Результаты настоящего исследования позволяют заключить, что:

1. Лечение препаратом Кавинтон улучшает восстановление неврологических функций и уменьшает степень инвалидизации больных с острым ишемическим инсультом.

2. Как показывают расчеты, для того, чтобы предупредить неблагоприятный исход заболевания (смертельный исход или выраженную инвалидизацию у 1 больного), нужно пролечить препаратом Кавинтон всего только 5 больных с острым ишемическим инсультом.

3. Тенденция к улучшению исходов инсульта по выраженности пропорциональна времени проведения лечения Кавинтоном. Наибольшие результаты достигаются к концу 3-го месяца заболевания.

4. Лечение препаратом Кавинтон не сопровождается выраженными побочными эффектами, препарат хорошо переносится больными.

Введение

Кавинтон (международное непатентованное название – винпоцетин, этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) – производное алкалоида девинкана из растений рода Барвинок. Фармакологическими свойствами Кавинтона являются усиление мозгового кровотока в очаге ишемии [1], уменьшение агрегационной способности тромбоцитов [2] и увеличение деформируемости эритроцитов у больных с острыми цереброваскулярными заболеваниями [3]. Результаты исследований также указывают на то, что Кавинтон обладает нейропротективными свойствами [4-8] и предохраняет ткани мозга от ишемии [9]. Использование данного препарата в лабораторно-экспериментальных условиях сопровождалось уменьшением зоны инфаркта мозга [9, 10]. Результаты двух ранее проведенных двойных слепых плацебо контролируемых рандомизированных клинических исследований у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью и дегенеративными заболеваниями головного мозга указывают на способность Кавинтона существенно улучшать когнитивные функции у больных с данной патологией [11, 12]. Несмотря на большое количество проведенных в России исследований по изучению Кавинтона при острых цереброваскулярных заболеваниях, ни одно из ранее проведенных у нас в стране исследований не было основано на компьютерно-томографически (КТ) или магнитнорезонансно-томографически (МРТ) верифицированных случаях острого ишемического инсульта. Вместе с тем, общепризнанно, что для проведения патогенетической терапии острого ишемического инсульта обязательным является подтверждение характера инсульта методом КТ или МРТ головного мозга [13, 14].

В 1986 году в Венгрии было проведено двойное слепое рандомированное клиническое исследование эффективности Кавинтона у больных инсультом [15]. Однако КТ или МРТ головного мозга в данном исследовании не проводились. По данным недавно опубликованного мета-анализа [16], к 1998 году в мире не было проведено ни одного рандомизированного исследования по изучению эффективности применения Кавинтона у больных с КТ/МРТ с достоверным диагнозом острого ишемического инсульта.

Целью настоящего слепого рандомизированного клинического исследования являлось изучение безопасности и эффективности раннего применения препарата Кавинтон: 10 мг в/в капельно один раз в день на протяжении 5-7 дней с последующим пероральным приемом в дозе 10 мг 3 раза в день в течение 30 дней, на функциональный исход и инвалидизацию больных с КТ-верифицированным диагнозом острого ишемического инсульта.

Материал и методы

Отбор больных

В исследование были включены все госпитализированные в пределах 72 часов с момента начала ишемического инсульта больные, отвечающие критериям включения и не имеющие критериев для исключения из исследования. Диагноз ишемического инсульта устанавливался в том случае, если у больного имело место острое (минуты или часы) развитие очагового дефекта неврологических функций цереброваскулярного происхождения длительностью не менее 24 часов, при котором КТ головного мозга, проведенная в первые 72 часа заболевания, не обнаруживала никаких признаков кровоизлияния (данные КТ головного мозга могли указывать или не указывать на очаговую ишемию мозга, соответствующую зоне инфаркта мозга). КТ головного мозга была проведена у всех включенных в данное исследование больных до начала процедуры рандомизации.

Из исследования были исключены больные c любым из нижеперечисленных патологических состояний: повторный инсульт, коматозное состояние, неконтролируемый сахарный диабет, системное инфекционное заболевание, почечная или печеночная недостаточность, рак любой локализации, интракраниальное кровоизлияние (включая КТ признаки геморрагической трансформации зоны инфаркта мозга), предполагаемое использование антикоагулянтов, тяжелая форма ишемической болезни сердца (включая данные, указывающие на перенесенный инфаркт миокарда, сердечную недостаточность или выраженную аритмию сердца), установленный кардиогенный источник эмболии (включая мерцание предсердий и заболевание клапанного аппарата сердца), выраженная (систолическое давление – 220 мм рт. ст. и/или диастолическое давление – 140 мм рт. ст.) артериальная гипертензия, не корригируемая терапией на момент рандомизации, беременность, указание в анамнезе на плохую переносимость Кавинтона. Больные, отвечающие критериям включения и не имеющие критериев исключения из исследования, были рандомизированы методом последовательно пронумерованных непрозрачных конвертов. Рандомизационный код был генерирован компьютером на основе метода случайных чисел.

