string(5) "19103"

По данным одного из первых исследований, посвященных изучению роли ГК в возникновении костных переломов [2], показано, что частота вертебральных переломов у больных ХОБЛ, леченных в течение 2 лет системными ГК, достигала 63%, в то время как среди больных, не получавших ГК, переломы выявлялась в 49% случаев. У всех больных переломы локализовались преимущественно в грудных позвонках, причем у леченных больных чаще регистрировались множественные переломы позвонков. Связи между использованием ИГ и частотой переломов авторам выявить не удалось. Полученные результаты не оказались неожиданными, поскольку длительное применение системных ГК является доказанным фактором риска остеопоротических переломов. Более неожиданные результаты были получены в исследовании [3], в котором выявлено снижение показателей МПК позвоночника у больных ХОБЛ, получавших даже короткие 2-недельные курсы системных ГК по поводу обострений заболевания при общей дозе преднизолона, превышающей 1000 мг.
Однако наибольший интерес представляют исследования показателей МПК и частоты костных переломов у больных ХОБЛ, получающих ингаляционные глюкокортикоиды (ИГ), в зависимости от используемых доз и длительности лечения
Опубликованные к настоящему времени результаты исследований оказываются противоречивыми и не всегда позволяет дать однозначный ответ на вопрос о влиянии ИГ на состояние костной ткани. Это связано прежде всего с неоднородностью популяции исследуемых, неодинаковой продолжительностью наблюдения за пациентами, используемыми препаратами ИГ, обладающими различными системными эффектами, с различными дозами и длительностью лечения, что не позволяет адекватно оценить влияние ИГ на МПК и частоту остеопоротических переломов. Кроме того, часть из исследованных пациентов получали в прошлом ГК внутрь, что также не позволяет дать однозначную трактовку полученных результатов.
В рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании не было выявлено достоверных изменений показателей МПК через 3 года как у больных, получавших ИГ (будесонид 800 мкг в сутки), так и в группе плацебо [4]. При исследовании 359 больных ХОБЛ, леченных ингаляционно триамцинолоном в дозе 1200 мкг отмечено снижение МПК шейки бедра на 2%, в то время как в контрольной группе больных, получавших плацебо, снижение МПК составляло 0,22% [5]. Вероятно, что различные результаты, полученные в этих исследованиях, могут быть связаны с используемыми дозами ИГ, что удалось подтвердить в дальнейших исследованиях. Среди 1116 больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в возрасте 40-69 лет 559 человек получали ингаляционную терапию триамцинолоном в суточной дозе 1200 мкг (1 группа), а 557 – плацебо (2 группа). Через 40 месяцев среди больных 1 группы отмечено достоверное снижение МПК позвонков и бедренной кости [6]. По данным ретроспективного когортного анализа [7], риск вертебральных переломов оказался выше у больных ХОБЛ, леченных оральными ГК, и составлял 2,6 по сравнению с контрольной группой. Примечательно, что эта же группа исследователей выявила повышенный риск переломов позвонков у больных ХОБЛ, леченных высокими дозами ингаляционных ГК (выше 700 мкг/сутки беклометазона) по сравнению с контрольной группой [8]. У больных ХОБЛ, получавших беклометазон в суточной дозе более 700 мкг (или эквивалентных доз других ИГ) на протяжении, по меньшей мере, двух лет до момента исследования, отмечалось увеличение частоты невертебральных переломов. Полученные результаты основаны на исследовании «случай-контроль» 1708 эпизодов невертебральных переломов и 6817 больных, не получавших ИГ [9].
