H.G.M. Niesters

Гепатоклеточная карцинома (ГКК) - одно из наиболее часто встречающихся в мире злокачественных заболеваний. Частота рецидивов опухоли после хирургического лечения (у 70% пациентов), возможно, объясняется присутствием метастазов, не обнаруженных перед трансплантацией.
   Обнаружение этих метастазов возможно с помощью методов молекулярной биологии, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР). Считается, что в организме происходит циркуляция гепатоцитов, обладающих скрытым метастатическим потенциалом, и в конце концов они проникают в новую печень. В зависимости от количества циркулирующих гепатоцитов можно было бы корректировать методику и схему лечения, чтобы предотвратить рецидив опухоли. Гепатоциты можно обнаружить с помощью определения специфической информационной РНК (иРНК). Выбранная иРНК кодируется на альбумин. Только гепатоциты экспрессируют ген альбумина, поэтому обнаружение этой иРНК в других местах, кроме печени, свидетельствует о циркуляции гепатоцитов.

Перед операцией
Полуподсчет иРНК альбумина во время трансплатации печени

   HiUaire и соавт. (Gastroenterology 1994:106:239-42) показали, что иРНК, закодированную на альбумин, действительно можно обнаружить в циркуляции. Гепатоциты обнаруживаются не только при ГКК, когда доказано или нет присутствие метастазов, но и у больных острым вирусным гепатитом.
   Если у пациентов не обнаруживается альбуминовая иРНК, можно заключить, что риск рецидива ГКК после трансплантации печени у них невелик.
   С помощью этого метода мы изучили выход гепатоцитов в циркуляцию во время трансплантации печени. Полуколичественный анализ числа гепатоцитов позволяет установить, что их выделение в циркуляцию (если судить по их маркеру - иРНК) происходит еще до внепеченочной фазы самой печенью. Хирургическое воздействие на печень может приводить к высвобождению злокачественных клеток. Во время внепеченочной фазы мы не обнаруживали иРНК альбумина, в то время как после реперфузии можно было обнаружить большое число эквивалентов и РНК (см. рисунок).
Следует подчеркнуть, что этот метод позволяет только определить количество гепатоцитов, но не дает возможность дифференцировать нормальные и злокачественные гепатоциты.

Взято из Klinische Hepatologie 1995; 19-20 с разрешения главной редакции.

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОТРЕКСАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ХОЛАНГИТА

