых к пенициллину и макролидам, МПК90 составила 1 мкг/мл, что соотносилось с чувствительностью в пределах 97,4% [60]. При последующем анализе 39495 культур, выделенных в период с 2000 по 2004 г., количество резистентных пневмококков не изменилось (в среднем 0,9%) [61]. Об отсутствии неблагоприятной динамики свидетельствуют и другие данные [57,62]. Таким образом, показано, что механизм резистентности к макролидам и наличие устойчивости к пенициллину ма­ло влияют на чувствительность к LVFX, а широкое при­менение препарата пока не привело к неблагопри­ят­ным эпидемиологическим последствиям [57,59,61–63].

С точки зрения микробиологической науки неблагоприятные последствия приема низких доз LVFX в течение относительно длительного времени вполне ожидаемы. Отмечено, что даже у диких штаммов пневмококка на фоне применения препарата отмечено развитие генетических мутаций первого (parC/E) и второго (+gyrA/B) уровня [12,62]. Что касается возможностей по­давления «мутантов», то следует отметить данные фармакодинамических исследований. В частности, показано, что применение LVFX в дозе 750 мг обеспечивает эрадикацию устойчивых к ципрофлоксацину parC и parC+parE, но не крайне редких [64] parC/Е+gyrA/B мутантов. Вместе с тем на фоне симуляции 500 мг дозы эффекта подавления роста мутантов даже I уровня не наблюдалось [13], что в ряде случаев способствует формированию мутаций II уровня и развитию высоких уровней резистентности [65].

Эти данные, с учетом динамики эпидемиологии резистентности, крайне важны, так как свидетельствуют о безопасности применяемой в большинстве стран мира дозы LVFX 500 мг/сут. Действительно, за все годы применения LVFX устойчивость пневмококка к препарату практически не увеличивается, находясь в пределах 1%. В то же время по данным исследования TRUST, с 2000 по 2005 г. устойчивость к ИЗА выросла с 6,5 до 12,9%, к пенициллину с 27,4 до 28,9%, к клиндамицину с 12 до 19% [66,67].

Неантибактериальное действие

В суб–МПК концентрациях фторхинолоны воздействуют на мембраны бактериальных клеток, снижая их устойчивость к бактерицидным факторам нейтрофилов и макрофагов. Фторхинолоны усиливают окислительный «взрыв» в нейтрофилах, стимулируют продукцию IgG и IgM к бактериальным антигенам, повышают продукцию ИЛ–2 и ИЛ–1. Фторхинолонам при отсутствии респираторного дистресс–синдрома, резко угнетающего функцию фагоцитов [68], свойственен постантибиотический эффект активации лейкоцитов, а также эффект усиления действия эндогенного γ–интерферона на фагоцитированные микроорганизмы [69–71].

Опыт клинического применения
при инфекциях нижних дыхательных путей

Внебольничная пневмония

Широкое применение современных «респираторных» фторхинолонов в клинической практике связано с повсеместным распространением устойчивых к пенициллину и макролидам пневмококков – основных возбудителей внебольничной пневмонии. Важную роль сыграл и спектр действия препаратов, включающий «атипичных» и грамотрицательных возбудителей. Поскольку последние, наряду с S. pneumoniae, достаточно часто являются возбудителями тяжелой формы заболевания, а их устойчивость к LVFX минимальна, вполне понятны причины применения препарата у лиц, требующих стационарного лечения. Ряд исследований, посвященных применению различных режимов АТ LVFX, представлен в таблице 1.

В мета–анализе J. Bru и соавт., включившем 4 рандомизированных контролируемых исследования, эффективность LVFX сравнивалась с основными препаратами, используемыми в лечении ВП (ко–амоксиклав, амоксициллин, цефтриаксон ± макролид) [80]. В подгруппе, состоящей из 275 пациентов с пневмококковой ВП (86 случаев бактериемии), клиническая эффективность LVFX в дозе 500 мг/сут. достигла 88,6%, что было сравнимо с 86,7% в группе сравнения. Не отличалась и частота эрадикации возбудителя (90,2% vs. 90,4%).

Последующий анализ J. Peterson и соавт., выполненный с включением 10 исследований (1992–2002 гг.), не выявил снижения эффективности LVFX при лечении ВП, ассоциированной с множественно–устойчивыми пневмококками (MDRS) [81]. Клиническая эффективность в группе MDRS составила 96,3% (52/54). В случае связи заболевания с S. pneumoniae, устойчивым не более чем к 1 АБ, аналогичный показатель достиг 95,1% (347/365). Не отличалась и частота эрадикации пневмококка, составившая 96,3 и 95,6%.

