string(5) "22936"

Европейское эпидемиологическое исследование распространенности психических расстройств, проведенное с помощью анкетирования 1659 респондентов (все из которых были моложе 75 лет), продемонстрировало, что боль является наиболее актуальной проблемой в исследуемой группе населения (55,2%) и значительно превышает уровень депрессии и тревоги (11,6%) [1]. По другим данным, 19% населения Европы страдает от хронической боли [2]. Исследование пациентов стационаров Германии показало, что более 80% (n=438) из них испытывали боль в течение 3 предшествующих госпитализации месяцев и что боль явилась основной причиной госпитализации более чем в 60% случаев [3]. В США от хронической боли каждый год страдает больше людей, чем от диабета, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний вместе взятых [4]. Неадекватная терапия болевого синдрома может иметь ряд неблагоприятных последствий у пожилых людей: снижение подвижности, замедление темпов реабилитации, недостаточная социализация, проблемы со сном, нарушения аппетита, изменения настроения [5]. Боль негативно влияет на качество жизни, отрицательно сказывается на семейных отношениях, может привести к потере или снижению трудоспособности, связана с огромными затратами для системы здравоохранения и общества в целом. В США в 2002–2003 гг. только на лечение головной боли было потрачено свыше 4 млрд долларов, при этом данная цифра не включает безрецептурные препараты, стационарное лечение и самолечение [6].
Во всем мире обезболивание стало рассматриваться в качестве одного из фундаментальных прав человека [7–9]. Третий международный симпозиум по социальному влиянию боли, состоявшийся в мае 2012 г. в Копенгагене, завершил разработку меморандума с изложением позиции о необходимости признания правительствами государств-членов Евросоюза хронической боли как заболевания [10].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала и опубликовала рекомендации в области лечения боли, выступая за использование анальгетиков, включая опиоиды, и способствуя внедрению национальных программ, направленных на развитие паллиативной помощи и облегчение боли при онкологических заболеваниях [11, 12].
И все же, несмотря на фармакологические разработки, многочисленные руководства и рекомендации, информирующие врачей о принципах адекватной противоболевой терапии, пациенты зачастую не получают соответствующей помощи [13]. Первоисточником этой проблемы могут являться не только социальные, политические, правовые и культурные особенности, свойственные каждому государству, но и глубина фундаментальных знаний, различия в системах здравоохранения и клинических подходах к пациенту. Тем не менее, адекватное обезболивание остается обязательным для каждого медицинского работника. Независимо от осложняющих анальгетическую терапию социальных и политических факторов оказание корректной противоболевой помощи является моральным долгом каждого клинициста [14].
Контроль боли является сложной задачей по многим причинам. По механизму возникновения хроническая боль может быть классифицирована на ноцицептивную (боль вследствие повреждения тканей, в т.ч. воспалительные и висцеральные боли), нейропатическую (боль, вызванную повреждением соматосенсорной системы) и смешанную (при наличии ноцицептивного и нейропатического компонентов) [15]. При этом даже терминология боли является сложным и спорным моментом. Например, Международная ассоциация по изучению боли (IASP) в настоящее время пытается провести различие между ноцицепцией (нейрофизиологический процесс) и болью (субъективный феномен) [16].
В формировании болевых синдромов принимают участие несколько механизмов, в т.ч. ноцицепция, периферическая сенситизация, центральная сенсибилизация, эктопическая возбудимость, структурные перестройки, а также нарушения в ингибирующих системах [17]. Гиперчувствительность проявляется как непропорционально сильная болевая реакция на слабый стимул, и она может подразделяться на аллодинию (боль в ответ на неноцицептивные раздражители) и гипералгезию (повышение болевой чувствительности в ответ на ноцицептивные стимулы) [18].
Механизмы трансформации острой боли в хроническую изучены недостаточно, но, вероятно, это связано с взаимодействием иммунной, эндокринной и нервной систем и прогрессирующей за счет такого взаимодействия центральной и периферической сенситизацией [19]. Хотя другие факторы, несомненно, также играют свою роль.