W. van Steenbergen

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) являются хроническими холестатическими состояниями неизвестного происхождения. Они характеризуются воспалением и прогрессирующим разрушением системы желчных протоков. Считается, что в патогенезе разрушения желчных протоков важную роль играют иммунные механизмы, поэтому были предприняты попытки лечения этих нарушений с помощью иммуномодулирующих препаратов, таких как кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, d-пеницилламин и колхицин. Большинство этих лекарств в некоторой степени облегчают симптомы, улучшают результаты почечных тестов и гистологических исследований, но они дают также довольно серьезные побочные эффекты, в связи с чем их длительное применение опасно. Недавно было опубликовано сообщение о том, что пульсирующее введение микродоз (15 мг/нед) метотрексата (МТ) при лечении ПБЦ ПСХ дало обнадеживающие результаты, несмотря на тот факт, что МТ всегда считался гепатотоксическим средством, применение которого чревато развитием фиброза и цирроза печени.
   МТ был впервые использован в качестве химиотерапевтического средства при лейкемии. В обычных условиях фолиевая кислота в клетках превращается в восстановленную и активную форму - тетрагидрофолат (FH₄). FH₄ является важным молекулоносителем для одноуглеродных единиц, он играет существенную роль в синтезе пиримидинов, пуринов и аминокислот. Катализатором превращения фолиевой кислоты в ее активную форму является дигидрофолат редуктаза. МТ - сильный ингибитор этого фермента, он препятствует образованию активного FH₄. Таким образом, МТ влияет на синтез ДНК, РНК и протеинов. Эти свойства и объясняют его эффективность при лечении онкологических больных и больных псориазом, у которых эпидермальные клетки быстро пролиферируют. Ингибиторные свойства МТ также объясняют его токсичность в отношении нормальных тканей.
   Противораковая активность МТ хорошо изучена, однако механизм его противовоспалительного и иммуносупрессивного действия еще не вполне понятен.
   Противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства МТ проявляются в основном при лечении больных ревматоидным артритом.
   Антагонизм фолата может иметь важное значение, поскольку в результате подавляются пролиферация мононуклеарных лейкоцитов, и реакции метиляции, что ведет к уменьшению образования токсических переносчиков в местах воспаления. Происходят также накопление остатков аденозина и модуляция функции воспалительных клеток. Предположение о важной роли антагонизма фолата подтверждает тот факт, что МТ теряет свою активность, если пациентам с ревматоидным артритом его назначают в комбинации с высокими дозами активного восстановленного FH₄ или лейковорина.
   Кроме того, МТ сильно влияет на различные цитокины, такие как интерлейкины (ИЛ) 1,2 и 6, которые играют важную роль в иммунной регуляции и в патогенезе так называемых иммунных наруше ний. Ингибицию активности ИЛ-1 можно объяснить структурной аналогией между ИЛ-1b и дигидрофолат редуктазой.
   МТ выводится из организма главным образом в интактном виде с мочой, и более 80% дозы выделяется в течение первых 24 ч после введения. Небольшая фракция в печени метаболизируется альдегидоксидазой, и этот метаболит также выделяется с мочой. Некоторое количество препарата выделяется через билиарную систему и метаболизируется кишечными бактериями. Однако наибольшее значение имеют внутриклеточное превращения МТ в полиглутамат и депонирование этого вещества.
   Полиглутамат гораздо дольше сохраняется в клетке и является более эффективным ингибитором фолатзависимых ферментов, чем родительская молекула МТ. Полиглутамация может происходить в клетках печени, в лейкемических клетках и в разных неоплазмах у человека, а также в некоторой степени в неповрежденном костном мозге и клетках кишечника. Эти особенности метаболизма МТ объясняют долговременную эффективность еженедельной пульсирующей дозы препарата и высокую чувствительность к нему некоторых злокачественных клеточных линий, а также ограниченную токсичность МТ для тканей, таких как костный мозг и слизистая кишечника, в которых полиглутамат образуется в незначительных количествах.
   Токсичность является важным фактором, который необходимо учитывать при лечении МТ пациентов с заболеваниями печени. Основными побочными эффектами, связанными с недостаточностью фолата, являются желудочно-кишечные проявления, стоматит, уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов, иммуноаллергический индуцированный интерстициальный пневмонит. Среди других осложнений - инфекции, вызываемые условно-патогенными микробами, лимфопролиферативные нарушения, а также реактивация вирусов гепатита В и Эпштейна-Барр. Механизм развития фиброза печени, пока еще точно не установлен. Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что гепатотоксичность не является важной клинической проблемой и что риск развития фиброза печени сильно зависит от других факторов, таких как наличие диабета, ожирения или употребление алкоголя.
   МТ противопоказан беременным, злоупотребляющим алкоголем, страдающим ожирением, диабетом. Нельзя применять препарат в случае подтвержденной персистирующей инфекции гепатита В, а также при других инфекционных состояниях. Во время лечения МТ следует исключить применение кортимоксазола, поскольку он оказывает противофолатное действие, и ряда препаратов, которые могут препятствовать выделению МТ с мочой.
   Токсический эффект можно предотвратить введением малых доз фолиевой кислоты или путем уменьшения дозы МТ.