В последнее десятилетие LVFX благодаря сбалансированному профилю активности, безопасности и удобству применения все чаще используется в терапии «амбулаторных» инфекций дыхательных путей, в частности, нетяжелой ВП. Крайне интересное сообщение по проблеме амбулаторного применения LVFX при ВП было представлено X. Ye и соавт. [82]. Сравнивая эффективность АТ LVFX в дозе 500–750 мг/сут. (n=2968) и макролидами (n=4558), авторы выявили снижение риска неэффективности терапии в группе LVFX (p=0,003). Уменьшилась в группе LVFX и вероятность обращения за амбулаторной помощью (p=0,009). Наибольшие различия отмечены у пациентов старше 50 лет (p=0,049).

При сравнении одного из фармакоэконо­миче­ских показателей – длительности стационарного этапа лечения LVFX оказался более перспективным по сравнению с моксифлоксацином. Проанализировав две сопоставимые группы пациентов (n=1594), J. Schein и соавт. выявили различие как по данному показателю (5,8 vs. 6,4 дня; p=0,02), так и по общей стоимости лечения (различие = $129; p=0,75) [83], не нашедшее, однако, подтверждения в другой работе [84].

Аналогичную положительную динамику при применении высокодозового режима АТ LVFX (750 мг) продемонстрировали в исследовании C. Frei с соавт. [85]. В данном случае в качестве препаратов сравнения ис­поль­зовалась комбинация цефтриаксона (1000 мг/сут.) с азитромицином (500 мг/сут.). В ретроспективное исследование, проводимое в США с 2005 по 2007 г., включались пациенты с ВП, требующие госпитализации в общую палату. Оценивая длительность пребывания в стационаре и внутривенного введения АБ, авторы продемонстрировали преимущество LVFX. Как по первому (4,6±0,17 vs. 5,4±0,22 дн.), так и по второму (3,6±0,17 vs. 4,8±0,21 дн.) показателю различия оказались достоверными (p<0,01). Преимущества LVFX сохранялись и среди лиц с прогностическим индексом PSI, соответствующем III и IV классу.

Обострение хронической обструктивной болезни легких (хронического обструктивного бронхита)

Последнее десятилетие характеризуется повышенным интересом к респираторным фторхинолонам при обострениях хронической обструктивной болезни легких (оХОБЛ). Обострение – один из этапов естественного течения ХОБЛ. Состояние характеризуется острым, эпизодически возникающим ухудшением в виде усиления одышки, изменения объема и/или характера мокроты, требующие модификации привычной терапии [86].

Основные бактериальные возбудители оХОБЛ представлены Haemophilus spp (30–70%), преимущественно нетипируемыми штаммами H. influenzae [87–92]. Не­сколь­ко меньшее значение отводится M. catarrhalis (8–13%) и S. pneumoniae (10–15%; 0–18% по [90]). И, наконец, менее чем в 5% случаев выделяются Pseudo­monas aeruginosa и Enterobacteriaceae, преимущественно Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli [87,91,93–102]. Ситуация меняется при осложненном течении заболевания (возраст >65 лет, бронхоэктазы, ОФВ1≤30–35% от должного, ≥4 обострений в год [89], длительный прием системных глюкокортикостероидов, тяжелая сопутствующая патология, применение АП в последние 3 мес [98,103], отсутствие вакцинации против гриппа [103]). В данном случае возрастает значение Pseudomonas spp (8–29% [89,104]) и энтеробактерий [89,93,98,104,105].

Показанием к назначению АП при осмотре пациента является наличие ≥2 симптомов обострения (I и II тип) [94,106]. Согласно современным руководствам [101,107,108] адекватными при обострении неосложненной ХОБЛ, считаются препараты, активные против H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae. Обо­стре­ния тяжелой ХОБЛ требует применения препаратов, активных, с одной стороны, против пневмококка и, с другой – против грамотрицательных бактерий. Лево­флок­сацин полностью соответствует критериям «идеального» препарата, что отражается на результатах его применения.

В частности, в работе А. Ruiz–Gonzalez и соавт. применение LVFX сопровождалось наименьшей по сравнению с другими препаратами частотой госпитализаций за 6 мес. периода наблюдения (34% vs. 66%) [109]. Удлинение межприступного интервала и более быстрое купирование симптомов заболевания по сравнению с кларитромицином подтверждено в исследовании отечественных авторов [110]. Уста­нов­лено, что с увеличением факторов риска (возраст >64 лет, сахарный диабет, прием кортикостероидов) преимущества LVFX становятся более заметными, особенно при применении препарата в повышенной до 750–1000 мг дозе [15,111–113]. Высокая эффективность была продемонстрирована в двойном слепом проспективном исследовании, сравнивавшем эффективность LVFX (500 мг) и моксифлоксацина (400 мг), принимаемых в течение 7 и 5 сут. соответственно. Благоприятный клинический исход был достигнут у 94 и 91% пациентов, эрадикация возбудителей – в 93,8 и 92,8% случаях соответственно [114].