При оценке реального риска костных переломов у больных ХОБЛ, леченных ИГ, особое значение имеют длительные наблюдения за этими пациентами. C этой целью было проведено исследование пожилых больных Квебека (Канада) с наличием ХОБЛ, получавших ИГ на протяжении, как минимум, 4 лет. Было выявлено 9624 случаев новых переломов бедра или верхних конечностей по сравнению с 191622 больными контрольной группы, сходной по возрасту (средний возраст 81 год). Частота любых переломов данной локализации у больных, продолжавших получавших получать ИГ, не возрастала. В то же время увеличение суточной дозы ИГ на каждые 1000 мкг повышало риск переломов верхних конечностей на 12%, не влияя на риск бедренных переломов. Среди больных, наблюдавшихся свыше 8 лет, частота бедренных переломов возрастала лишь при суточных дозах ИГ свыше 2000 мкг. Подчеркивается, что использование ИГ в дозах, не превышающих 1000 мкг, у пожилых больных ХОБЛ не ассоциируется с повышенным риском костных переломов [10]. В одном из немногих плацебо-контролированных исследований, посвященных влиянию ИГ на МПК у больных ХОБЛ, было показано уменьшение показателей МПК на фоне лечения ИГ по сравнению с больными, получавшими плацебо. Исследование показателей МПК проводилось в динамике на протяжении 3 лет, причем уже через год лечения в группе леченных ИГ отмечалось достоверное снижение МПК, а спустя 3 года отмечена еще более значительная потеря МПК, наиболее выраженная в позвоночнике у женщин. К сожалению, несмотря на относительно длительный срок наблюдения, не представлена частота вертебральных переломов в исследуемых группах. Тем не менее авторы рекомендуют перед назначением ИГ больным ХОБЛ тщательно оценивать их реальную пользу и потенциальный риск развития ОП в конкретной ситуации [11].
Заслуживают внимания результаты многоцентрового рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 412 больных среднетяжелой ХОБЛ. Доза ингаляционного триамцинолона составляла 600 мкг. На протяжении трех лет исследовались в динамике показатели МПК бедра и позвоночника, а также уровень сывороточного остеокальцина. Через 3 года среди пациентов, получавших триамцинолон, МПК бедра уменьшалась на 1,78% больше по сравнению с группой плацебо (р=0,001). У большинства больных, леченных ИГ, потеря МПК бедра превышала 6%. МПК позвоночника на фоне лечения ИГ снижалась по сравнению с исходными показателями на 0,35%, в то время как в группе плацебо отмечалось увеличение показателей МПК на 0,98% (р=0,007). Динамика уровня остеокальцина не коррелировала с выявленными изменениями МПК. Количество переломов, уменьшение роста больных и частота диагностируемого остеопороза не отличались в исследуемых группах [12].
При оценке влияния ИГ на МПК у больных ХОБЛ неизбежно приходится учитывать целый ряд таких самостоятельных факторов риска ОП , как курение, снижение массы тела, гипомобильность, недостаточная инсоляция и др. Наряду с указанными факторами следует учитывать прием ИГ, назальных и системных глюкокортикоидов до начала исследования, что может оказывать влияние на корректность получаемых результатов. Кроме того, имеющиеся в распоряжении врача ИГ обладают различной степенью системного воздействия, зависящего от используемого устройства для ингаляций и даже полоскания рта после ингаляции [13].
Полученные данные свидетельствуют о нарушении процесса костеобразования у больных ХОБЛ, а также об усугублении этих нарушений при назначении ГК. Последние нарушают костеобразование за счет угнетения активности остеобластов, причем данный эффект наблюдается уже в течение 48 часов после назначения ГК, что было показано при назначении волонтерам 60 мг преднизолона [14]. Следует подчеркнуть, что снижение уровня остеокальцина наблюдалось при назначении как системных, так и ингаляционных ГК [15]. Наряду с угнетением остеобластической активности ГК могут ускорять процессы костной резорбции за счет снижения кишечной абсорбции и увеличения мочевой экскреции кальция с последующим повышением уровня паратиреоидного гормона (вторичный гиперпаратиреоидизм), активирующего функцию остеокластов и стимулирующего тем самым костную резорбцию.
Основные механизмы ОП, индуцируемого ГК, представлены на рисунке 1 и в таблице 1.
Лечение и профилактика ОП
у больных ХОБЛ
С учетом реальности развития или усугубления ОП у больных ХОБЛ на фоне ингаляционной глюкокортикоидной терапии лечение и профилактика ОП приобретают особое значение в связи с повышенным риском переломов позвоночника и шейки бедра, которые существенно ухудшают не только функцию легких, но и качество жизни этих пациентов. Ведение больных ХОБЛ с наличием или высоким риском развития ОП включает:
• контроль ХОБЛ в фазе как обострений (бронхолитики, муколитики, антибиотики, глюкокортикоиды), так и ремиссий (бронхолитики, вакцины, реабилитация, кинезотерапия, образовательные программы и др.)