   МТ не следует назначать пациентам с нарушенной функцией почек. Во всех исследованиях пациентом с заболеваниями печени МТ назначали по 15 мг 1 раз в неделю, эта доза делится на 3 части, и между приемами препарата должно пройти 12 ч. Однако эта схема была разработана для лечения псориаза и, по крайней мере с теоретической точки зрения, при таком способе введения токсичность выше, чем при приеме препарата за один раз. Считается, что длительное присутствие МТ в сыворотке при введении в несколько приемов способствует увеличению образования активных и токсичных дериватов в клетках. Пациентам с ревматоидным артритом некоторые авторы рекомендуют назначать один прием 5 или 15 мг МТ в неделю.
    В недавно опубликованном отчете о плацебо-контролированном клиническом исследовании действия МТ при первичном склерозирующем холангите (Kapifn) не было обнаружено сколько-нибудь значительного влияния приема этого препарата на результаты гистологического исследования печени, холангиографические данные и на печеночные тесты. Отмечено только значительное повышение активности щелочной фосфатазы.
   Однако у 12 из 24 пациентов, включенных в исследование, был цирроз печени, поэтому их уча стие в исследовании не было оправданным. Необходимы дальнейшие контролированные исследования с целью изучения терапевтического действия МТ у больных первичным склерозирующим холангитом без цирроза.
   В Левене было проведено небольшое рандомизированное контролированное исследование с участием больных холангитом, у которых не было цирроза. 8 пациентам назначили комбинированное лечение (МТ по 15 мг/нед и урсодеоксихолиевая кислота (УДХК) по 500 мг/день). 6 пациентов не получали лечения. За всеми пациентами наблюдали в течение 2 лет и сравнивали клинические, биохимические и гистологические изменения, наблюдавшиеся у пациентов обеих групп.
    Результаты исследования показали, что лечение МТ и УДХК не приводило к сколько-нибудь значительным клиническим и гистологическим изменениям; у пациентов, получавших лечение, заметно снизился уровень щелочной фосфатазы, но роль этого явления неясна, так как уровень щелочной фосфатазы не является прогностическим параметром у пациентов с первичным билиарным циррозом.
   В нашем исследовании токсичность проявлялась временным повышением уровня трансаминазы в сыворотке (у 5 из 8 леченых пациентов), тяжелым интерстициальным пневмонитом, что потребовало отмены МТ, а также значительным" уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов.
   В заключение следует отметить, что МТ является противораковым антагонистом фолата, оказывающим противовоспалительное и имууномодулирующее действие.
   Эти его свойства могут быть с успехом использованы при лечении ревматоидного артрита и, возможно, для лечения пациентов с так называемыми иммуноопосредованными холестатическими заболеваниями печени. Применение МТ приводит к внутриклеточному образованию очень активных МТполиглутаматов, остающихся внутри клеток длительное время. Этим объясняется эффективность пероральной малодозовой (от 5 до 15 мг) пульсирующей терапии низкими дозами (5-15 мг) препарата.
   Рекомендуется прием дозы за один раз.
    Препарат в основном выделяется с мочой, и его нельзя назначать больным с нарушенной функцией почек.
    При первичном билиарном циррозе и склерозирующем холангите МТ следует назначать только тем пациентам, у которых диагностированы ранние гистологические стадии (1 и II) заболевания, характеризующиеся иммуноопосредованными повреждениями желчных протоков. Поскольку препарат дает серьезные побочные эффекты, а его положительное влияние незначительно, мы считаем, что применение МТ должно быть ограничено до получения результатов большого контролированного клинического исследования.

Взято из Klinische Hepatologie 1995; 6-10 с разрешения главной редакции.

УРСОДЕЗОКСИХОЛИНОВАЯ КИСЛОТА И ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ ДИЛАТАЦИЯ ПРИ ПЕРВИЧНОМ СКЛЕРОЗИРУЮЩЕМ ХОЛАНГИТЕ

A. Stiehl

Благотворное влияние урсодезоксихолиновой кислоты (УДХК) при первичном билиарном циррозе делает целесообразным изучение действия этой желчной кислоты при первично склерозирующем холангите (ПСХ). В двух проспективных плацебо-контролированных исследованиях введение УДХК привело к значительному повышению концентраций АР, GGT, ALT, AST, а в одном испытании также и сывороточного билирубина. В обоих исследованиях отмечено значительное улучшение результатов гистологического исследования печени, обусловленное главным образом уменьшением клеточных инфильтратов в портальных триадах.
Таблица 1. Результаты применения УДХК при ПСХ

Таблица 2. Эндоскопическая дилатация при ПСХ

Таблица 3. Результаты лечения

   Зуд и утомляемость уменьшились почти у одной трети пациентов, но значимых различий по сравнению с группой плацебо не отмечено.
   В исследовании, проведенном через 5 лет после лечения УДХК, примерно у половины пациентов, находящихся во II-IV стадии заболевания, развился стеноз общего желчного протока, который эффективно лечили с помощью эндоскопической дилатации.
   Из 57 пациентов, страдающих ПСХ, включенных в исследование с 1987 г., 14 вышли из испытания, поэтому имеется информация о результатах лечения только 10 пациентов. Частота трансплантаций у пациентов, которых лечили УДХК и при необходимости с помощью эндоскопической дилатации была значительно ниже по сравнению с таковой у пациентов, которые вышли из испытания. У 5% наших пациентов развился рак желчного протока.
   Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение УДХК и эндоскопической дилатации стеноза общего протока при лечении больных ПСХ весьма перспективно. Единственным эффективным средством лечения больных в конечной стадии заболевания является трансплантация печени.
   

Взято из Klinische Hepatologie 1995; 11-2 с разрешения главной редакции.