Нежелательные реакции

Применение LVFX в дозе 500 и 750 мг сопровождается развитием нежелательных реакций (НР) в 49 и 45,5%; только 7,6–8% из них оцениваются, как связанные с препаратом [115]. Наиболее частыми НР являются послабление стула и тошнота; серьезной, хотя и крайне редкой НР, является разрыв сухожилий, наблюдае­мый, как правило, у лиц пожилого возраста. При­ме­нение LVFX, по данным большого числа исследований, не вызывает клинически значимого удлинения интервала Q–T, крайне редко способствует развитию эпизодов желудочковой тахикардии и аритмии [116]. Описанные случаи «torsade de pointes», наблюдаемые у получавших LVFX пациентов, являются казуистикой [117]. Пре­кра­щение АТ в связи с развитием связанных с препаратом НР требуется менее чем в 2% случаев [115]. По другим данным, полученным при оценке переносимости LVFX при ВП, частота отмены препарата составила 7–8,3% (750 и 500 мг), однако случаев отмены, непосредственно и достоверно связанных с препаратом, было гораздо меньше [72].

Комплаентность

Возможность однократного приема – важное свойство респираторных фторхинолонов, обеспечивающее высокую комплаентность пациентов. Данная проблема привлекает в последнее время все большее внимание. О том, что значительное число пациентов нарушают режим АТ, свидетельствуют данные недавно проведенного компанией РОМИР опроса, охватившего 1575 человек. Согласно ему каждый второй россиянин не соблюдает предписанную терапию, пропускает дозу препарата или сокращает частоту приема. Только 45% респондентов следуют рекомендациям на протяжении всего курса лечения, а 51% – до определенного момента. В качестве причины низкой комплаентности указывается неудобная схема (19%) и более чем однократный прием препарата (16%) [118,119].

Выводы о лучшей приверженности назначенной схеме терапии при сокращении как кратности приема, так и длительности лечения не подлежат сомнению. По данным J. Peshere и соавт., режим нарушался в 14,9% случаев при однократном и в 27% при 3–кратном и более приеме лекарственного препарата [119]. Анало­гичные результаты приводит P. Kardas, обследовавший амбулаторных пациентов с обострением хронического бронхита [120,121]. При одно– или двукратном суточном применении препарата рекомендованную длительность АТ и междозовый интервал соблюдали 80,3% vs. 68,6% и 74,4% vs. 56,4% пациентов. Подобная тенденция подтверждена в мета–анализе 76 исследований (комплаентность 79% vs. 69%) [122].

Заключение

Левофлоксацин (Таваник®) демонстрирует высокую активность в отношении основных возбудителей инфекций респираторного тракта, в том числе ВП и оХОБЛ. Чувстви­тель­ность пневмококка к LVFX превышает 99%, высокий уровень чувствительности отмечен и в отношении других возбудителей. Все это определяет высокий потенциал препарата в регионах с широкой распространенностью устойчивых микроорганизмов.

Эмпирическое применение LVFX наиболее аргументировано у лиц пожилого возраста с обострением ХОБЛ или ВП. В данном случае такие особенности препарата, как возможность однократного суточного приема, наряду с хорошей переносимостью, играют важную роль в достижении высокой комплаентности.

Монотерапия LVFX не показана пациентам с высоким риском резистентности возбудителей, а также в случаях тяжелого, имеющего высокий индекс неблагоприятного исхода, заболевания. Вероятность неэффективности монотерапии LVFX возрастает в случае приема в предшествующие 3 мес. фторхинолонов, а также среди лиц, в течение ближайшего месяца выписанных из стационара или проживающих в домах–интернатах.