• обязательный отказ от курения
• контроль сопутствующей патологии
• физическую активность пациентов
• коррекцию алиментарной недостаточности
• назначение антиостеопоротических препаратов
Исследования по применению антиостеопоротических препаратов у больных ХОБЛ касаются главным образом больных, получающих глюкокортикоиды, которые являются доказанным фактором риска ОП.
Витамин D и препараты кальция. Имеющиеся данные о наличии дефицита витамина D у больных ХОБЛ [16,17,18] являются основанием для назначения пациентам этого витамина. Особое значение имеют при этом активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол), нормализующие абсорбцию и баланс кальция, снижающие секрецию ПТГ наряду со стимуляцией костеобразования. У больных, получающих системные ГК, целесообразно назначение препаратов кальция (1000-1500 мг элементарного кальция в сутки) с учетом снижения кишечной абсорбции кальция и повышения его экскреции с мочой. В серии рандомизированных исследований показана эффективность комбинированного применения препаратов витамина D и кальция для профилактики ОП у больных, длительно принимающих системные ГК. При этом рекомендуется контроль уровня кальция в крови и моче.
Заместительная гормональная терапия. Дефицит тестостерона у мужчин с ХОБЛ, усугубляющийся на фоне лечения системными ГК, является одним из факторов развития ОП у данной категории пациентов. Было показано, что применение тестостерона в комбинации с 1000 мг кальция у больных БА, принимающих системные ГК , способствовало увеличению МПК поясничного отдела позвоночника на 5% при снижении МПК на 0,1% в контрольной группе через 2 года лечения [19]. С учетом снижения мышечной массы у больных ХОБЛ и катаболического эффекта ГК назначение тестостерона может иметь еще и дополнительные показания для увеличения мышечной массы и снижения жировой ткани. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин в постменопаузе, получавших системные ГК по поводу БА, способствовала увеличению МПК поясничных позвонков на 4,1%, в то время как в группе больных, не получавших ЗГТ, отмечалось дальнейшее снижение показателей МПК – на 3,4% [20].
Кальцитонин. Одним из эффективных антиостеопоротических препаратов, угнетающих костную резорбцию и стимулирующих костеобразование, является кальцитонин лосося, превышающий активность кальцитонина человека в 20-40 раз и способствующий минерализации кости без снижения уровня кальция в крови. По данным ВОЗ, синтетический кальцитонин лосося снижает на 55% частоту вертебральных переломов и на 66% переломов шейки бедра и костей предплечья. В двух исследованиях эффективности кальцитонина у женщин в постменопаузе на протяжении 5-летнего срока показано, что кальцитонин лосося уменьшает риск возникновения переломов позвонков, причем улучшение качества кости наблюдается в большей степени, чем увеличение показателей МПК [21].
Важным свойством кальцитонина является его выраженный и стойкий анальгетический эффект, что дает препарату дополнительные преимущества у больных ОП с болевым синдромом. Устранение болей при остеопоротических переломах у больных ХОБЛ позволяет избегать ряда осложнений, обусловленных болями (длительная иммобилизация, гиповентиляция, нарушение экспекторации), дополнительного назначения анальгетических препаратов, в том числе и НПВП, к которым у ряда больных может быть повышенная чувствительность (рис. 2).
Кальцитонин может назначаться парентерально (в/м инъекции) и интраназально (назальный аэрозоль). При интраназальном применении кальцитонина у больных бронхиальной астмой, длительно получавших преднизолон внутрь в суточной дозе 10 мг наблюдался прирост МПК позвоночника на 2,8% в течение 2 лет, в то время как среди больных, леченных только препаратами кальция МПК снижалась за этот срок на 7,8% [22]. У больных саркоидозом через 1 год лечения преднизолоном отмечалось снижение МПК позвоночника на 13,95%, в то время как на фоне назначения кальцитонина МПК повышалась на 0,2% [23]. В открытом плацебо-контролируемом исследовании показано, что в группе больных бронхиальной астмой, леченных кальцитонином, средний прирост МПК поясничного отдела позвоночника составил 2,7, в то время как в группе больных, получавших плацебо, показатели МПК снижались на 2,8 (в обеих группах дополнительно назначался кальций в суточной дозе 1000 мг) [24].