Порядок лечения

Дифференцированное лечение больных проводилось либо с использованием только препарата реополиглюкин (3 гр в 250 мл физиологического раствора в/в капельно - контрольная группа больных), либо реополиглюкином в сочетании с препаратом Кавинтон (в/в капельно в дозе 10 мг один раз в день в течение 5-7 дней с последующим переходом на пероральное применение в дозе 10 мг 3 раза в день в течение 30 дней - основная группа больных). Данное лечение начиналось сразу после рандомизации больного (в первые 3 дня после начала инсульта). Выбор сопутствующего лечения (включая назначение 20% раствора маннитола в дозе 0,25 мг/кг в 500 мл физиологического раствора в/в капельно, ноотропных, сердечно-сосудистых препаратов, ЛФК, массажа) определялся лечащим невропатологом в соответствии с медицинскими показаниями (все назначаемые больным препараты регистрировались с целью их последующего сопоставления в основной и контрольной группе ).

Оценка исходов

Степень тяжести инсульта определялась при госпитализации больных в соответствии со шкалой ком. Глазго [17] и шкалой инсульта Институтов здоровья (NIHNINDS) США [18]. Кроме того, шкала инсульта Институтов здоровья США была также использована для оценки динамики изменения степени тяжести инсульта через 1 месяц и через 3 месяца после его начала. Степень инвалидизации по индексу Бартела [19] и по шкале Рэнкина [20] определялась у всех рандомизированных больных через 1 месяц и через 3 месяца после начала инсульта. Для обеспечения сопоставимости результатов клинической оценки степени тяжести и уровня инвалидизации больных в течение всего периода катамнестического наблюдения перед началом исследования было проведено несколько учебных занятий для участвующих в исследовании невропатологов. Основными конечными точками, используемыми для оценки эффективности лечения, являлись дискретные исходы инсульта (благоприятный исход или неблагоприятный исход) к концу 3-го месяца заболевания, определяемые по модифицированным шкалам Бартела и Рэнкина (в случае смерти больного ему устанавливался наихудший показатель исхода). Неблагоприятным исходом считалась смерть больного или выраженная степень инвалидизации (уровень инвалидизации по индексу Бартела <70 или 3-5 уровень инвалидизации по шкале Рэнкина). Благоприятным исходом считался исход, при котором больной оставался жив и его уровень инвалидизации по индексу Бартела был і71 или 1-2 по шкале Рэнкина. Вторичными конечными точками, используемыми для оценки эффективности лечения, были показатели шкалы тяжести инсульта Институтов здоровья США (средние величины), определяемые к концу 1-го и 3-го месяца после инсульта, а также уровень инвалидизации по шкале Бартела и Рэнкина к концу 1-го месяца после инсульта. Хотя отнесение больных острым ишемическим инсультом к тому или иному тестируемому методу лечения было проведено открытым способом, больные не были информированы о том, получают ли они или не получают лечение Кавинтоном. Все возможные побочные эффекты лечения фиксировались у всех рандомизированных больных в течение первых 3-х месяцев после начала лечения.

Статистический анализ

Анализ данных проведен на основе принципа «intention-to-treat», то есть исходы заболевания и побочные эффекты лечения были проанализированы у всех первоначально рандомизированных больных. Сравнение частоты побочных эффектов лечения и дискретных исходов заболевания между основной и контрольной группами больных проведено на основе точного теста Фишера. Сопоставление продолженных показателей (показатели, для характеристики которых использовались их средние величины) между основной и контрольной группой больных проведено на основе метода ANOVA. Был также рассчитан относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода ишемического инсульта и соответствующий ему 95% доверительный интервал (ДИ) [21]. Различия сравниваемых показателей признавались статистически значимыми при величине р <0,05. Статистическая обработка материала проведена на основе программы SPSS (версия 7.5.1) [22] и EPI INFO (версия 6.0) [23].

Результаты

За период с сентября 1998 г. по март 1999 г. было рандомизировано 30 больных острым ишемическим инсультом, госпитализированных в неврологическое отделение Муниципальной городской клинической больницы №1 г. Новосибирска. Катамнестические данные за 3-месячный период наблюдения получены у всех первоначально рандомизированных больных. Как видно из таблицы 1, распределение прогностически значимых факторов между больными основной и контрольной групп до начала лечения (до момента рандомизации) существенно не отличалось. В целом, стационарное лечение было начато через 29,9 часов после начала ишемического инсульта (стандартное отклонение ±19,3), и у 19 из 30 больных (63%) при поступлении в стационар на КТ головного мозга обнаружены признаки инфаркта мозга (табл. 1), что соответствует данным литературы. Клиническое состояние большинства больных при поступлении было средней или легкой степени тяжести (средний бал по шкале ком Глазго равен 14,1; стандартное отклонение ±1,4). Характер и объем сопутствующего лечения в основной и контрольной группах больных (дегидротационная и сердечно-сосудистая терапия, приём ноотропных препаратов, ЛФК, массаж, т.д.) достоверно не отличался. Побочных эффектов действия Кавинтона не обнаружено.