Литература
1. Lee CK, Boyle MP, Diener–West M, Brass–Ernst L, Noschese M, Zeitlin PL. Levofloxacin pharmacokinetics in adult cystic fibrosis. Chest. Mar 2007;131(3):796–802.
2. Nomura K, Fujimoto Y, Morimoto Y, Kanbayashi Y, Matsumoto Y, Taniwaki M. Population pharmacokinetics of levofloxacin as prophylaxis for febrile neutropenia. Internal medicine (Tokyo, Japan). 2008;47(5):375–378.
3. Nicolle L, Duckworth H, Sitar D, Bryski L, Harding G, Zhanel G. Pharma­cokine­tics/pharma­codynamics of levofloxacin 750 mg once daily in young women with acute uncomplicated pyelonephritis. International journal of antimicrobial agents. Mar 2008;31(3):287–289.
4. Oberdorfer K, Swoboda S, Hamann A, et al. Tissue and serum levofloxacin concentrations in diabetic foot infection patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2004;54(4):836–839.
5. Garraffo R, Lavrut T, Durant J, et al. In vivo comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of moxifloxacin and levofloxacin in human neutrophils. Clinical drug investigation. 2005;25(10):643–650.
6. Peloquin CA, Hadad DJ, Molino LP, et al. Population pharmacokinetics of levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin in adults with pulmonary tuberculosis. Antimicrobial agents and chemotherapy. Mar 2008;52(3):852–857.
7. Kiser TH, Hoody DW, Obritsch MD, Wegzyn CO, Bauling PC, Fish DN. Levofloxacin pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with severe burn injury. Antimicrobial agents and chemotherapy. Jun 2006;50(6):1937–1945.
8. Zeitlinger MA, Traunmuller F, Abrahim A, et al. A pilot study testing whether concentrations of levofloxacin in interstitial space fluid of soft tissues may serve as a surrogate for predicting its pharmacokinetics in lung. International journal of antimicrobial agents. Jan 2007;29(1):44–50.
9. Wagenlehner FM, Kinzig–Schippers M, Sorgel F, Weidner W, Naber KG. Concentrations in plasma, urinary excretion and bactericidal activity of levofloxacin (500 mg) versus ciprofloxacin (500 mg) in healthy volunteers receiving a single oral dose. International journal of antimicrobial agents. Dec 2006;28(6):551–559.
10. Noreddin AM, Marras TK, Sanders K, Chan CK, Hoban DJ, Zhanel GG. Pharmacodynamic target attainment analysis against Streptococcus pneumoniae using levofloxacin 500 mg, 750 mg and 1000 mg once daily in plasma (P) and epithelial lining fluid (ELF) of hospitalized patients with community acquired pneumonia (CAP). International journal of antimicrobial agents. Nov 2004;24(5):479–484.
11. Conte JE, Jr., Golden JA, McIver M, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of high–dose levofloxacin in healthy volunteer subjects. International journal of antimicrobial agents. Aug 2006;28(2):114–121.
12. LaPlante KL, Rybak MJ, Tsuji B, Lodise TP, Kaatz GW. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae: area under the concentration–time curve/MIC ratio and resistance development with gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin. Antimicrobial agents and chemotherapy. Apr 2007;51(4):1315–1320.
13. Lister PD. Pharmacodynamics of levofloxacin against characterized ciprofloxacin–resistant Streptococcus pneumoniae. Postgraduate medicine. Sep 2008;120(3 Suppl 1):46–52.
14. Murillo O, Pachon ME, Euba G, et al. High doses of levofloxacin vs moxifloxacin against staphylococcal experimental foreign–body infection: the effect of higher MIC–related pharmacokinetic parameters on efficacy. J Infect. Mar 2009;58(3):220–226.
15. Conte JE, Jr., Golden JA, McIver M, Little E, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacodynamics of high–dose levofloxacin in subjects with chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. International journal of antimicrobial agents. Nov 2007;30(5):422–427.
16. Wagenlehner FM, Kinzig–Schippers M, Tischmeyer U, et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin XR (1000 mg) versus levofloxacin (500 mg) in plasma and urine of male and female healthy volunteers receiving a single oral dose. International journal of antimicrobial agents. 2006;27(1):7–14.
17. Pai MP, Allen SE, Amsden GW. Altered steady state pharmacokinetics of levofloxacin in adult cystic fibrosis patients receiving calcium carbonate. J Cyst Fibros. Aug 2006;5(3):153–157.
18. Stergiopoulou T, Meletiadis J, Sein T, et al. Comparative pharmacodynamic interaction analysis between ciprofloxacin, moxifloxacin and levofloxacin and antifungal agents against Candida albicans and Aspergillus fumigatus. The Journal of antimicrobial chemotherapy. Feb 2009;63(2):343–348.
19. Hurst M, Lamb HM, Scott LJ, Figgitt DP. Levofloxacin: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs. 2002;62(14):2127–2167.
20. Drusano GL, Johnson DE, Rosen M, Standiford HC. Pharmacodynamics of a fluoroquinolone antimicrobial agent in a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1993;37(3):483–490.
21. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. Jama. 1998;279(2):125–129.