Исследование, в которое включили пациентов травматологического профиля (n=290), определило в качестве факторов риска перехода боли в хроническую, т.е. боли, которая сохраняется на протяжении 3 мес. и более, пожилой возраст, женский пол, наличие в анамнезе алкогольной зависимости, отношение личности к контролю боли [20]. При двухмерной позитронно-эмиссионной томографии у 20 онкологических больных наблюдалась активация префронтальной коры среди пациентов с наличием хронической боли, но не у больных с подобной патологией без боли. Префронтальная кора ассоциируется с эмоциональной реакцией на происходящее, являясь таким образом возможной причиной эмоциональной составляющей хронической боли [21].
Хотя рекомендации по лечению болевого синдрома говорят о направленности на механизмы его патогенеза, привычной для практикующих врачей терапией остается назначение НПВП, даже в случае отсутствия повреждения тканей или воспаления. Оптимальное использование НПВП, парацетамола, опиоидных анальгетиков или комбинации препаратов в популяции пациентов с хронической болью остается предметом исследований [22].
В 1986 г. ВОЗ предложила общеизвестную шкалу оценки боли в зависимости от уровня ее интенсивности, а не механизма развития. Согласно шкале ВОЗ, пациентам с онкологической болью слабой интенсивности показано назначение неопиоидных препаратов (таких как парацетамол и НПВП), умеренной интенсивности – слабых опиоидов (трамадол), при сильной боли требуется назначение мощных опиоидных анальгетиков морфинового ряда. Характер болевого синдрома и природу его возникновения шкала оценки боли ВОЗ также учитывает, подразумевая добавление к терапии соответствующих адъювантных препаратов [11]. Первые рекомендации по контролю нейропатической боли были опубликованы лишь в первом десятилетии XXI века, при этом модель терапии такой патологии принципиально отличается от шкалы боли ВОЗ (опиоиды в ней являются адъювантными препаратами) [23] .
Причиной боли редко служит единственный механизм. При этом очевидно, что ни одно обезболивающее средство не может полностью повлиять сразу на несколько механизмов ее формирования. И т.к. эффективность комбинированных анальгетиков обусловлена активацией нескольких путей подавления боли, что обеспечивает более широкий спектр действия, охватывающий множество проводящих путей и патогенетических процессов, данную категорию препаратов можно считать более предпочтительной для лечения болевых синдромов.
Комбинирование обезболивающих препаратов позволяет снизить частоту развития побочных эффектов. Благодаря сочетанному применению анальгетиков дозы каждого из компонентов могут быть снижены до уровня, позволяющего значимо уменьшить частоту развития нежелательных явлений. При сочетании препаратов эффект комбинации может быть больше, меньше или равен предполагаемой силе обезболивания в результате синергического, субаддитивного или аддитивного эффектов соответственно. Данные эффекты рассчитываются математически на основе концепции эквивалентности доз, определяемой как дозы каждого препарата, которые дают такую же величину эффекта, как при использовании каждого в качестве монотерапии [24].
Объединение двух или более средств может привести к синергическому обезболивающему эффекту, именно так происходит в случае с широко распространенными комбинированными анальгетиками: парацетамол + кодеин, парацетамол + гидрокодон, парацетамол + оксикодон и парацетамол + трамадол.
На российском рынке представлен препарат Залдиар – пример комбинации фиксированных доз трамадола и парацетамола. Данный продукт наиболее подробно изучен по сравнению с прочими комбинированными препаратами. Комбинация трамадол/парацетамол является единственной, где двойной механизм действия трамадола и синергизм обезболивающего действия двух активных компонентов были доказаны как в доклинических исследованиях на мышах, так и при последующих исследованиях с участием людей, с использованием по существу одинакового дизайна исследования [25–27].
Механизм действия трамадола затрагивает множество патологических процессов: слабый эффект агониста μ-опиоидных рецепторов, ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина [28]. Доклинические исследования на моделях нейропатической боли показали, что неопиоидный компонент трамадола может повысить его анальгетическую активность до уровня морфина [29]. Второй компонент данной комбинации – парацетамол – действует на уровне центральной и периферической нервной системы, точный механизм его действия до конца не изучен. Важно, что прием парацетамола в терапевтических дозах редко ассоциируется с гепатотоксичностью [30].
Комплементарная фармакокинетика компонентов в комбинации трамадол/парацетамол (Залдиар) повышает вероятность эффективного обезболивания; сверхаддитивный эффект препарата в отношении обезболивания и анти- и гипералгезии были продемонстрированы на модели боли у человека. Клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность данного комбинированного препарата при различных болевых синдромах в неврологической практике [31].