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ КОНТАКТ ВРАЧА С ПАЦИЕНТОМ, СТРАДАЮЩИМ ГЕПАТИТОМ С

S.W. Schalm

С тех пор как в 1989 г. был обнаружен вирус гепатита С (ВГС), прогноз, инфективность и методы лечения хронического гепатита С были в основном определены и это заболевание было исключено из группы трудноопределяемых болезней, таких как ни А ни В ге патит и криЦтогенный цирроз.
   Это резюме содержит ответы на вопросы, которые задают пациенты своим врачам.
   Заразился ли я ВГС? Специфичность и чувствительность сывороточного анти-ВГС-теста очень высоки. Однако когда тест применяется при обследовании групп населения с низким уровнем распространения заболевания (0,5%), число ложноположительных реакций может превысить число истинноположительных реакций, поэтому важное значение имеет выполнение подтверждающего теста. У 90°о пациентов, заразившихся ВГС, в крови присутствует РНК вируса, поэтому у них длительное время происходит размножение вируса: у 10% пациентов, похоже, вирусная инфекция подавляется.
   Ложноотрицательные результаты анти-ВГС-теста наблюдаются у пациентов с генетическим или приобретенным иммунодефицитом (например, у получающих иммуносупрессивное лечение после трансплантации) или у пациентов с нормальным иммунитетом и острым гепатитом С (у 95% таких больных анти-ВГС обнаруживается только спустя 3 мес).
   Как это произошло? Внешне здоровых доноров крови, у которых было установлено хроническое носительство ВГС (подтвержденное положительным результатом анти-ВГС-теста), спрашивали о возможных факторах риска (путях переноса) и сравнивали их ответы с полученными от неинфицированных доноров (у которых положительный результат анти-ВГС-теста не был подтвержден). Инфицированные доноры указывали на внутривенное применение лекарства, переливание крови, нанесение татуировки, акупунктуру или случайный укол иглой. Можно предположить, что гепатит С переносится главным образом через кровь, продукты крови или зараженные иглы; эта гипотеза подтверждается обнаружением ВГС-РНК в крови, но не в других жидкостях организма (табл. 1). Если это так, то незаметный перенос инфекции зараженными иглами может иметь широкое
Таблица 1. Обнаружение ВГС или его РНК в жидкостях организма

Таблица 2. Зависимость продолжительности ответной реакции на нтерферонотерапию от обнаружения РНК ВГС на 4-й неделе лечения

распространение, что объясняет высокую частоту случаев ВГС во всем мире.
   Насколько сильно поражена моя печень? Если нет клинических признаков цирроза печени, все зависит от результатов морфологического исследования, а именно от наличия или отсутствия цирроза. Заболеваемость и смертность от ВГС связаны главным образом с развитием цирроза.
    Как ВГС будет влиять на качество и продолжительность моей жизни? Хронический гепатит С прогрессирует медленно. Наблюдения в течение 10-летнего периода свидетельствуют, что у небольшого числа пациентов могут произойти как спонтанная ремиссия, так и развитие декомпенсированного цирроза. Полная картина, вероятнее всего, развивается в течение 30 лет.
   Заразен ли я, что мне можно делать и чего нельзя? Категорически запрещается донорство крови, нельзя одалживать другим иглы, зубные щетки и бритвы. В остальном жизнь должна протекать нормально; не следует забывать о безопасности при половых контактах со случайными партнерами или в условиях, когда возможен перенос крови. Соглас но данным двух независимых исследований, проведенных в районах с низким уровнем эндемии, риск переноса ВГС у постоянных партнеров при нормальной сексуальной жизни приближается к нулю. Поэтому особые меры предосторожности не рекомендуются, так как пользы от них мало, а взаимоотношениям партнеров они могут нанести вред.
   Каково современное лечение этого заболевания, каковы возможности излечения и побочные эффекты? Альфа-интерферон эффективно нормализует уровень сывороточных аминотрансфераз у 60% пациентов, но, к сожалению, у большинства пациентов после прекращения лечения интерфероном отмечается рецидив. В настоящее время почти у 20% больных благоприятное воздействие интерферонотерапии сохраняется в течение длительного времени, особенно у пациентов без цирроза и с низким уровнем ВГС в крови. Эту группу можно приблизительно определить еще до начала терапии, но более точно во время лечения. Результаты большого исследования, проведенного странами Бенилюкса, показали, что если РНК ВГС не обнаруживается в крови в течение 4-8 нед после начала лечения, шансы на долговременное благоприятное действие интерферона весьма велики и рекомендуется продолжение терапии (табл. 2).
   Улучшение результатов лечения можно добиться продлением интерферонотерапии или использованием комбинации интерферона с аналогом нуклеозида - рибавирином.