22. Scaglione F, Mouton JW, Mattina R, Fraschini F. Pharmacodynamics of levofloxacin and ciprofloxacin in a murine pneumonia model: peak concentration/MIC versus area under the curve/MIC ratios. Antimicrobial agents and chemotherapy. Sep 2003;47(9):2749–2755.
23. Odenholt I, Cars O. Pharmacodynamics of moxifloxacin and levofloxacin against Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli: simulation of human plasma concentrations after intravenous dosage in an in vitro kinetic model. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2006;58(5):960–965.
24. Deryke CA, Du X, Nicolau DP. Evaluation of bacterial kill when modelling the bronchopulmonary pharmacokinetic profile of moxifloxacin and levofloxacin against parC–containing isolates of Streptococcus pneumoniae. The Journal of antimicrobial chemotherapy. Sep 2006;58(3):601–609.
25. Ambrose PG, Bhavnani SM, Rubino CM, et al. Pharmacokinetics–Pharmacodynamics of Antimicrobial Therapy: It’s Not Just for Mice Anymore. Clin Infect Dis. 2007;44(1):79–86.
26. Booker BM, Smith PF, Forrest A, et al. Application of an In Vitro Infection Model and Simulation for Reevaluation of Fluoroquinolone Breakpoints for Salmonella enterica Serotype Typhi. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2005;49(5):1775–1781.
27. Bhavnani SM, Forrest A, Hammel JP, Drusano GL, Rubino CM, Ambrose PG. Pharmacokinetics–pharmacodynamics of quinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community–acquired pneumonia. Diagnostic microbiology and infectious disease. Sep 2008;62(1):99–101.
28. Drusano GL, Preston SL, Fowler C, Corrado M, Weisinger B, Kahn J. Relationship between fluoroquinolone area under the curve: minimum inhibitory concentration ratio and the probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. The Journal of infectious diseases. May 1 2004;189(9):1590–1597.
29. Defife R, Scheetz MH, Feinglass JM, Postelnick MJ, Scarsi KK. Effect of differences in MIC values on clinical outcomes in patients with bloodstream infections caused by gram–negative organisms treated with levofloxacin. Antimicrobial agents and chemotherapy. Mar 2009;53(3):1074–1079.
30. Mouton JW. Impact of pharmacodynamics on breakpoint selection for susceptibility testing. Infectious disease clinics of North America. Sep 2003;17(3):579–598.
31. Frei CR, Wiederhold NP, Burgess DS. Antimicrobial breakpoints for gram–negative aerobic bacteria based on pharmacokinetic–pharmacodynamic models with Monte Carlo simulation. The Journal of antimicrobial chemotherapy. Mar 2008;61(3):621–628.
32. Ishida H, Ishida Y, Kurosaka Y, Otani T, Sato K, Kobayashi H. In vitro and in vivo activities of levofloxacin against biofilm–producing Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial agents and chemotherapy. Jul 1998;42(7):1641–1645.
33. Passerini de Rossi B, Garcia C, Calenda M, Vay C, Franco M. Activity of levofloxacin and ciprofloxacin on biofilms and planktonic cells of Stenotrophomonas maltophilia isolates from patients with device–associated infections. International journal of antimicrobial agents. Sep 2009;34(3):260–264.
34. Kaji C, Watanabe K, Apicella MA, Watanabe H. Antimicrobial effect of fluoroquinolones for the eradication of nontypeable Haemophilus influenzae isolates within biofilms. The Tohoku journal of experimental medicine. Feb 2008;214(2):121–128.
35. Jones RN, Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG. Activity of garenoxacin, an investigational des–F(6)–quinolone, tested against pathogens from community–acquired respiratory tract infections, including those with elevated or resistant–level fluoroquinolone MIC values. Diagnostic microbiology and infectious disease. May 2007;58(1):9–17.
36. Biedenbach DJ, Toleman MA, Walsh TR, Jones RN. Characterization of fluoroquinolone–resistant beta–hemolytic Streptococcus spp. isolated in North America and Europe including the first report of fluoroquinolone–resistant Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2004). Diagnostic microbiology and infectious disease. Jun 2006;55(2):119–127.
37. Bastida T, Perez–Vazquez M, Campos J, et al. Levofloxacin treatment failure in Haemophilus influenzae pneumonia. Emerging infectious diseases. Nov 2003;9(11):1475–1478.
38. Perez–Vazquez M, Roman F, Aracil B, Canton R, Campos J. Laboratory Detection of Haemophilus influenzae with Decreased Susceptibility to Nalidixic Acid, Ciprofloxacin, Levofloxacin, and Moxifloxacin Due to gyrA and parC Mutations. Journal of clinical microbiology. 2004;42(3):1185–1191.
39. Jones RN, Sader HS, Fritsche TR, Pottumarthy S. Comparisons of parenteral broad–spectrum cephalosporins tested against bacterial isolates from pediatric patients: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998–2004). Diagnostic microbiology and infectious disease. Jan 2007;57(1):109–116.