Важным свойством кальцитонина является воздействие препарата на качество (прочность) кости, которое во многом может определять степень риска переломов. Поскольку в настоящее время доказано отсутствие параллелизма между приростом МПК и снижением частоты переломов, есть основание считать, что некоторые препараты уменьшают риск переломов в большей степени за счет воздействия на качество кости, чем на МПК [25]. Имеются данные о позитивном влиянии кальцитонина на качество костной ткани, оцениваемого с помощью ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии, периферической компьютерной томографии, костной биопсии. Это открывает новые перспективы в применении данного остеопоретического препарата (рис. 3).
Бисфосфонаты. Немногочисленные исследования посвящены изучению эффективности бисфосфонатов в лечении ОП у больных различными заболеваниями легких. В открытом исследовании сравнительной эффективности этидроната и препаратов кальция в лечении ОП, индуцированного лечением ГК по поводу различных заболеваний легких, показано увеличение МПК позвоночника на 3,8% через год после инфузий этидроната по сравнению с падением показателей МПК на 3,6% у больных, получавших препараты кальция [26]. Положительная динамика МПК наблюдалась под влиянием препаратов кальция или комбинированного лечения препаратами кальция и этидронатом у больных БА, леченных высокими дозами ингаляционных ГК (2 мг беклометазона или будесонида). Через 18 месяцев лечения МПК увеличивалась на 2-3% (с одинаковой эффективностью при лечении препаратами кальция и при комбинированной терапии), в то время как у больных, не получавших никакой антиостеопоротической терапии, регистрировалось падение показателей МПК на 1% [27].
Фториды относятся к антиостеопоретическим препаратам, стимулирующим процессы костеобразования, которые нарушаются при лечении ГК. В открытом рандомизированном исследовании применение одного из фторидов (монофторфосфата) на протяжении 2 лет в сочетании с препаратом кальция у больных ХОБЛ, леченных ГК, способствовало увеличению показателей МПК на 4% по сравнению с 1,8% в группе больных, получавших только кальций [28]. Однако повышение МПК на фоне лечения фторидами не сопровождалось достоверным снижением частоты костных переломов.
Стронция ранелат ингибирует активность остеокластов наряду с одновременной стимуляцией костеобразования. Благодаря позитивному разобщенному влиянию на процессы синтеза и резорбции кости препарат приводит к увеличению костной массы, улучшению геометрии и микроархитектоники кости. Особенностью механизма действия стронция ранелата является повышение костной массы без существенного влияния на процесс минерализации кости, в результате чего возрастает прочность кости и улучшаются ее качественные характеристики. При этом увеличение МПК коррелирует с прочностью кости и снижением частоты переломов позвонков и проксимального отдела бедра [29].
Диагностический поиск у больных ХОБЛ с факторами риска ОП может быть условно представлен в виде нескольких этапов (рис. 4).
Приводимые клинические рекомендации по ведению больных ХОБЛ с наличием ОП или факторов риска ОП сводятся к следующим:
- контроль ХОБЛ, дыхательной недостаточности, реабилитационные программы;
- отказ от курения и употребления алкоголя;
- поощрение физической активности больных;
- коррекция алиментарной недостаточности;
- необходимость оценки МПК у больных ХОБЛ с наличием дополнительных факторов риска (менопауза, низкая масса тела, выраженная дыхательная недостаточность, применение глюкокортикоидов и др.);
- необходимость оценки МПК каждые 6-12 месяцев у больных ХОБЛ, получающих системные ГК, и каждые 12-24 месяца у леченных ингаляционными ГК;
- назначение витамина Д (400-800 МЕ/сут.) и препаратов кальция (1000-1500 мг/сут.) больным ХОБЛ с наличием факторов риска ОП;
- заместительная гормональная терапия у женщин в менопаузе и у мужчин при гипогонадизме;
- назначение кальцитонина или бисфосфонатов больным ХОБЛ со снижением МПК позвоночника или бедра (Т< -1);
- динамическая оценка МПК на фоне антиостеопоретической терапии.