Взято из Klinische Hepatologie 1995; 3-5 с разрешения главной редакции.

ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ АНАЛЬГЕТИКАМИ И НСПВП ЯВЛЯЕТСЯ ГЛАВНОЙ ПРИЧИНОЙ РЕФРАКТЕРНЫХ ПЕПТИЧЕСКИХ ЯЗВ

П. Морозов
P. Morozov

Злоупотребление анальгетиками и нестероидными противоспалительными препаратами (НСПВП) является наиболее важным экзогенным фактором не поддающихся лечению (рефрактерных) пептических язв, как утверждают исследователи из Сарагоссы, Испания.
   Их проспективное исследование и многовариантный анализ включали 60 пациентов с рефракторными пептическими язвами и контрольную группу из 54 пациентов с нерефрактерными пептическими язвами.Рефрактерная язва двенадцатиперстной кишки или доброкачественная язва желудка были подтверждены эндоскопически, и пациентов лечили в течение какого-то периода антагонистами Н2 рецептора или омепразолом (Prilosec) без признаков заживления. У пациентов, обеих групп определяли кислотность желудочного сока, концентрацию сыворотки в желудке, наличие Helicobacter pylori, а также циклооксигеназную активность тромбоцитов, чтобы подтвердить применение аспирина или какого-либо НСПВП.

H.pylori и злоупотребление НСПВП и анальгетиками объясняют четыре из каждых пятирефракторных язв.

  В сравнении с контролем пациенты с рефракторными пептическими язвами имели более длинную историю симптоматической язвы.частые рецидивы, раннее начало болей в эпигастрии. Они также больше курили во время рефракторных периодов.
По наличию H.pylori группы не различались. Однако, когда бактерию уничтожали, в большом проценте (61%, у 14 из 23) случаев рефракторные язвы зажили.
Около 39% пациентов с рефракторными язвами принимали НСПВП или анальгетики. Так как пациентов обеих групп просили избегать приема этих препаратов, объективное тестирование (циклооксигеназная активность тромбоцитов) показало, что в 44% случаев применение НСПВП было скрыто.
Авторы отмечают,что 20% случаев рефракторных язв не могут быть связаны ни с использованием НСПВП, ни с инфекцией H.pylori.

Источник: Gastroenterology (Oct.) 1995; 109:1130.

Литература:

Lanas AL, Remacha B, Esteva F, et al. Risk factors associated with refractory peptic ulcers. Gastroenterol 1995:109:1124-33.

БИОИСКУССТВЕННАЯ ПЕЧЕНЬ

R.A.F.M. Chamuleau

Различные вспомогательные системы, заменяющие печень, используются для спасения пациентов в терминальном состоянии, обусловленном печеночной недостаточностью.
   При быстро развивающейся недостаточности печени или первичной недостаточности трансплантата биоискусственная печень стимулирует эндогенную регенерацию печени (и таким образом позволяет избежать трансплантации) или обеспечивает стабильность состояния пациента, если немедленная трансплантация по тем или иным причинам невозможна.
Клиническое применение биоискусственной печени

   В случае хронической недостаточности использование биоискусственной печени позволяет улучшить качество жизни пациента, а также является "мостом" к трансплантации.
    Следует объяснить, почему биологические методы предпочтительнее небиологических. Небиологические вспомогательные системы могут быть полезны в поддержании дезинтоксикации пациента при недостаточности печени: возможно временное улучшение таких проявлений, как гепатическая энцефалопатия, отек мозга и гипераммониемия, но значительного увеличения выживаемости в больших контролированных исследованиях не наблюдалось.
    Таким образом, необходима система, обеспечивающая поддержание функции печени и позволяющая выиграть время для регенерации печени или подготовки пациента к трансплантации.
   В последние 10 лет возродился интерес к биоискусственной вспомогательной системе печени, в которой используются живые гепатоциты, иммобилизованные in vitro. Применяют ксеногенные (в основном свиные) или аллогенные гепатоциты. Имеются сообщения по меньшей мере о пяти разных методах иммобилизации гепатоцитов: прикрепление к декстрановым микроносителям, к полупроницаемым оболочкам или полым волокнам, улавливание в Ca-alginate гидрогеле или в 3D-gelmatrix. Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки.
    Первые клинические результаты свидетельствуют об активных доклинических исследованиях и значительном развитии систем биоискусственной печени; теперь следует провести рандомизированные клинические испытания.
   

Взято из Klinische Hepatologie 1995; 24-5 с разрешения главной редакции.