40. Seral C, Suarez L, Rubio–Calvo C, et al. In vitro activity of cefditoren and other antimicrobial agents against 288 Streptococcus pneumoniae and 220 Haemophilus influenzae clinical strains isolated in Zaragoza, Spain. Diagnostic microbiology and infectious disease. Oct 2008;62(2):210–215.
41. Sahm DF, Brown NP, Thornsberry C, Jones ME. Antimicrobial susceptibility profiles among common respiratory tract pathogens: a GLOBAL perspective. Postgraduate medicine. Sep 2008;120(3 Suppl 1):16–24.
42. Gracia M, Diaz C, Coronel P, et al. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pyogenes in Central, Eastern, and Baltic European Countries, 2005 to 2006: the cefditoren surveillance program. Diagnostic microbiology and infectious disease. May 2009;64(1):52–56.
43. Alou L, Aguilar L, Sevillano D, et al. Levofloxacin vs. azithromycin pharmacodynamic activity against S. pneumoniae and H. influenzae with decreased susceptibility to amoxicillin/clavulanic acid. Journal of chemotherapy (Florence, Italy). Dec 2007;19(6):670–672.
44. Zhanel GG, DeCorby M, Nichol KA, et al. Antimicrobial susceptibility of 3931 organisms isolated from intensive care units in Canada: Canadian National Intensive Care Unit Study, 2005/2006. Diagnostic microbiology and infectious disease. Sep 2008;62(1):67–80.
45. Zhang J, Yu JC, Shi YG, et al. [Study of pharmacokinetics/pharmacodynamics of levofloxacin]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2005;85(27):1926–1932.
46. Yamaguchi K, Ohno A, Ishii Y, et al. [In–vitro susceptibilites to levofloxacin and various antibacterial agents of 18,639 clinical isolates obtained from 77 centers in 2004]. The Japanese journal of antibiotics. Dec 2006;59(6):428–451.
47. Дехнич АВ, Эйдельштейн ИА, Нарезкина АД, et al. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002;4(4):325–336.
48. Fritsche TR, Sader HS, Jones RN. Potency and spectrum of garenoxacin tested against an international collection of skin and soft tissue infection pathogens: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1999–2004). Diagnostic microbiology and infectious disease. May 2007;58(1):19–26.
49. Goff DA, Dowzicky MJ. Prevalence and regional variation in meticillin–resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the USA and comparative in vitro activity of tigecycline, a glycylcycline antimicrobial. Journal of medical microbiology. Sep 2007;56(Pt 9):1189–1193.
50. Huband MD, Cohen MA, Zurack M, et al. In vitro and in vivo activities of PD 0305970 and PD 0326448, new bacterial gyrase/topoisomerase inhibitors with potent antibacterial activities versus multidrug–resistant gram–positive and fastidious organism groups. Antimicrobial agents and chemotherapy. Apr 2007;51(4):1191–1201.
51. Sader HS, Watters AA, Fritsche TR, Jones RN. Activity of daptomycin and selected antimicrobial agents tested against Staphylococcus aureus from patients with bloodstream infections hospitalized in European medical centers. Journal of chemotherapy (Florence, Italy). Feb 2008;20(1):28–32.
52. Lanzafame A, Bonfiglio G, Santini L, Mattina R. In vitro activity of levofloxacin against recent Gram–negative nosocomial pathogens. Chemotherapy. Mar 2005;51(1):44–50.
53. Guss J, Doghramji L, Edelstein PH, Chiu AG. Fluoroquinolone–Resistant Pseudomonas aeruginosa in Chronic Rhinosinusitis. ORL; journal for oto–rhino–laryngology and its related specialties. Sep 30 2009;71(5):263–267.
54. Paterson DL, Adams J, Doi Y. In vitro activity of PZ–601 (SMP– 601), a novel carbapenem, against extended–spectrum beta–lactamase producing organisms [poster no. F1–346]. 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2007 Sep 17–20; Chicago (IL).
55. Rossi F, Baquero F, Hsueh PR, et al. In vitro susceptibilities of aerobic and facultatively anaerobic Gram–negative bacilli isolated from patients with intra–abdominal infections worldwide: 2004 results from SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends). The Journal of antimicrobial chemotherapy. Jul 2006;58(1):205–210.
56. Hsieh YC, Chang LY, Huang YC, Lin HC, Huang LM, Hsueh PR. Circulation of international clones of levofloxacin non–susceptible Streptococcus pneumoniae in Taiwan. Clin Microbiol Infect. Sep 23 2009.
57. Sohma M, Yokozawa I, Kaneko S, Satake S. [Epidemiological study of levofloxacin–resistant Streptococcus pneumoniae isolated from 2003 through 2006 in Japan]. Kansenshogaku zasshi. Mar 2009;83(2):113–119.
58. Srifuengfung S, Tribuddharat C, Champreeda P, et al. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolated from patients with respiratory tract infections in Thailand. The Southeast Asian journal of tropical medicine and public health. May 2008;39(3):461–466.
59. Thornsberry C, Brown NP, Draghi DC, Evangelista AT, Yee YC, Sahm DF. Antimicrobial activity among multidrug–resistant Streptococcus pneumoniae isolated in the United States, 2001–2005. Postgraduate medicine. Sep 2008;120(3 Suppl 1):32–38.
60. Brown SD, Rybak MJ. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae collected from patients across the USA, in 2001–2002, as part of the PROTEKT US study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2004;54(suppl_1):i7–15.