Частыми состояниями, сопровождающимися нейропатической болью, являются постгерпетическая невралгия (ПГН), наблюдающаяся после опоясывающего лишая, и диабетическая полинейропатия (ДПН), которые клинически проявляются постоянным чувством жжения либо периодическими стреляющими или режущими болями с аллодинией или без нее.
Ежегодная заболеваемость опоясывающим лишаем (Herpes zoster) в Европе составляет 10 случаев на 1000 человек старше 80 лет, а ДПН страдают примерно 10–20% больных сахарным диабетом. Болевой вариант ДПН встречается почти у половины больных с диабетической нейропатией [32].
В соответствии с данными доказательной медицины, препаратами первой линии терапии периферической нейропатической боли являются пластырь с 5% лидокаином (Версатис) и антиконвульсант прегабалин.
Прегабалин — пероральное противоэпилептическое средство, взаимодействующее с дополнительной субъединицей (α2–δ протеином) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС), эффективен при ПГН и ДПН. Однако его применение часто ассоциируется с системными побочными эффектами, в т.ч. со стороны ЦНС (головокружением, сонливостью и нарушением походки) [33]. Рандомизированные клинические исследования, в которых эффективность и безопасность системной терапии сравнивалась бы с последствиями местного лечения лидокаином, до настоящего времени не проводились.
Местное применение пластыря с 5% лидокаином – альтернативный подход к лечению периферической нейропатической боли. Такое лечение уменьшает болевые ощущения: локальная аналгезия обусловлена снижением возбудимости С- и Аδ-волокон периферических нервов под действием лидокаина. Барьер, создаваемый гидрогелевой пластиной, защищает кожу и от механического раздражения, которое может вызывать боль. Результаты клинических исследований и их метаанализ свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости местного лечения лидокаином при ПГН. Ряд клинических данных указывает на эффективность такого лечения и при других состояниях, сопровождающихся нейропатической болью, в т.ч. при ДПН [34].
В двухстадийном рандомизированном контролируемом мультицентровом исследовании, проведенном Baron R. и соавт., 2009 [35], сравнивали действие пластыря с 5% лидокаином с действием прегабалина у пациентов с ПГН и ДПН и обнаружили сходную анальгетическую эффективность обоих видов лечения. О большей безопасности пластыря с 5% лидокаином свидетельствовало меньшее количество связанных с лечением побочных эффектов и, соответственно, меньшее число отказов от продолжения лечения.
Пациентов, соответствующих критериям включения, рандомизировали в 2 группы: в первой применяли пластырь с 5% лидокаином, во второй – прегабалин. Длительность применения каждого средства составляла 4 нед. Исследование проводилось в 53 центрах 14 европейских стран; с участием 150 пациентов с ПГН или ДПН в возрасте 18 лет и старше. Для промежуточного анализа данных по всем пациентам, включенным в обе группы (full-analysisset (FAS)), использованы результаты, полученные у 55 пациентов с ПГН и 91 пациента с ДПН. Пластырь с 5% лидокаином накладывали на наиболее болезненные участки кожи. В течение 12 ч каждых суток у пациентов с ПГН или ДПН применяли соответственно до 3–4 пластырей в зависимости от размеров болезненного участка кожи. Прегабалин в капсулах назначали внутрь 2 раза/сут. Дозу титровали до получения эффекта: в 1-ю нед. всем пациентам назначали по 150 мг/сут., во 2-ю нед. – по 300 мг/сут. После этого пациентам с высокой интенсивностью боли дозу прегабалина еще раз увеличивали до 600 мг/сут. В качестве первичной конечной точки оценивали частоту ответа на лечение – число пациентов, ощущающих снижение интенсивности боли не менее чем на 2 балла по сравнению с исходным уровнем боли или в абсолютных величинах ≤ 4 баллов за последние 3 дня четырехнедельного курса лечения (11-балльная числовая рейтинговая шкала, NRS-3). Вторичными конечными точками служили: уменьшение интенсивности боли не менее чем на 30% и 50% по шкале NRS-3, динамика симптомов нейропатической боли, оцениваемая с помощью специального опросника (NPSI), и динамика тяжести аллодинии.