Литература
1. Дворецкий Л.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз. Русский медицинский журнал, 2004, 14, 821-828
2 McEvoy C.Е., Ensrud K.E., Bender E. et al. Association between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease. Am.J.Respir.Crit Care Med.1998, 157,704-709
3. Dubois E.F., R?der E., Richard Dekhuijzen P.N. et al. Dual Energy X-ray Absorptiometry Outcomes in Male COPD Patients After Treatment With Differen Glucocorticoid Regimens. Chest 2002,121,1456-1463
4. Pauwels R.A.,Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl.J.Med 1999.340 1948-1953
5. Wise R., Connet J., Weinmann G. et al. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl.J.Med 2000, 343,1902-1909
6. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. New engl.J.Med. 2000, 343, 1902-1909)
7. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L. et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J.Bone Miner.Res. 2000, 15,993-1000
8. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Cooper C. Use of inhaled cjrticosteroids and risk of fracture. J.Bone Miner.Res. 2001, 16, 581-588
9. Lee TA, Weiss KB. Fracture risk associated with inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:855–859.
10. Suissa S, Baltzan М, KremerR et al.. Inhaled and Nasal Corticosteroid Use and the Risk of Fracture American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004, 169. 83-88
11. WebMD Medical News)
12. Scanlon P. D., Connett J.E., Wise R. A. et al. Loss of bone density with inhaled triamsinolone in Lung Health Study II. Am. J.Respir.Crit.Care Med. 2004,170,1302-1309)
13. Gluck О., Colice G., Recognizing and Treating Glucocorticoid-Induced Osteoporosis in Patients With Pulmonary Diseases. Chest. 2004;125:1859-1876)
14. Godschalk M.F., Downs R.W. Effect of short-term glucocorticoids on serum osteocalcin in healthy young men. J.Bone Miner.Res. 1988, 3,113-115
15. Ebeling P., Erbas B., Hopper J. et al. Bone mineral density and bone turnover in asthmatics treated with long term inhaled or oral glucocorticoids. J.Bone Miner.Res. 1998, 12,1283-1289
16. Riancho J.A., Gonzalez M.J., DelArco C. et al. Vertebral compression fractures and mineral metabolism in chronic obstructive lung disease. Thorax, 1987, 42,962-966
17. Shane E., Silverberg S.J. Donovan D. et al. Osteoporosis in lung transplantation candidates with end-stage pulmonary disease. Am.J.Med., 1996,101, 262-269
18. Gloth F.M., Gundberg C.M. Hollis B.W. et al. Vitamin D deficiency in homebound elderly persons. JAMA, 1995,274,1683-1686
19. Reid, IR, Wattie, DJ, Evans, MC, et al Testosterone therapy in glucocorticoid-treated men. Arch Intern Med. 1996. 156,1173-1177
20. Lukert, BP, Johnson, BE, Robinson, RG Estrogen and progesterone replacement therapy reduces glucocorticoid-induced bone loss. J Bone Miner Res., 1992, 7,1063-1069 ).
21.Chesnut C., Baylink D.L., Doyle D. et al. Salmon-cflcitonin nasal spray prenents vertebral fractures in established osteoporosis: further interim results of «PROOF» study. Europ Congress of Osteoporosis. September 11, 1998, Berlin
22. Luengo M., del Rio L., Pons F. et al. Bone mineral density in asthmatic patients treated with inhalated corticosteroids: a case-control study. Eur.Resp.J.,1997,10,2110-2113
23. Montemuro L., Schiraldi G., Fraioli P. et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with salmon calcitonin in sarcoid patients. Cflcif Tisssue 1991,49,71-76
24. Luengo, M, Pons, F, Martinez de Osaba, MJ, et al. Prevention of further bone mass loss by nasal calcitonin in patients on long-term glucocorticoid therapy for asthma: a two year follow up study. Thorax , 1994, 49,1099-1102 .
25. Рожинская Л.Я. Концепция качества кости: Влияние антирезорбтивных препаратов (Миакальцика) на прочность кости. Русский медицинский журнал 2004, 9,557-563
26. Struys, A, Snelder, AA, Mulder, H Cyclical etidronate reverses bone loss of the spine and proximal femur in patients with established corticosteroid-induced osteoporosis. Am J Med 1995, 99,235-242
27.Wang, WQ, Man, MS, Tsang, QWT, et al Antiresorptive therapy in asthmatic patients receiving high-dose inhaled steroids: a prospective study for 18 months. J Allergy Clin Immunol. 1998, 101,445-450
28.Delmas, PD, Dupuis, J, Duboeuf, F, et al. Treatment of vertebral osteoporosis with disodium monofluorophosphate: comparison with sodium fluoride. J Bone Mineral Res., 1990, 5,143-147.
29.Бивалос – новая терапевтическая стратегия в лечении постменопаузального остеопороза: вопросы и пути решения. Сателитный симпозиум в рамках II Российского конгресса по остеопорозу. Ярославль. 2005