61. Jenkins SG, Brown SD, Farrell DJ. Trends in antibacterial resistance among Streptococcus pneumoniae isolated in the USA: update from PROTEKT US Years 1–4. Annals of clinical microbiology and antimicrobials. 2008;7:1.
62. Davies TA, Yee YC, Goldschmidt R, Bush K, Sahm DF, Evangelista A. Infrequent occurrence of single mutations in topoisomerase IV and DNA gyrase genes among US levofloxacin–susceptible clinical isolates of Streptococcus pneumoniae from nine institutions (1999–2003). The Journal of antimicrobial chemotherapy. Mar 2006;57(3):437–442.
63. Farrell DJ, Couturier C, Hryniewicz W. Distribution and antibacterial susceptibility of macrolide resistance genotypes in Streptococcus pneumoniae: PROTEKT Year 5 (2003–2004). International journal of antimicrobial agents. Jan 4 2008.
64. Endimiani A, Brigante G, Bettaccini AA, Luzzaro F, Grossi P, Toniolo AQ. Failure of levofloxacin treatment in community–acquired pneumococcal pneumonia. BMC infectious diseases. 2005;5:106.
65. Zheng X, Johnson C, Lu Y, et al. Clinical isolates of Streptococcus pneumoniae resistant to levofloxacin contain mutations in both gyrA and parC genes. International journal of antimicrobial agents. Oct 2001;18(4):373–378.
66. Sahm DF, Benninger MS, Evangelista AT, Yee YC, Thornsberry C, Brown NP. Antimicrobial resistance trends among sinus isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States (2001–2005). Otolaryngol Head Neck Surg. Mar 2007;136(3):385–389.
67. Louie A, Fregeau C, Liu W, Kulawy R, Drusano GL. Pharmacodynamics of levofloxacin in a murine pneumonia model of Pseudomonas aeruginosa infection: determination of epithelial lining fluid targets. Antimicrobial agents and chemotherapy. Aug 2009;53(8):3325–3330.
68. Mascellino MT, Delogu G, Pelaia MR, Ponzo R, Parrinello R, Giardina A. Reduced bactericidal activity against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa of blood neutrophils from patients with early adult respiratory distress syndrome. Journal of medical microbiology. Jan 2001;50(1):49–54.
69. Scorneaux B, Ouadrhiri Y, Anzalone G, Tulkens PM. Effect of recombinant human gamma interferon on intracellular activities of antibiotics against Listeria monocyto–genes in the human macrophage cell line THP–1. Antimicrob Agents Chemother (Bethesda). 1996;40:1225–1230.
70. Delogu G, Iona E, Amati F. «Killing’’ of Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with critical post–operative complications. Effects of various antibiotics. Annali italiani di chirurgia. 1997;68:219–224.
71. Pruul H, McDonald PJ. Lomefloxacin–induced modification of the kinetics of growth of Gram–negative bacteria and susceptibility to phagocytic killing by human neutrophils. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 1990;25:91–101.
72. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, et al. High–dose, short–course levofloxacin for community–acquired pneumonia: a new treatment paradigm. Clin Infect Dis. Sep 15 2003;37(6):752–760.
73. Dunbar LM, Khashab MM, Kahn JB, Zadeikis N, Xiang JX, Tennenberg AM. Efficacy of 750–mg, 5–day levofloxacin in the treatment of community–acquired pneumonia caused by atypical pathogens. Current medical research and opinion. Apr 2004;20(4):555–563.
74. Shorr AF, Khashab MM, Xiang JX, Tennenberg AM, Kahn JB. Levofloxacin 750–mg for 5 days for the treatment of hospitalized Fine Risk Class III/IV community–acquired pneumonia patients. Respiratory medicine. Dec 2006;100(12):2129–2136.
75. Shorr AF, Zadeikis N, Xiang JX, Tennenberg AM, Wes Ely E. A multicenter, randomized, double–blind, retrospective comparison of 5– and 10–day regimens of levofloxacin in a subgroup of patients aged > or =65 years with community–acquired pneumonia. Clinical therapeutics. Aug 2005;27(8):1251–1259.
76. Tanaseanu C, Milutinovic S, Calistru PI, et al. Efficacy and safety of tigecycline versus levofloxacin for community–acquired pneumonia. BMC pulmonary medicine. Sep 9 2009;9(1):44.
77. Anzueto A, Niederman MS, Pearle J, Restrepo MI, Heyder A, Choudhri SH. Community–Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis. Jan 1 2006;42(1):73–81.
78. D’Ignazio J, Camere MA, Lewis DE, Jorgensen D, Breen JD. Novel, single–dose microsphere formulation of azithromycin versus 7–day levofloxacin therapy for treatment of mild to moderate community–acquired Pneumonia in adults. Antimicrobial agents and chemotherapy. Oct 2005;49(10):4035–4041.
79. Kalbermatter V, Bagilet D, Diab M, Javkin E. [Oral levofloxacin versus intravenous ceftriaxone and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of community–acquired pneumonia that requires hospitalization]. Medicina clinica. Nov 4 2000;115(15):561–563.
80. Bru JP, Leophonte P, Veyssier P. [Levofloxacine for the treatment of pneumococcal pneumonia: results of a meta–analysis]. Revue de pneumologie clinique. Dec 2003;59(6):348–356.