За период лечения 1 больной контрольной группы (реополиглюкин без Кавинтона) умер от инфаркта миокарда. На момент выписки из стационара уровень артериального давления в основной и контрольной группах больных статистически достоверно не различался: средний уровень систолического артериального давления в основной группе был 143 мм рт. ст. (стандартное отклонение ±13,7), в контрольной группе - 135,9 мм рт. ст. (стандартное отклонение ±18,7) (р= 0,26); среднее диастолическое артериальное давление в основной и котрольной группах было соответственно 88,3 мм рт. ст. (стандартное отклонение ±3,9) и 84,8 мм рт. ст. (стандартное отклонение ±8,4) (р= 0,19). Случаи неблагоприятных исходов к концу 1-го и 3-го месяца после ишемического инсульта отражены в таблице 2.

Обсуждение

Результаты данного рандомизированного исследования свидетельствуют о том, что при раннем применении препарата Кавинтон у больных острым ишемическим инсультом имеется отчетливая тенденция к улучшению неврологических функций и уменьшение инвалидизации больных (особенно к концу 3-го месяца заболевания). Наши данные показывают, что для того, чтобы предупредить неблагоприятный исход заболевания (смертельный исход или выраженную инвалидизацию) у 1 больного, нужно пролечить препаратом Кавинтон всего только 5 больных с острым ишемическим инсультом. Степень нарушения неврологических функций, определяемая по Американской шкале степени тяжести инсульта (NIH-NINDS), к концу 3-го месяца заболевания в группе больных, получающих лечение препаратом Кавинтон, была ниже, чем в контрольной группе больных (p = 0,05). Лечение препаратом Кавинтон сопровождалось снижением ОР неблагоприятного исхода к концу 3-го месяца инсульта на 30% (ОР = 0,7; 95% ДИ = 0,1-3,4) по модифицированной шкале индекса Бартела и на 60% по модифицированной шкале Рэнкина (ОР = 0,4; 95% ДИ = 0,1-1,7). Важно подчеркнуть, что лечение Кавинтоном хорошо переносилось больными и не сопровождалось никакими серьезными побочными эффектами, такими как значительное снижение систолического или диастолического артериального давления.

В нашем исследовании диагноз острого ишемического инсульта был подтвержден данными КТ головного мозга у всех больных до проведения процедуры рандомизации. Использование нами общепризнанных и валидных критериев для оценки этих исходов за достаточно длительный катамнестический период наблюдения (3 месяца) позволили минимизировать вероятность системной ошибки при оценке исходов заболевания. Проведенный нами статистический анализ данных на основе «intention-to-treat» принципа позволяет судить не только о действенности, но и об эффективности использования препарата Кавинтон в повседневной практике. Хотя клиническая интерпретация результатов любого исследования может быть затруднена при использовании усредненных показателей (например, средняя величина баллов) как конечных точек исходов заболевания [27] ограниченность размера нашего исследования 30 больными и связанная с этим меньшая вероятность обнаружения статистически достоверных различий между группами сравнения при использовании дискретных показателей эффективности лечения обосновывала целесообразность использования бальной оценки функциональных исходов инсульта по Американской шкале тяжести инсульта (NIH-NINDS). Однонаправленность и близость величины различий по всем использованным в данном исследовании шкалам инсульта (Американская шкала тяжести инсульта, индекс Бартела и шкала Рэнкина) между основной и контрольной группами больных делают более убедительными полученные выводы. Учитывая нейропротективный и вазоактивный механизм действия препарата Кавинтон и результаты настоящего исследования по его применению в среднем через 30 часов с начала заболевания, можно ожидать, что при его более раннем применении у больных острым ишемическим инсультом (например, в первые 6 часов заболевания) терапевтический эффект данного препарата будет еще более выражен. Использование препарата Реополиглюкин у всех рандомизированных больных было обосновано существующими в нашем городе требованиями к правилам ведения больных острым ишемическим инсультом. При этом нужно заметить, что частота использования не только данного препарата, но всех других сопутствующих средств и методов лечения в основной и контрольной группах больных существенно не отличалась. Отсутствие информированности больных о проводимом им лечении препаратом Кавинтон устраняло возможность системной ошибки, связанной с искаженной интерпретацией больными своего состояния. Возможность системной ошибки в оценке функциональных исходов инсульта была также минимизирована предшествующей специальной учебной подготовкой невропатологов, принимавших участие в исследовании. Кроме того, рентгенологи, оценивающие результаты КТ головного мозга, не были осведомлены о предполагаемом лечении, что исключало возможность системной ошибки в интерпретации КТ-данных.

Заключение

Данное исследование является первым российским рандомизированным клиническим исследованием по оценке эффективности применения препарата Кавинтон у больных с КТ-верифицированным диагнозом острого ишемического инсульта. Результаты исследования позволяют заключить, что лечение препаратом Кавинтон улучшает восстановление неврологических функций и уменьшает степень инвалидизации больных с острым ишемическим инсультом к концу 3-го месяца заболевания. Препарат хорошо переносится больными и не обладает побочными эффектами.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Винпоцетин –