В целом на лечение ответили 63,5% пациентов, которые применяли пластырь с 5% лидокаином, и 62% пациентов, получавших прегабалин. Пациенты с ПГН чаще отвечали на лечение пластырем, чем на лечение прегабалином (63,0% против 37,5%), тогда как в более крупной группе пациентов с ДПН частота ответа на оба вида лечения была сходной. Показатели NPSI улучшались, а тяжесть аллодинии уменьшалась при обоих видах лечения. При использовании пластин с лидокаином побочные эффекты, связанные с лечением, регистрировались реже (3,9% против 39,2%), и, как следствие, в группе Версатиса значительно меньший процент пациентов прерывал лечение из-за них (1,3% против 20,3%). Побочные эффекты двух видов лечения существенно различались. Немногие связанные с применением пластыря  побочные эффекты сводились в основном к легким и умеренным кожным реакциям на участках аппликации, тогда как побочные эффекты, связанные с приемом прегабалина, проявлялись преимущественно со стороны ЦНС, и их степень колебалась от умеренной до тяжелой. Кроме того, для достижения нужного терапевтического действия и нивелирования побочных реакций реакций прегабалин приходилось титровать, а обезболивающий эффект наступал не сразу.
Степень аналгезии после четырехнедельного применения пластыря с 5% лидокаином у пациентов с ПГН и ДПН была сходной с таковой при терапии прегабалином, но побочные эффекты, связанные с лечением, в первой группе отмечались значительно реже, чем во второй. Таким образом, Версатис обладает эффективностью, сопоставимой с таковой у препаратов, применяемых системно, при этом обладая преимуществами местной формы: безопасность и удобство применения и защита пораженного гиперсенситивного участка кожи [35].
В заключение хотелось бы отметить, что хотя обезболивание во всем мире рассматривается в качестве этического долга врачей и фундаментального права человека, все же задача эта остается трудной вследствие сложной и не до конца изученной патофизиологии боли.

Литература
1. König H., Heider D., Lehnert T. et al. ESEMeD/MHEDEA 2000 investigators. Health status of the advanced elderly in six European countries: results from a representative survey using EQ-5D and SF-12 // Health Qual. Life Outcomes. 2010. Vol. 8. P. 143.
2. Breivik H., Collett B., Ventafridda V. et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment // Eur. J. Pain. 2006. Vol. 10(4). P. 287–233.
3. Gerbershagen K., Gerbershagen H., Lutz J. et al. Pain prevalence and risk distribution among inpatients in a German teaching hospital // Clin. J. Pain. 2009. Vol. 25(5). P. 431–437.
4. Weiner K. Pain Issues: Pain is an Epidemic. Sonora, CA: American Academy of Pain Management; 2001. [Accessed May 13, 2011]. Available from:http://www.aapainmanage.org/literature/ Articles/PainAnEpidemic.pdf
5. American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of persistent pain in older persons. [Accessed December 6, 2010] // J. Am. Geriatr. Soc. 2009. Vol. 57(8). P. 1331–1346. http://www.cdc.gov/nchs/data/ hus/hus06.pdf.
6. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2006: with Chartbook on Trends in the Health of Americans. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2006. [Accessed December 6, 2010]. Available from: http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus06.pdf.
7. Brennan F., Carr D.B., Cousins M. Pain management: a fundamental human right // Anesth. Analg. 2007. Vol. 105(1). P. 205–221.
8. Hall J.K., Boswell M.V. Ethics, law, and pain management as a patient right // Pain Physician. 2009. Vol. 12(3). P. 499–506.
9. Gwyther L., Brennan F., Harding R. Advancing palliative care as a human right // J. Pain Symptom. Manage. 2009. Vol. 38(5). P. 767–774.
10. The Societal Impact of Pain. European positioning statement: chronic pain fundamental for European health. International multi-stakeholder platform acknowledges chronic pain as disease in its own-European policy-makers challenged to respond. 2012. [Accessed on June 27, 2012]. Accessed fromhttp://www.sip-platform.eu/sip-2012.html.
11. World Health Organization (WHO) WHO’s pain ladder [web page on the Internet] Geneva: WHO; 2012. [Accessed May 12, 2011]. Available from: http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/
12. WHO. Achieving Balance in National Opioids Control Policy: Guidelines for Assessment. Geneva: WHO; 2000. [Accessed May 13, 2011]. Available from:whqlibdoc.who.int/hq/2000/ who_edm_qsm_20004.pdf.