81. Peterson J, Yektashenas B, Fisher AC. Levofloxacin for the treatment of pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae including multidrug–resistant strains: pooled analysis. Current medical research and opinion. Jan 30 2009.
82. Ye X, Sikirica V, Schein JR, et al. Treatment failure rates and health care utilization and costs among patients with community–acquired pneumonia treated with levofloxacin or macrolides in an outpatient setting: A retrospective claims database analysis. Clinical therapeutics. Feb 2008;30(2):358–371.
83. Schein J, Janagap–Benson C, Grant R, Sikirica V, Doshi D, Olson W. A comparison of levofloxacin and moxifloxacin use in hospitalized community–acquired pneumonia (CAP) patients in the US: focus on length of stay. Current medical research and opinion. Mar 2008;24(3):895–906.
84. Friedman H, Song X, Crespi S, Navaratnam P. Comparative Analysis of Length of Stay, Total Costs, and Treatment Success between Intravenous Moxifloxacin 400 mg and Levofloxacin 750 mg among Hospitalized Patients with Community–Acquired Pneumonia. Value Health. Aug 20 2009.
85. Frei CR, Jaso TC, Mortensen EM, et al. Medical resource utilization among community–acquired pneumonia patients initially treated with levofloxacin 750 mg daily versus ceftriaxone 1000 mg plus azithromycin 500 mg daily: a US–based study. Current medical research and opinion. Apr 2009;25(4):859–868.
86. Rodriguez–Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest. May 2000;117(5 Suppl 2):398S–401S.
87. Alvarez–Sala JL, Kardos P, Martinez–Beltran J, Coronel P, Aguilar L. Clinical and bacteriological efficacy in treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis with cefditoren–pivoxil versus cefuroxime–axetil. Antimicrobial agents and chemotherapy. May 2006;50(5):1762–1767.
88. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest. Aug 1995;108(2 Suppl):43S–52S.
89. Авдеев СН, Шанина АГ, Чучалин АГ. Бактериальная инфекция у больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005;7(3):245–254.
90. Дворецкий ЛИ, Дубровская НВ, Грудинина СА, Филимонова ОЮ, Сидоренко СВ, Яковлев СВ. Левофлоксацин и макролиды при обострении хронического бронхита. Результаты длительного мониторинга больных. Инфекции и антимикробная терапия. 2005;7(1).
91. van Zanten AR, Oudijk M, Nohlmans–Paulssen MK, van der Meer YG, Girbes AR, Polderman KH. Continuous vs. intermittent cefotaxime administration in patients with chronic obstructive pulmonary disease and respiratory tract infections: pharmacokinetics/pharmacodynamics, bacterial susceptibility and clinical efficacy. British journal of clinical pharmacology. Jan 2007;63(1):100–109.
92. Pfaller MA, Ehrhardt AF, Jones RN. Frequency of pathogen occurrence and antimicrobial susceptibility among community–acquired respiratory tract infections in the respiratory surveillance program study: microbiology from the medical office practice environment. The American journal of medicine. Dec 17 2001;111 Suppl 9A:4S–12S; discussion 36S–38S.
93. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez–Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest. Jul 1999;116(1):40–46.
94. Ram FS, Rodriguez–Roisin R, Granados–Navarrete A, Garcia–Aymerich J, Barnes NC. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2006(2):CD004403.
95. Reynolds AY. Chronic bronchitis and acute infectious exacerbations. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2000.
96. Roede BM, Bresser P, El Moussaoui R, et al. Three vs. 10 days of amoxycillin–clavulanic acid for type 1 acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double–blind study. Clin Microbiol Infect. Mar 2007;13(3):284–290.
97. Sayiner A, Okyay N, Unsal I, Colpan N. Infective exacerbations of COPD. Chest. May 1999;115(5):1481.
98. Lode H, Allewelt M, Balk S, et al. A prediction model for bacterial etiology in acute exacerbations of COPD. Infection. Jun 2007;35(3):143–149.
99. Sethi S. Moxifloxacin for the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis. Jul 15 2005;41 Suppl 2:S177–185.
100. Alvarez F, Bouza E, Garcia–Rodriguez JA, et al. [Second consensus report on the use of antimicrobial agents in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease]. Arch.Bronconeumol. 2003;39(6):274–282.
101. Balter MS, La Forge J, Low DE, Mandell L, Grossman RF. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis. Can Respir J. Jul–Aug 2003;10 Suppl B:3B–32B.
102. Vogel F, Scholz H, al Nawas B, et al. [Rational use of oral antibiotics. Findings of an expert commission of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy.]. Medizinische Monatsschrift fur Pharmazeuten. 2002;25:193–204.
103. Monso E, Garcia–Aymerich J, Soler N, et al. Bacterial infection in exacerbated COPD with changes in sputum characteristics. Epidemiol Infect. Aug 2003;131(1):799–804.
104. Grassi C, Salvatori E, Rosignoli MT, Dionisio P. Randomized, double–blind study of prulifloxacin versus ciprofloxacin in patients with acute exacerbations of chron