13. Varrassi G., Müller-Schwefe G., Pergolizzi J. et al. Pharmacological treatment of chronic pain – the need for CHANGE // Curr. Med. Res. Opin. 2010. Vol. 26(5). P. 1231–1245.
14. Fontana J.S. The social and political forces affecting prescribing practices for chronic pain // J. Prof. Nurs. 2008. Vol. 24(1). P. 30–35.
15. Baron R., Binder A., Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment // Lancet. Neurol. 2010. Vol. 9(8). P. 807–819.
16. International Association for the Study of Pain (IASP) IASP taxonomy [web page on the Internet]Seattle, WA: IASP; nd. [Accessed June 10, 2012]. [updated May 22, 2012]. http://www.iasp-pain.org/ Content/NavigationMenu/  General Resource Links/ Pain Definitions/default.htm
17. Woolf C.J., Salter M.W. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain // Science. 2000. Vol. 288(5472). P. 1765–1769.
18. Woolf C.J. American College of Physicians; American Physiological Society. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140(6). P. 441–451.
19. Ren K., Dubner R. Interactions between the immune and nervous systems in pain // Nat. Med. 2010. Vol. 16(11). P. 1267–1276.
20. Holmes A., Williamson O., Hogg M. et al. Predictors of pain severity 3 months after serious injury // Pain Med. 2010. Vol. 11(7). P. 990–1000.
21. Buvanendran A., Ali A., Stoub T.R. et al. Brain activity associated with chronic cancer pain // Pain Phys. 2010. Vol.13(5). E337–E342.
22. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. American Heart Association. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation. 2007. Vol. 115(12). P. 1634–1642.
23. Moulin D.E., Clark A.J., Gilron I. et al. Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neuropathic pain – consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society // Pain. Res. Manag. 2007. Vol. 12(1). P.13–21.
24. Raffa R.B. Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain // J. Clin. Pharm. Ther. 2001. Vol. 26(4). P. 257–264.
25. Tallarida R.J., Raffa R.B. Testing for synergism over a range of fixed ratio drug combinations: replacing the isobologram // Life Sci. 1996. Vol. 58(2). PL 23–PL 28.
26. Desmeules J.A., Piguet V., Collart L., Dayer P. Contribution of mono-aminergic modulation to the analgesic effect of tramadol // Br. J. Clin. Pharmacol. 1996. Vol. 41(1). P. 7–12.
27. Filitz J., Ihmsen H., Günther W. et al. Supra-additive effects of tramadol and acetaminophen in a human pain model // Pain. 2008. Vol. 136(3). P. 262–270.
28. Ide S., Minami M., Ishihara K. et al. Mu opioid receptor-dependent and independent components in effects of tramadol // Neuropharmacol. 2006. Vol. 51(3). P. 651–658.
29. Christoph T., Kögel B., Strassburger W., Schug S.A. Tramadol has a better potency ratio relative to morphine in neuropathic than in nociceptive pain models // Drugs RD. 2007. Vol. 8(1). P. 51–57.
30. Hawton K., Ware C., Mistry H. et al. Paracetamol self-poisoning: characteristics, prevention and harm reduction // Br. J. Psychiatry. 1996. Vol. 168(1). P. 43–48.
31. Pergolizzi J.V. Jr, van de Laar M. et al. Tramadol/paracetamol fixed-dose combination in the treatment of moderate to severe pain // J. Pain Res. 2012. Vol. 5. P. 327–346.
32. Binder A., Bruxelle J., Rogers P. et al. Topical 5% lidocaine (lignocaine) medicated plaster treatment for post-herpetic neuralgia: results of a double-blind, placebo-controlled, multinational efficacy and safety trial // Clin. Drug. Investig. 2009. Vol. 29(6). P. 393–408.
33. Инструкция по применению препарата Лирика.
34. Hans G., Sabatowski R., Binder A. et al. Efficacy and tolerability of a 5% lidocaine medicated plaster for the topical treatment of post-herpetic neuralgia: results of a long-term study // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25(5). P. 1295–1305.
35. Baron R., Mayoral V., Leijon G. et al. Efficacy and safety of combination therapy with 5% lidocaine medicated plaster and pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy // Curr. Med. Res. Opin. 2009.Vol. 25(7). P. 1677–1687.